LEVITRA

Tratamiento de la disfunción eréctil.

Composición.

Todas las formulaciones: Vardenafil. Comprimido de 5 mg: Cada comprimido contiene 5 mg de Vardenafil (5.926 mg de monohidrocloruro de Vardenafil trihidrato). Comprimido de 10 mg: Cada comprimido contiene 10 mg de Vardenafil (11.852 mg de monohidrocloruro de Vardenafil trihidrato). Comprimido de 20 mg: Cada comprimido contiene 20 mg de Vardenafil (23.705 mg de monohidrocloruro de Vardenafil trihidrato). Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos. (LEVITRA: comprimidos recubiertos redondos, con cubierta de color naranja, con la cruz de BAYER escrita en una cara y 5, 10, o 20 en la otra).

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: La erección del pene es un proceso hemodinámico basado en la relajación de la musculatura lisa del cuerpo cavernoso y de sus arteriolas asociadas. Durante la estimulación sexual, de las terminaciones nerviosas del cuerpo cavernoso se libera óxido nítrico (NO), el cual activa la enzima guanilato ciclasa, aumentando el nivel de guanosina monofosfato cíclico (GMPc) en el cuerpo cavernoso. Esto, a su vez, provoca una relajación de la musculatura lisa, permitiendo la afluencia aumentada de sangre al pene. De un lado, el nivel real de GMPc está regulado por la tasa de síntesis a través de la guanilato ciclasa y, de otra parte, por la velocidad de degradación del GMPc. por las fosfodiesterasas (PDE) hidrolizantes. La PDE más importante del cuerpo cavernoso humano es la fofodiesterasa de tipo 5 (PDE5) específica del GMPc. Al inhibir la PDE5, la enzima responsable de la degradación del GMPc en el cuerpo cavernoso, potencia considerablemente el efecto del NO endógeno, liberado localmente en el cuerpo cavernoso tras la estimulación sexual. La inhibición de la PDE5 por el Vardenafil ocasiona un aumento de los niveles de GMPc en el cuerpo cavernoso, que origina la relajación del músculo liso y la entrada de sangre en el cuerpo cavernoso. Así, el Vardenafil potencia la respuesta natural a la estimulación sexual. Los ensayos con preparaciones enzimáticas purificadas han mostrado que Vardenafil es un inhibidor muy potente y sumamente selectivo de la PDE5 con una C150 de la PDE5 humana de 0.7 nM. El efecto inhibidor de Vardenafil es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas ( >15 veces con respecto a la PDE6, >130 veces con respecto a la PDE1, >300 veces con respecto a la PDE11 y >1000 veces con respecto a las PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 y 10). El Vardenafil eleva el GMPc del cuerpo cavernoso humano aislado in vitro, produciendo una relajación muscular. En el conejo consciente, el Vardenafil ocasiona la erección del pene que depende de la síntesis endógena de óxido nítrico y se potencia por los donadores de óxido nítrico. Efectos sobre la respuesta eréctil: En un estudio con Rigiscan, controlado con placebo, la dosis de 20 mg de Vardenafil produjo erecciones suficientes para la penetración (rigidez ≥60% según Rigiscan) en algunos hombres ya a los 15 minutos. La respuesta general de estos sujetos al Vardenafil alcanzó significación estadística, en comparación con el placebo, a los 25 minutos del tratamiento. Estudios clínicos: El Vardenafil demostró una mejora clínica y estadísticamente significativa de la función eréctil, en comparación con el placebo, en todos los ensayos principales de eficacia, incluyendo las poblaciones especiales. En todos los ensayos clínicos mundiales se ha administrado Vardenafil a más de 7.800 varones con disfunción eréctil (DE), muchos de los cuales tenían múltiples enfermedades. Más de 2.500 pacientes fueron tratados con Vardenafil durante 6 meses o más. De estos, 900 pacientes fueron tratados durante un año o más. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con dosis fijas, basado en una pregunta de evaluación general (GAQ), el Vardenafil mejoró las erecciones del 65%, 80% y 85% de los pacientes tratados con 5mg, 10 mg y 20 mg, respectivamente, a los 6 meses en comparación con el 28% del placebo. En datos combinados de los principales ensayos de eficacia, incluidos los estudios en poblaciones especiales, el porcentaje de pacientes que tuvo penetración satisfactoria con la primera dosis del tratamiento fue 37% con el placebo, 68% con 10 mg y 70% con 20 mg de Vardenafil. Entre los pacientes que habían tenido una penetración satisfactoria con la primera dosis, en promedio, los tratados con 10 mg y 20 mg de Vardenafil respondieron satisfactoriamente en el 85% y el 90% de las tentativas posteriores, respectivamente, durante el período de estudio de 3 meses. Vardenafil fue eficaz en los pacientes independientemente de la severidad inicial, etiología (orgánica, psicógena y mixta), duración de la DE, etnia y edad, como se determinó en los análisis de subgrupos. Pacientes con DE secundaria a prostatectomía radical: En un ensayo prospectivo, con dosis fijas controlado con placebo y doble ciego. En pacientes prostatectomizados, Vardenafil demostró una mejoría clínica y estadísticamente significativa de la función eréctil La puntuación del dominio de la función eréctil, la tasa de consecución de una erección suficiente para una relación sexual satisfactoria y la rigidez mejoraron significativamente con las dosis estudiadas de 10 mg y 20 mg, en comparación con el placebo, en todos los tiempos medidos. Las tasas mejoradas de la respuesta de la función eréctil, basadas en la GAQ, fueron 59% de Vardenafil 10 mg y 65% con los de 20 mg de Vardenafil a los 3 meses, en comparación con el 13% del placebo. Las tasas de respuesta del subgrupo de pacientes sometidos a prostatectomía bilateral con preservación nerviosa, basadas en la GAQ en los pacientes que habían finalizado 3 meses, fueron 60% con 10 mg y 71% con los de 20 mg de Vardenafil en comparación con el 12% del placebo. Pacientes con DE y diabetes Mellitus: En un ensayo prospectivo, con dosis fijas, controlado con placebo y doble ciego en pacientes con diabetes Mellitus, Vardenafil demostró una mejoría clínica y estadísticamente significativa de la función eréctil. Se demostraron mejorías significativas en la puntuación