XARELTO

Anticoagulante.

Composición.

Rivaroxabán. Cada comprimido recubierto contiene 10 mg de rivaroxabán. Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos redondos, biconvexos, de color rojo claro, de 6 mm de diámetro, para uso por vía oral

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Código ATC: B01AX06. Mecanismo de acción: El rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La activación del factor X para convertirse en factor Xa (FXa) por medio de las vías intrínseca y extrínseca desempeña una función fundamental en la cascada de la coagulación de la sangre. El FXa convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protrombinasa y, en última instancia, esta reacción lleva a la formación de coágulos de fibrina y a la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula de FXa puede generar más de 1000 moléculas de trombina debido a la naturaleza de amplificación de la cascada de coagulación. Además, la velocidad de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta en 300.000 veces, en comparación con la del FXa libre y causa una generación explosiva de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden terminar el estallido amplificado de generación de trombina. En consecuencia, varias pruebas específicas y globales de coagulación son afectadas por el rivaroxabán. En seres humanos se ha observado la inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. Efectos farmacodinámicos: En humanos se observó inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. El tiempo de protrombina (TP) es influenciado por el rivaroxabán de manera dependiente de la dosis, con una correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0.98) si se emplea Neoplastin para el análisis. Otros reactivos proporcionarían resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR (cociente normalizado internacional) sólo se ha calibrado y validado para cumarinas y no puede utilizarse para ningún otro anticoagulante. En los pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin) 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaban entre 13 y 25 segundos. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados, de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico del rivaroxabán. La actividad anti-factor Xa también es afectada por el rivaroxabán; sin embargo, no se dispone de un patrón para la calibración. No es necesario vigilar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán. Eficacia clínica y seguridad: Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. El programa clínico del rivaroxabán se diseño para demostrar la eficacia del rivaroxabán para la prevención de los incidentes de tromboembolia venosa, es decir, la trombosis venosa profunda, proximal y distal, y la embolia pulmonar en los pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. En estudios clínicos de fase III, controlados, aleatorizados y doble ciego, el programa RECORD, se estudió a más de 9.500 pacientes (7.050 con cirugía de reemplazo total de la cadera y 2.531 con reemplazo total de la rodilla). El tratamiento con rivaroxabán, a una dosis de 10 mg una vez al día, iniciado no antes de seis horas después de la intervención quirúrgica, se comparó con la enoxaparina, a una dosis de 40 mg una vez al día, iniciado 12 horas antes de la intervención. En los tres estudios de fase III (véase la Tabla 2), el rivaroxabán redujo significativamente la tasa de incidentes de tromboembolia venosa (cualquier trombosis venosa profunda sintomática o detectada venográficamente, embolia pulmonar no mortal o muerte) e incidentes de tromboembolia venosa mayor (trombosis venosa profunda proximal, embolia pulmonar no mortal y muerte relacionada con incidentes de tromboembolia venosa), los criterios principales y secundarios mayores preexistentes de valoración de la eficacia. Además, en los tres estudios, la tasa de incidentes de tromboembolia venosa sintomática (trombosis venosa profunda sintomática, embolia pulmonar no mortal, muerte relacionada con incidentes de tromboembolia venosa) fue más baja en los pacientes tratados con rivaroxabán, en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina. El principal criterio de valoración de la eficacia, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 10 mg de rivaroxabán, en comparación con 40 mg de enoxaparina.