del dominio de la función eréctil, la tasa de consecución de una erección suficiente para la penetración, la tasa de mantenimiento de una erección suficiente para una relación sexual satisfactoria y la rigidez con las dosis examinadas de 10 mg y de 20 mg de los comprimidos recubiertos de Levitra, en comparación con el placebo, en todos los intervalos durante el tratamiento de 3 meses. En esta población, que habitualmente es más refractaria al tratamiento, las tasas de respuesta para la mejora de la erección, basadas en la GAQ, fueron 57% para 10 mg y 72% para 20 mg, de Vardenafil en comparación con 13% del placebo, en los pacientes que habían terminado 3 meses del estudio. Los pacientes del grupo de tratamiento activo continuaron con un tratamiento activo enmascarado de Vardenafil durante un total de 6 meses. Estos pacientes tuvieron tasas de respuesta del 66% y del 74% con 10 mg y 20 mg de Vardenafil, respectivamente. Pacientes con lesión de la médula espinal: En un ensayo clínico controlado con placebo, a doble ciego y de dosis flexible en pacientes con DE secundaria a lesión traumática de la médula espinal se demostró una mejoría, clínica y estadísticamente significativa, de la función eréctil con los comprimidos recubiertos de Levitra. Se demostraron mejorías significativas en la puntuación del dominio de la función eréctil, en la capacidad para tener y mantener una erección suficientemente prolongada para una relación sexual satisfactoria y en la rigidez del pene, en comparación con el placebo. El número de pacientes que recobró una puntuación normal en el dominio del IIEF (≥26) fue del 53% en el grupo Vardenafil, en comparación con el 9% en el grupo placebo. Los índices de respuesta para la capacidad de tener y mantener una erección fueron del 76% y 59% con Vardenafil en comparación con el 41% y 22% con placebo, en los pacientes que completaron 3 meses de tratamiento, los que eran clínica y estadísticamente significativos (p < 0.001). En esta población, que habitualmente es más refractaria al tratamiento, las tasas de respuesta para la mejora de la erección, según la GAQ, fueron 83% para Vardenafil, en comparación con 26% del placebo, en los pacientes que habían terminado 3 meses del ensayo. Prolongación del intervalo QT: En un estudio poscomercialización, por separado, de 44 voluntarios sanos, dosis únicas de 10 mg de Vardenafil o 50 mg de sildenafilo se coadministraron concomitantemente con 400 mg de gatifloxacino, un fármaco con efecto comparable en el QT. Tanto el Vardenafil como el sildenafilo presentaron un efecto aditivo en el QTc (fridericia) (Vardenafil: 4 mseg, sildenafilo: 5 mseg) en comparación con cada fármaco solo. Se desconoce el impacto clínico de estos cambios del QT (ver Advertencias). Efectos en la visión: En un ensayo clínico específico, la evaluación de la función visual a una dosis de Vardenafil de 40 mg (dos veces la dosis diaria máxima recomendada) no reveló ningún efecto de los comprimidos recubiertos de Levitra sobre la agudeza visual, los campos visuales, la presión intraocular, la latencia del ERG, los hallazgos fundoscópicos y con la lámpara de hendidura. Se encontró un subgrupo de pacientes con una alteración leve y transitoria para la discriminación de los colores en la gama del azul/verde y en la gama púrpura 1 hora después del tratamiento. Estos cambios mejoraron a las 6 horas y habían desaparecido a las 24 horas. La mayoría de estos pacientes no presentaba síntomas visuales subjetivos. En otro estudio clínico doble ciego, controlado con placebo se administraron al menos 15 dosis de 20 mg de Vardenafil durante 8 semanas versus placebo. Se midió la función retiniana mediante ERG y la prueba de FM-100 2, 6 y 24 horas después de la administración, Vardenafil no produjo efectos retinianos clínicamente significativos en varones sanos, en comparación con el placebo. En otros estudios, el uso diario de Vardenafil a dosis de 10 mg a 40 mg durante 31 días no estaba asociado con cambios en la agudeza visual, la presión intraocular ni con los hallazgos fundoscópicos o con la lámpara de hendidura. Efectos sobre la presión arterial y parámetros cardíacos: En estudios de farmacología clínica controlados con placebo con 10 mg y 20 mg de Vardenafil, el descenso máximo medio de la presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino fue despreciable, en comparación con placebo. Solo hubo un pequeño aumento compensador de los latidos cardíacos por minuto. Dosis únicas de Vardenafil de hasta 80 mg por vía oral (4 veces la dosis diaria máxima recomendada) no produjeron efectos clínicamente relevantes en los ECG de voluntarios sanos. El efecto de 10 mg y de 80 mg de Vardenafil en el intervalo QT se evaluó en un estudio con dosis únicas, doble ciego, aelatorizado, controlado con placebo y con principio activo (400 mg de moxifloxacino) cruzado en 59 varones sanos de 45 a 60 años. En este estudio también se incluyó otro fármaco del mismo grupo en dosis terapéuticas aproximadamente equipotentes (50 mg y 400 mg de sildenafilo). El intervalo QT se midió 1 hora postadministración, pues este intervalo temporal se aproxima al tiempo promedio de la concentración máxima de Vardenafil. Se escogió la dosis de 80 mg de Levitra (el cuádruple de la dosis máxima recomendada) porque esta dosis proporciona concentraciones plasmáticas que cubren las observadas tras la coadministración de una dosis baja de Levitra (5 mg) y 600 mg de ritonavir, dos veces al día. De los inhibidores del CYP3A4 que se han estudiado, el ritonavir ocasiona la interacción medicamentosa más significativa con el Vardenafil. En la tabla siguiente se resume el efecto en el intervalo QT medio no corregido y el AT medio corregido (QTc) con distintos métodos de corrección (fridericia y un método de corrección lineal individual) 1 hora después del tratamiento. No se conoce ningún método de corrección que se más válido que los otros. Cambios medios de los intervalos QT y QTc en mseg (IC del 90%) desde el inicial con respecto al placebo, 1 hora después del tratamiento con metodologías diferentes para corregir el efecto de la frecuencia cardíaca.

El moxifloxacino produjo la prolongación esperada de 5-10 mseg, lo que indica que el estudio tenía la sensibilidad necesaria. Dosis terapéuticas y supraterapéuticas de Vardenafil y sildenafilo produjeron descensos parecidos al intervalo QT no corregido pero aumentos del QT. Sin embargo, este estudio no se diseñó para hacer comparaciones estadísticas directas entre los fármacos o entre los niveles de dosis. Se desconoce el impacto clínico real de estos cambios. Efectos en la motilidad o morfología de los espermatozoides: En un ensayo clínico específico, dosis únicas orales de 20 mg de Vardenafil no produjeron efectos en la motilidad o la morfología de los espermatozoides ni en diversos parámetros indicativos de la función reproductora masculina. En base a las determinaciones de Vardenafil en el semen de personas sanas 90 minutos después de la administración, no más del 0.00012% de la dosis administrada apareció en el semen de los pacientes. En un estudio controlado con placebo de una dosis diaria de Vardenafil de 20 mg durante 6 meses no hubo efectos clínicamente relevantes en la concentración, el número o morfología de los espermatozoides en el hombre. Además, Vardenafil no tuvo efecto en las concentraciones séricas de testosterona, hormona luteinizante u hormona estimulante del folículo. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: El Vardenafil se absorbe rápidamente después de la administración oral. La Cmáxse alcanza ya a los 15 minutos, en el 90% de los casos la Cmáxse alcanza en 30 a 120 minutos (mediana de 60 minutos) después de la administración oral en ayunas. La biodisponibilidad oral absoluta media es aproximadamente 15%, debido al efecto considerable de primer paso. Después de la administración oral de Vardenafil, el ABC y la Cmáxaumentan de manera casi proporcional a la dosis en el intervalo posológico recomendado (5-20 mg). Cuando Vardenafil se toma con una comida rica en grasas (con un 57% de grasa), la tasa de absorción disminuye con un aumento de la mediana tmáx de 60 minutos y una reducción media de la Cmáxde 20%. El ABC del Vardenafil no se modifica. Después de una comida normal (con un 30% de grasa) los parámetros farmacocinéticos de Vardenafil (CmáxTmáxy ABC) no se afectaron en absoluto. De acuerdo con estos resultados, Vardenafil se puede tomar con los alimentos o sin ellos. Distribución: La media del volumen de distribución es estado de equilibrio (V88) de Vardenafil es 208 L, lo que indica distribución en los tejidos. El Vardenafil y su metabolito circulante principal (M1) tienen una alta unión a las proteínas plasmáticas (aproximadamente 95% el fármaco precursor o el M1). Esta unión a las proteínas es reversible y no depende de las concentraciones totales del fármaco. En base a las mediciones de Vardenafil en el semen de personas sanas 90 minutos después de la administración, no más del 0.00012% de la dosis administrada aparece en el semen de los pacientes. Metabolismo: El Vardenafil es metabolizado fundamentalmente por las enzimas hepáticas vía CYP3A4, con alguna contribución de las isoformas (CYP3A5 y CYPSC9. La vida media de eliminación (t½) es de unas 4-5 horas. En los humanos, el metabolito circulante principal (M1) deriva de la desetilación del grupo piperacínico del Vardenafil y está sujeto a un metabolismo adicional. La vida media de eliminación plasmática del metabolito M1 es aproximadamente 4 horas comparable a la del fármaco precursor. Una fracción de M1 se encuentra en forma de su conjugado glucurónido (ácido glucurónico) en la circulación sistémica. La concentración plasmática del M1 no glucuronizado es aproximadamente 26% de la del compuesto precursor. El metabolito M1 tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas parecido al del Vardenafil y una potencia inhibidora in vitro de PDE5 de un 28%, en comparación con el Vardenafil, que supone una contribución a la eficacia de aproximadamente 7%. Excreción: El aclaramiento corporal total de Vardenafil es 56 L/h