El análisis de los resultados agrupados de los ensayos clínicos de fase III corroboró los datos obtenidos en los estudios individuales en cuanto a la reducción del total de los incidentes de tromboembolia venosa, incidentes de tromboembolia venosa mayor e incidentes de tromboembolia venosa sintomáticos con 10 mg de rivaroxabán, una vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina, una vez al día. Poblaciones especiales de pacientes: Diferencias étnicas: (Véase Propiedades farmacocinéticas). Personas de edad avanzada / sexo del pacientes: (Véase Propiedades farmacocinéticas). Categorías de pesos diferentes: (Véase Propiedades farmacocinéticas). Disfunción hepática: (Véase Propiedades farmacocinéticas). Disfunción renal: (Véase Propiedades farmacocinéticas). Efecto sobre el intervalo QTc: No se observó ningún efecto de prolongación del intervalo QTc en varones y mujeres sanos, mayores de 50 años. Propiedades farmacocinéticas: Absorción y biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta del rivaroxabán es alta (80% - 100%), para la dosis de 10 mg. El rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmáx) de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido. La toma con alimento no afecta el ABC ni la Cmáx de rivaroxabán a la dosis de 10 mg. La dosis de 10 mg de rivaroxabán puede tomarse con o sin alimento (véase Dosificación). La variabilidad de las propiedades farmacocinéticas del rivaroxabán es moderada con una variabilidad interindividual (CV %) entre el 30% y el 40%, excepto el día de la cirugía y el día siguiente cuando la variabilidad de la exposición es alta (70%). Distribución: en los seres humanos, la unión a las proteínas plasmáticas es alta, de aproximadamente el 92% al 95% y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, el V es de aproximadamente 50 litros. Metabolismo y eliminación: De la dosis administrada de rivaroxabán, aproximadamente 2/3 se eliminan por degradación metabólica, siendo la mitad eliminado renalmente y la otra mitad se elimina por vía fecal. El otro 1/3 de la dosis administrada se elimina por excreción directa renal como principio activo inalterado en la orina, principalmente por secreción renal activa. El rivaroxabán es metabolizado mediante el CYP3A4, CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. La degradación oxidativa del grupo morfolinona y la hidrólisis de los ensalces amida son los sitios principales de biotransformación. En base a las investigaciones in vitro, el rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). El rivaroxabán inalterado es el compuesto más importante en el plasma humano, sin presencia de metabolitos circulantes principales activos. Con una depuración sistémica de alrededor de 10 l/h, el rivaroxabán puede clasificarse como fármaco de baja depuración. La eliminación de rivaroxabán del plasma se produjo con una vida media terminal de 5 a 9 horas en individuos jóvenes y con una vida media terminal de 11 a 13 horas en personas de edad avanzada. Sexo / personas de edad avanzada (más de 65 años): Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, y los valores promedios del ABC fueron aproximadamente 1.5 vez más altos, principalmente debido a la disminución (aparente) de la depuración total y renal (véase Dosificación). No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas entre los pacientes varones y las mujeres (véase Dosificación). Categorías de pesos diferentes: Los extremos en el peso corporal ( < 50 kg en comparación con >120 kg) sólo tuvieron un efecto pequeño en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25%) (véase Dosificación). Niños (desde el nacimiento hasta los 16 ó 18 años, según la legislación local): No se dispone de datos en esta población de pacientes (véase Dosificación). Diferencias interétnicas: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza caucásica, afroamericana, hispana, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas (véase Dosificación). Disfunción hepática:Se ha estudiado el efecto de la disfunción hepática en la farmacocinética de rivaroxabán en sujetos categorizados según la clasificación de Child-Pugh, un procedimiento estándar en el desarrollo clínico. El objetivo original de la clasificación de Child-Pugh es evaluar el pronóstico de la hepatopatía crónica, principalmente la cirrosis. En los pacientes a los que se pretende administrar anticoagulantes, el aspecto crítico de la insuficiencia hepática es la síntesis reducida de factores de la coagulación normal en el hígado. Debido a que este aspecto es reflejado sólo por una de las cinco determinaciones clínicas/bioquímicas que constituyen el sistema de clasificación de Child-Pugh, el riesgo de hemorragia en pacientes no puede correlacionarse claramente con este esquema de clasificación. Por tanto, la decisión de tratar a pacientes con un anticoagulante debe tomarse independientemente de la clasificación de Child-Pugh. Rivaroxabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía conducente a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. Los pacientes con cirrosis y con disfunción hepática leve (clasificados como Child-Pugh A) sólo presentaron cambios menores en las propiedades farmacocinéticas del rivaroxabán (aumento de 1.2 vez el ABC del rivaroxabán en promedio), lo que es casi comparable a su grupo de control sano apareado. No se observó ninguna diferencia de importancia en las propiedades farmacodinámicas entre estos grupos. En los pacientes con cirrosis y con disfunción hepática moderada (clasificados como Child-Pugh B), el ABC media del rivaroxabán estaba aumentado significativamente en 2.3 veces, en comparación con los voluntarios sanos, debido a una depuración significativamente alterada del fármaco, lo que indica una enfermedad hepática significativa. El ABC no fijado aumentó 2.6 veces. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática severa. La inhibición de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 2.6 en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP también aumentó, en un factor de 2.1. El TP, una prueba de coagulación total, evalúa la vía extrínseca, que comprende los factores de la coagulación VII, X, V, II y I, que se sintetizan en el hígado. Los pacientes con disfunción hepática moderada eran más sensibles a rivaroxabán, dando lugar a una relación PK/PD más pronunciada entre la concentración y el TP. No se dispone de datos en cuanto a los pacientes Child-Pugh C (véase Dosificación y Contraindicaciones). Disfunción renal: Hubo un aumento de la exposición del rivaroxabán, que se correlacionó de manera inversa con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones de la depuración de creatinina. En las personas con disfunción renal leve (CrC de 80 a 50 ml/min), moderada (CrC < 50 a 30 ml/min) o grave (CrC < 30-15 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ABC) estuvieron aumentadas 1.4, 1.5 y 1.6 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos (véase Dosificación y Advertencias). Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados (véase Dosificación y Advertencias). En las personas con disfunción renal leve, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1.5; en la disfunción renal moderada, en un factor de 1.9, y en la disfunción renal grave, del 2.0, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1.3, 2.2 y 2.4. No hay datos de pacientes con CrC < 15 mL/min. No se recomienda el uso en pacientes con depuración de creatinina < 15 ml/min. Rivaroxabán se ha de usar con precaución en pacientes con disfunción renal grave y depuración de creatinina de 15-30 ml/min (véase Dosificación y Advertencias). Debido a la enfermedad de fondo, los pacientes con disfunción renal grave tienen un mayor riesgo de hemorragia y de trombosis. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos no clínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, a partir de los estudios convencionales de farmacología de la seguridad, con dosis única, en cuanto a toxicidad, fototoxicidad y genotoxicidad. Los estudios en animales han demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológico de rivaroxabán (por ejemplo complicaciones hemorrágicas). A concentración plasmáticas clínicamente relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o progreso de la osificación, varias manchas hepáticas de color raro) y un aumento de las malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios. En el estudio prenatal y posnatal en ratas se observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las hembras. Farmacología de seguridad: Las funciones cardiovasculares, respiratorias y del SNC no se afectaron. No se observó ningún potencial pro-arrítmico. No se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre la motilidad gastrointestinal, la función hepática, la función renal ni la glucemia. Toxicidad con dosis agudas y repetidas: El rivaroxabán mostró una toxicidad aguda baja en ratas y ratones. El rivaroxabán se examinó en estudios con dosis repetidas, hasta seis meses, en ratas, y hasta 12 meses, en perros. A partir del modo de acción farmacológico, no se pudo establecer un NOEL, debido a los efectos sobre el tiempo de coagulación. Todos los resultados adversos, salvo una ligera reducción del aumento del peso en ratas y perros, pudieron estar relacionados con un modo de acción farmacológico exagerado del compuesto. En perros, a exposiciones muy altas, se observaron hemorragias espontáneas graves. Los NOAEL después de la exposición crónica son 12.5 mg/kg en ratas, y 5 mg/kg en perros. Carcinogénesis: No se dispone de datos. Toxicidad reproductiva: Se examinó el rivaroxabán en estudios de toxicidad del desarrollo, a niveles de exposición de hasta 38 veces (en la rata) y de hasta 89 veces (en el conejo) superiores a la exposición terapéutica en los seres humanos. El perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidad materna debido a efectos farmacodinámicos exagerados. La radiactividad relacionada con el rivaroxabán marcado con 14C penetró la barrera placentaria en ratas. En ninguno de los órganos y tejidos fetales, la exposición, en cuanto a las concentraciones máximas o ABC, sobrepasó la exposición en la sangre materna. La exposición promedio en los fetos, basada en el ABC (0-24), alcanzó aproximadamente el 20% de la exposición en la sangre materna. Las glándulas mamarias tuvieron un ABC aproximadamente equivalente a la de la sangre, lo que indica la secreción de radiactividad hacia la leche (véase Embarazo y lactancia). El rivaroxabán no mostró ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina, hasta (200 mg/kg) (véase Embarazo y lactancia). Lactancia: El rivaroxabán marcado con 14C se administró por vía oral a ratas de Wistar en lactancia (8° a 10° días después del parto) como dosis única, por vía oral, de 3 mg/kg de peso corporal. La radiactividad relacionada con el rivaroxabán marcado con 14C se secretó por la leche de ratas en lactación, sólo en menor grado, en relación con la dosis administrada: la cantidad estimada de radiactividad excretada por la leche fue del 2.12% de la dosis materna, en las 32 horas siguientes a la administración (véase Embarazo y lactancia). Genotoxicidad: No se observó genotoxicidad en una prueba de mutación génica en bacteria (prueba de Ames), en prueba in vitrode aberraciones cromosómicas, ni en la prueba de micronúcleos in vivo.