con una vida media terminal resultante de aproximadamente 4-5 horas. Después de la administración oral, Vardenafil se excreta como metabolitos fundamentalmente en las heces (aproximadamente 91-95% de la dosis oral administrada) y, en menor medida, en la orina (aproximadamente 2-6% de la dosis oral administrada). Farmacocinética en poblaciones especiales: Ancianos (mayores de 65 años):El aclaramiento hepático de Vardenafil en voluntarios ancianos sanos (65 años o más) se redujo en comparación con los voluntarios más jóvenes (45 años y menos). En promedio, los varones ancianos tenían un ABC 52% mayor que los varones más jóvenes, lo que está dentro de la variabilidad observada en ensayos clínicos. En los ensayos clínicos controlados con placebo no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre personas ancianas y más jóvenes. Insuficiencia renal:En los pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr >50-80 mL/min) a moderada (ClCr >30-50 mL/min), la farmacocinética de Vardenafil fue similar a la de un grupo control con una función renal normal. En voluntarios con insuficiencia renal severa (ClCr < 30 mL/min) el ABC media aumentó un 21% y la Cmáxmedia disminuyó un 23%, en comparación con los voluntarios sin insuficiencia renal. No se observó correlación estadísticamente significativa entre el aclaramiento de creatinina y la exposición plasmática a Vardenafil (ABC y Cmáx). No se ha estudiado la farmacocinética de Vardenafil en pacientes que requieren diálisis. Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (A y B de Child-Pugh) el aclaramiento de Vardenafil disminuyó de forma proporcional al grado de insuficiencia hepática. En los pacientes con insuficiencia hepática leve (A de Child-Pugh) el ABC y la Cmáxde Vardenafil aumentaron 1.2 vez (ABC un 17% y Cmáxun 22%), en comparación con los controles sanos. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (B de Child-Pugh), el ABC de Vardenafil aumentó 2.6 veces (160%) y la Cmáxaumentó 2.3 veces (130%) en comparación con los controles sanos. No se ha estudiado la farmacocinética de Vardenafil en pacientes con insuficiencia hepática severa (C de Chiled-Pugh). Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos no han revelado riesgo especial para el ser humano en base a los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad en la reproducción. En los estudios de toxicidad aguda la DL50fue 190 mg/kg en la rata. Las investigaciones microscópicas ópticas, microscópicas electrónicas y oftalmológicas no han revelado efectos oculotóxicos. En los estudios de toxicidad crónica, el NOEL es 3 mg/kg de pc y día en las ratas macho y 3 mg/kg de pc y día en los perros. Las toxicidades observadas en los animales de experimentación revelaron efectos cardiovasculares como los hallazgos toxicológicos conocidos importantes de los inhibidores de la PDE5. Otros hallazgos toxicológicos en el páncreas, las glándulas exocrinas y el tiroides de las ratas podrían esperarse debido a las propiedades farmacológicas de un inhibidor de la fosfodiesterasa y no se observaron en ratones o perros. Carcinogenicidad: El Vardenafil no fue cancerígeno en ratas y ratones cuando se administró durante 24 meses en dosis diarias a 225 (ratas) y 450 (ratones) veces la dosis humana máxima recomendada de 20 mg, respectivamente (cálculo basado en un varón de 60 kg de peso corporal). La exposición en términos del ABC conseguida en ratas y ratones fue más de 360 veces (ratas macho) y más de 25 meces (ratones macho) la exposición de los varones tratados con la dosis humana máxima recomendada de 20 mg. Toxicología en la reproducción: No se observaron efectos adversos relevantes con respecto a la fertilidad y el desarrollo embrionario en los estudios de reproducción en ratas y conejos después de la administración oral de Vardenafil. Mutagenicidad: En las condiciones in vitro no se aprecia ningún indicio de actividad genotóxica/mutágena de Vardenafil (Ames, HPRT, Cyt. in vitro) e in vivo (MNT).

Indicaciones.

Tratamiento de la disfunción eréctil (incapacidad para obtener o mantener una erección del pene suficiente para una actividad sexual satisfactoria).

Dosificación.

Dosis habitual recomendada: La dosis inicial recomendada es de 10 mg tomados cuando se necesite, unos 25 a 60 minutos antes de la actividad sexual. En los estudios clínicos se ha demostrado que Vardenafil es eficaz si se toma hasta 4 - 5 horas antes de la actividad sexual. La frecuencia posológica recomendada máxima es una vez al día. Vardenafil puede tomarse con los alimentos o sin ellos (ver Propiedades farmacocinéticas). Se requiere la estimulación sexual para una respuesta natural al tratamiento (ver propiedades farmacodinámicas). Rango de dosificación: En función de la eficacia y tolerabilidad, la dosis puede aumentarse hasta 20 mg o bien reducirse hasta 5 mg. La dosis máxima recomendada es de 20 mg una vez al día. Método de administración: Para uso oral: Ajuste posológico y consejos de vigilancia especiales: No procede. Ancianos (mayores de 65 años): No se requiere ajuste de la dosis en pacientes ancianos. Niños (desde el nacimiento hasta los 18 años): El empleo de Vardenafil no está indicado en niños. Insuficiencia hepática (ver Propiedades farmacocinéticas). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (A de Child-Pugh). El aclaramiento del Vardenafil está disminuido en pacientes con insuficiencia hepática moderada (B de Child-Pugh), por tanto, se recomienda una dosis inicial de 5 mg la que puede aumentarse más tarde hasta una dosis máxima de 10 mg, en función de la tolerabilidad y eficacia. No se ha estudiado la farmacocinética de Vardenafil en pacientes con insuficiencia hepática severa (C de Child-Pugh). Insuficiencia renal (ver Propiedades farmacocinéticas): Los pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr >50-80 mL/min), moderada (ClCr >30-50 mL/min) o grave (ClCr < 30 mL/min) no requieren ningún ajuste posológico. La farmacocinética de Vardenafil no se ha estudiado en los pacientes que requieren diálisis. Medicación concomitante: Acorde con los efectos vasodilatadores de alfa-bloqueadores y Vardenafil, el uso concomitante de Vardenafil y alfa-bloqueadores puede ocasionar hipotensión sintomática en algunos pacientes. El tratamiento concomitante sólo se iniciará si el paciente se encuentra estable con el tratamiento alfa-bloqueador (ver Interacciones). En pacientes estables con el tratamiento alfa-bloqueador, el tratamiento con Vardenafil se iniciará con la dosis más baja recomendada de 5 mg. Vardenafil puede administrarse en cualquier momento con tamsulosina. Cuando se prescriba Vardenafil concomitantemente con otros alfa-bloqueadores, deberá considerarse un intervalo de tiempo entre las administraciones (ver Interacciones). En pacientes que ya están tomando una dosis óptima de Vardenafil, el tratamiento alfa-bloqueador se iniciará con la dosis más baja. El incremento escalonado de la dosis del alfa-bloqueador puede estar asociado a un descenso adicional de la presión arterial en los pacientes que toman un inhibidor de la PDE5, incluyendo Vardenafil. La dosis de Levitra puede requerir un ajuste en pacientes que reciben determinados inhibidores del CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, eritromicina y Claritromicina). No debe sobrepasarse una dosis máxima de 5 mg si se administra en combinación con los inhibidores del citocromo P450 (CYP)3A4 eritromicina o Claritromicina. No debe sobrepasarse la dosis máxima de 5 mg si se usa en combinación con los potentes inhibidores del CYP3A4 ketoconazol e itraconazol. Vardenafil no debe administrarse con dosis de ketoconazol e itraconazol superiores a 200 mg. Está contraindicado el empleo concomitante con inhibidores de la proteasa del VIH, como indinavir y ritonavir, que son inhibidores muy potentes del CYP3A4 (ver Contraindicaciones, Advertencias e Interacciones).

Contraindicaciones.

Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes (principios activos o inactivos) del fármaco. Acorde con los efectos de la inhibición de la PDE en la vía del óxido nítrico / GMPc, los inhibidores de la PDE5 pueden potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. Por tanto, Vardenafil está contraindicado en los pacientes tratados concomitantemente con nitratos o donantes de óxido nítrico (ver Interacciones). El empleo concomitante del Vardenafil con inhibidores de la proteasa del VIH, como indinavir o ritonavir está contraindicado debido a que son potentes inhibidores del CYP3A4.

Reacciones adversas.

Vardenafil se ha administrado a más de 9.500 pacientes durante los ensayos clínicos en todo el mundo (fecha: marzo de 2004). En general Vardenafil fue muy bien tolerado. Los acontecimientos adversos fueron generalmente transitorios y de naturaleza leve a moderada. Estudios clínicos controlados con placebo (RAM): Cuando Vardenafil se administró según lo recomendado, se comunicaron las siguientes reacciones adversas al medicamento en los ensayos clínicos controlados por placebo (fecha: marzo de 2004).

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas al medicamento en pacientes tratados con Vardenafil en todos los estudios clínicos (fecha: marzo de 2004):

Poscomercialización: Se han descrito casos de infarto de miocardio (IM) asociados en el tiempo con el empleo de Vardenafil y la actividad sexual, pero no ha sido posible determinar si el IM está relacionado directamente con Vardenafil, con la actividad sexual, con la enfermedad cardiovascular subyacente del paciente o con una combinación de estos factores. Se han descrito en raras ocasiones post-comercialización, neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), una causa de disminución de la visión e incluso pérdida permanente de la visión, en asociación temporal con el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5, incluido Levitra. La mayoría de estos pacientes, pero no todos, tenía factores de riesgo anatómico o vascular subyacentes para el desarrollo de NAION, incluyendo: una relación excavación/palpita baja (disco aglomerado), edad superior a 50 años, diabetes, hipertensión, enfermedad coronaria, hiperlipidemia y tabaquismo. No es posible determinar si estos acontecimientos están relacionados directamente con el uso de los inhibidores de la PDE5, con los factores subyacentes de riego vascular del paciente, o con otros factores. Se ha reportado pérdida de la audición o sordera súbita en un número pequeño de casos en estudios clínicos y post-comercialización con el uso de todos los inhibidores de la PDE5, incluyendo Levitra. No es posible determinar si estos acontecimientos reportados están relacionados directamente con el uso de Levitra, con los factores de riesgo subyacentes para la hipoacusia, con una combinación de estos factores o con otros factores.

Advertencias.

Antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil, el médico deberá considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que existe un cierto grado de riesgo cardíaco asociado a la actividad sexual. El Vardenafil tiene propiedades vasodilatadoras que podrían ocasionar reducciones leves y transitorias de la presión arterial. Los pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, por ejemplo estenosis aórtica y estenosis subaórtica hipertrófica idiopática, pueden ser sensibles a la acción de los vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5. En general los varones cuyo estado cardiovascular subyacente haga desaconsejable la actividad sexual, no deberían utilizar fármacos para tratar la disfunción eréctil. En un estudio del efecto de Levitra sobre el intervalo QT en 59 varones voluntarios sanos, las dosis terapéuticas (10 mg) y supraterapéuticas (80 mg) de Levitra prolongaron el intervalo QTc (ver Propiedades farmacodinámicas y Efecto sobre la presión arterial y los parámetros cardíacos). Un estudio de poscomercialización, evaluando el efecto de la combinación de Levitra con otro fármaco de efecto comprable en el QT, demostró un efecto aditivo en el QT en comparación con cada fármaco por separado (ver Propiedades farmacodinámicas). Estas observaciones deben considerarse en las decisiones clínicas cuando se prescriba Vardenafil a pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT o a pacientes que toman medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT. Los pacientes que toman medicamentos antirrítmicos de la clase 1A (por ej., quinidina, procainamida) o de la clase III (por ej., amiodarona, sotalol) o los que tienen prolongación congénita del QT deben evitar tomar Vardenafil. Los fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil han de emplearse generalmente con precaución en pacientes con deformación anatómica del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con afecciones que puedan predisponerles al priapismo (como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia). No se han estudiado la seguridad y la eficacia de las asociaciones de Vardenafil con otros tratamientos de la disfunción eréctil. Por tanto, no se recomienda el uso de tales asociaciones. No se ha estudiado la seguridad de Vardenafil en los siguientes subgrupos de pacientes, y por tanto, no se recomienda su empleo hasta que se disponga de más información: insuficiencia hepática grave, nefropatía terminal que requiera diálisis, hipotensión (presión arterial sistólica en reposo < 90 mmHg), historia reciente de accidentes cerebrovascular o infarto de miocardio (en los últimos 6 meses), angina inestable y trastornos retinianos degenerativos hereditarios conocidos, como retinitis pigmentosa. Ha habido reportes de pérdida transitoria de visión y casos de neuropatía óptica isquémica no arterítica en relación con la toma de Levitra y de otros inhibidores de la PDE5. Debe aconsejarse al paciente que, en caso de pérdida repentina de visión, deje de tomar Levitra y consulte de inmediato a un médico (ver Reacciones adversas). Acorde con los efectos vasodilatadores de alfabloqueantes y Vardenafil, el uso concomitante de Vardenafil y alfa-bloqueadores puede ocasionar hipotensión sintomática en algunos pacientes (ver Reacciones adversas). El tratamiento concomitante sólo se iniciará si el paciente se encuentra estable con el tratamiento alfa-bloqueador (ver Interacciones). En estos pacientes estables con el tratamiento alfa-bloqueador, el tratamiento con Vardenafil se iniciará con la dosis más baja recomendada de 5 mg de Vardenafil puede administrarse en cualquier momento cuando se prescriba Vardenafil concomitantemente con otros alfa-bloqueadores (ver Interacciones). Si estos pacientes ya están tomando una dosis óptima de Vardenafil, el tratamiento alfa-bloqueador se iniciará con la dosis más baja. El incremento escalonado de la dosis del alfa-bloqueador puede verse asociado a un descenso adicional de la presión arterial en los pacientes que toman un inhibidor de la PDE5, incluyendo Vardenafil. Es de esperar que el uso concomitante de los potentes inhibidores del citocromo P4503A4 (CYP3A4) ketoconazol, itraconazol, indinavir o ritonavir, aumente notablemente los niveles plasmáticos de Vardenafil. No debe sobrepasarse una dosis máxima de 5 mg si se usa en combinación con eritromicina o Claritromicina. No deberá sobrepasarse una dosis máxima de 5 mg de Vardenafil si se usa en combinación con ketoconazol e itraconazol. El Vardenafil no debe tomarse con dosis de ketoconazol o itraconazol superiores a 200 mg (ver Dosificación e Interacciones). Los pacientes tratados con 200 mg de ketoconazol o itraconazol al día no deben recibir más de una dosis única de 5 mg de Levitra en 24 horas. Está contraindicado el empleo concomitante del Vardenafil con indinavir o ritonavir, que son inhibidores muy potentes del CYP3A4 (ver Dosificación, Contraindicaciones e Interacciones). El Vardenafil no se ha administrado a pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera péptica activa significativa. Por tanto, Vardenafil sólo deberá administrarse a estos pacientes después de una cuidadosa evaluación del riesgo/beneficio. Vardenafil, solo o combinado con ácido acetilsalicílico, no tiene efecto en el tiempo de sangrado en el ser humano. Estudios in vitro con plaquetas humanas indican que el Vardenafil sólo no inhibió la agregación plaquetaria inducida por diferentes agonistas plaquetarios. Con concentraciones supraterapéuticas de Vardenafil se observó un pequeño aumento dependiente de la dosis del efecto antiagregante del nitroprusiato sódico, un donante de óxido nítrico. La combinación de heparina y Vardenafil no tuvo ningún efecto en el tiempo de sangrado en ratas, aunque no se ha estudiado la interacción en seres humanos.

Interacciones.

Inhibidores del CYP: El Vardenafil se metaboliza predominantemente por las enzimas hepáticas vía isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP), con alguna contribución de las isoformas CYP3A5 y CYP2C. Por consiguiente, los inhibidores de estas enzimas pueden reducir la depuración de Vardenafil. Cimetidina (400 mg dos veces al día): un inhibidor no específico del citocromo P450, no tuvo efecto sobre el ABC ni la Cmáxde Vardenafil cuando se coadministró con Vardenafil (20 mg) a voluntarios sanos. Eritromicina (500 mg tres veces al día): un inhibidor del CYP3A4, cuadruplicó (300%) el ABC y triplicó (200%) la Cmáxde Vardenafil cuando se coadministró con Vardenafil (5 mg) a voluntarios sanos. Ketoconazol (200 mg): que es un potente inhibidor del CYP3A4, aumentó 10 veces (900%) el ABC de Vardenafil y cuadriplicó (300%) la Cmáxcuando se coadministró con Vardenafil (5 mg) a voluntarios sanos. La coadministración de Vardenafil (10 mg) con el inhibidor de la proteasa del VIH indinavir (800 mg tres veces al día) aumentó 16 veces (1500%) del ABC de Vardenafil y un aumento de 7 veces (600%) de la Cmáxde Vardenafil. A las 24 horas después de la coadministración, los niveles plasmáticos de Vardenafil fueron aproximadamente 4% del nivel plasmático máximo de Vardenafil (Cmáx). Ritonavir (600 mg dos veces al día) aumentó de 13 veces la Cmáxde Vardenafil y una aumento de 49 veces el ABC de Vardenafil cuando se coadministró con 5 mg de Vardenafil. La interacción es una consecuencia del bloqueo del metabolismo hepático de Levitra por ritonavir, un inhibidor muy potente del CYP3A4, que también inhibe el CYP2C9. El ritonavir prolonga significativamente la vida media de Levitra hasta 25.7 horas. Es de esperar que el empleo concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, indinavir o ritonavir, ocasione un notable aumento de los niveles plasmáticos de Vardenafil. No debe sobrepasarse la dosis máxima de 5 mg si se usa en combinación con eritromicina o Claritromicina (ver Advertencias). No debe superarse una dosis máxima de 5 mg de Vardenafil si se usa en combinación con ketoconazol o itraconazol. Vardenafil no debe administrarse con dosis de ketoconazol e itraconazol superiores a 200 mg (ver Advertencias y Dosificación). Los pacientes tratados con 200 mg de ketoconazol o itroconazol al día no deben recibir más de una dosis única de 5 mg de Levitra en 24 horas (ver Dosificación). El empleo concomitante con indinavir o ritonavir, que son inhibidores muy potentes del CYP3A4, está contraindicado (ver Advertencias, Contraindicaciones y Dosificación). Nitratos, donantes de óxido nítrico: En un estudio con 18 varones sanos no se observó potenciación del efecto hipotensor de nitroglicerina (0.4 mg) sublingual cuando se administró Vardenafil (10 mg) a intervalos variables de tiempo (desde 24 h hasta 1 h) antes de la dosis de nitroglicerina. En individuos sanos de mediana edad el efecto reductor de la presión arterial de los nitratos sublinguales (0.4 mg) tomadas 1 y 4 horas después de la administración del Vardenafil, fue potenciado por una dosis de 20 mg de Vardenafil. Estos efectos no se observaron cuando la dosis de 20 mg de Vardenafil se administró 24 horas antes de la nitroglicerina. No obstante, no existe información sobre los posibles efectos hipotensores de Vardenafil cuando se administra a pacientes en combinación con nitratos y, por tanto, el empleo concomitante está contraindicado (ver Contraindicaciones). Otras: La coadministración de Vardenafil (20 mg) y glibenclamida (gliburida, 3.5 mg) no afectó a la biodisponibilidad relativa de glibenclamida (sin efecto en el ABC y la Cmáxde glibenclamida). No hubo indicios de que la farmacocinética de Vardenafil fuese alterada por la coadministración de glibenclamida. La coadministración de warfarina (25 mg) y Vardenafil (20 mg) no ocasionó interacción farmacocinética ni farmacodinámica (tiempo de protrombina y factores de coagulación II, VII y X). La farmacocinética de Vardenafil no fue afectada por la coadministración de warfarina. La coadministración de Vardenafil (20 mg) y nifedipino (30 o 60 mg) no mostró interacción farmacocinética relevante. El tratamiento combinado de Vardenafil y nifedipino no ocasionó interacción farmacodinámica (comparado con el placebo, Vardenafil produjo reducciones adicionales medias de 5.9 mm Hg y 5.2 mm Hg de la presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino, respectivamente). Alfa-bloqueadores: Se han realizado estudios de interacción con Vardenafil en pacientes con hiperplasia benigna de próstata (HBP) en tratamiento estable con tamsulisina o terazonina, así como en voluntarios normotensos, luego de un tratamiento corto con alfa-bloqueadores, debido a que la monoterapia con alfa-bloqueadores puede causar un descenso notable de la presión arterial, en particular hipotensión ortostática y síncope. En dos estudios de interacción con voluntarios normotensos sanos después de ajuste forzado de los alfa-bloqueadores tamsulosina o terazonina a dosis altas en 14 días o menos, se reportó hipotensión (en algunos casos sintomática) en un número significativo de sujetos después de la coadministración de Levitra. Entre los sujetos tratados con terazonina, la hipotensión (presión arterial sistólica en bipedestación inferior a 85 mm Hg) se observó más frecuentemente cuando Levitra y terazonina se administraron para alcanzar la Cmáxsimultáneamente que cuando se administraron para separar las Cmáx6 horas. Estos estudios se realizaron con voluntarios sanos después de un ajuste forzado del alfa-bloqueador hasta dosis altas (los sujetos no se habían tratado de forma estable con terapia alfa-bloqueador), por tanto, estos estudios pueden tener relevancia clínica limitada. Se han realizado estudios de interacción con Levitra en pacientes con HBP en tratamiento estable con tamsulosina o terazosina. Cuando se administró Levitra en dosis de 5, 10 o 20 mg, en el marco de un tratamiento estable con tamsulosina, no hubo ningún descenso adicional máximo medio, clínicamente significativo, de la presión arterial. Cuando se administraron simultáneamente dosis de 0.5 mg de Levitra con 0.4 mg de tamsulosina, 2 de 21 pacientes presentaron una presión arterial sistólica en bipedestación menor de 85 mm Hg. Cuando se administraron 5 mg de Levitra con un intervalo de separación de 6 horas respecto a la tamsulosina, 2 de 21 pacientes experimentaron una presión arterial sistólica en bipedestación menor de 85 mm Hg. En un estudio posterior en pacientes con HBP, cuando se administró simultáneamente Levitra (10 mg y 20 mg) con 0.4 mg o 0.8 mg de tamsulosina, no hubo casos de presión arterial sistólica en bipedestación inferior a 85 mm Hg. Cuando se administraron simultáneamente Levitra (5 mg) con 5 o 10 mg de terazosina, 1 de 21 pacientes presentó una hipotensión ortostática sintomática. No se observó hipotensión cuando el intervalo entre la administración de Levitra (5 mg) y de terazosina fue de 6 horas. Esto debe considerarse cuando se decida un intervalo de separación entre las administraciones. El tratamiento concomitante sólo debe iniciarse sí el paciente sigue el tratamiento estable con una terapia alfa-bloqueador. En estos pacientes estables con el tratamiento alfa-bloqueador, el tratamiento con Levitra se iniciará con la dosis más baja recomendada de 5 mg. Levitra puede administrarse en cualquier momento con tamsulosina. Con otros alfa-bloqueadores deberá considerarse un intervalo de tiempo entre las administraciones cuando se prescriba Levitra concomitantemente (ver Advertencias). Se demostró ausencia de interacción farmacocinética cuando se coadministró digoxina (0.375 mg) en estado estable con Levitra (20 mg) durante 14 días en días alternos. No hay indicios de que la farmacocinética de Vardenafil fuera alterada por la coadministración de digoxina. Las dosis únicas de Maalox (antiácido, hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectaron a la biodisponibilidad (ABC) ni a la concentración máxima (Cmáx) de Vardenafil. La biodisponibilidad de Vardenafil (20 mg) no fue afectada por la coadministración de los antagonistas H2 ranitidina (150 mg dos veces al día) y cimetidina (400 mg dos veces al día). El Vardenafil (10 mg y 20 mg) no influyó el tiempo de sangrado cuando se tomó solo o en combinación con una dosis baja de ácido acetilsalicílico (dos comprimidos de 81 mg). El Vardenafil (20 mg) no potenció los efectos hipotensores de alcohol (0.5 g/kg de pc). La farmacocinética de Vardenafil no se alteró. Las investigaciones farmacocinéticas poblacionales de los datos de fase III no han revelado ningún efecto significativo del ácido acetilsalicílico de los inhibidores de la ECA, beta-bloqueadores, inhibidores débiles del CYP3A4, diuréticos y antidiabéticos (sulfonilureas y metformina) en la farmacocinética de Vardenafil. Embarazo y lactancia: No procede. Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas: Conforme a los requerimientos legales locales.

Sobredosificación.

En estudios de dosis únicas en voluntarios se evaluó Vardenafil a dosis de hasta 80 mg al día. Incluso la dosis mayor estudiada (80 mg diarios) fue tolerada sin producir efectos adversos graves. Esto se confirmó en un estudio con 40 mg de Levitra una vez al día durante 4 semanas. Cuando se administraron 40 mg dos veces al día se observaron casos de lumbalgia grave. Sin embargo, no se identificó toxicidad neurológica o muscular. En caso de sobredosis deberían adoptarse las medidas habituales de sostén que se consideren necesarias. No cabe esperar que la diálisis renal acelere el aclaramiento, ya que Vardenafil se une intensamente a las proteínas plasmáticas y no se elimina significativamente por la orina.

Presentación.

Comprimidos recubiertos de 5 mg, 10 mg y 20 mg.