Indicaciones.

El rivaroxabán está indicado para la prevención de la tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de las extremidades inferiores.

Dosificación.

Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada para la prevención de la tromboembolia venosa en las intervenciones quirúrgicas ortopédicas mayores es de un comprimido de 10 mg una vez al día. Duración del tratamiento: La duración del tratamiento depende del tipo de intervención quirúrgica ortopédica mayor. Después de la cirugía mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante cinco semanas. Después de la cirugía mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante dos semanas. Forma y frecuencia de administración: Un comprimido de 10 mg de rivaroxabán se debe tomar una vez al día. El rivaroxabán puede tomarse con o sin alimentos. La dosis inicial deberá administrarse de 6 a 10 horas después del final de la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia. Si la dosis se omite, el paciente debe tomar rivaroxabán inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes. Poblaciones especiales de pacientes: Pacientes de edad avanzada (más de 65 años), sexo y peso corporal: No se requiere ningún ajuste de la dosis para estas poblaciones de pacientes (véase Propiedades farmacocinéticas). Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta los 18 años): No se dispone de datos clínicos en cuanto a los niños y adolescentes menores de 18 años. Pacientes con disfunción hepática: El rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a una coagulopatía que lleva a un riego clínicamente relevante de hemorragia. No es necesario ningún ajuste a la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (véase Propiedades farmacocinéticas). Los datos clínicos limitados en los pacientes con disfunción hepática modera (Child-Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh C) (véase Contraindicaciones y Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con disfunción renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si el rivaroxabán se administra en los pacientes con disfunción renal leve (CrC: 80 a 50 ml/min(o moderada (CrC: >50 a 30 ml/min) (véase Propiedades farmacocinéticas). Los limitados datos clínicos en los pacientes con disfunción renal grave (CrC): < 30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas del rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, el rivaroxabán debe emplearse con precaución en estos pacientes. El uso de rivaroxabán no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min (véase Advertencias y Propiedades farmacocinéticas). Diferencias étnicas: No se requiere ningún ajuste de la dosis según las diferencias étnicas (véase Propiedades farmacocinéticas).

Contraindicaciones.

El rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido (véase Datos farmacéuticos). El rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (por ej.: hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal). El rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso del rivaroxabán en mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que el rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de rivaroxabán está contraindicado durante el embarazo (véase Embarazo y lactancia y Datos preclínicos sobre seguridad). No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso del rivaroxabán en las mujeres en lactación. Los datos en animales indican que el rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, el rivaroxabán está contraindicado durante la lactancia (véase Embarazo y lactancia y Datos preclínicos sobre seguridad).

Reacciones adversas.

Se ha evaluado la seguridad del rivaroxabán 10 mg en tres estudios de fase III, con 4.571 pacientes expuestos a rivaroxabán sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores (reemplazo total de la cadera o reemplazo total de la rodilla), tratados durante un período de hasta 39 días. En total, aproximadamente el 14% de los pacientes tratados tuvieron reacciones adversas. Hugo hemorragia en aproximadamente 3% de los pacientes y anemia en aproximadamente 1%. Otras reacciones adversas frecuentes son náuseas, GGT aumentada y aumento de las transaminasas. Las reacciones adversas se presentan dentro de cada grupo de frecuencia y clasificación de órganos del sistema; las reacciones adversas deberán interpretarse dentro del cuadro clínico. Las frecuencias se definen como: Frecuentes: ≥1 % a < 10% (≥1/100 a < 1/10). Poco frecuentes: ≥0.1 % a < 1 % (≥1/1.000 a < 1/100). Raros: ≥0.01 % a < 0.1% (≥1/10.000 a < 1/1.000). Muy raros: < 0.01 % ( < 1/10.000). Debido al modo de acción farmacológico, el rivaroxabán puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido y órgano, que puede producir anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluso posible desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la magnitud de la hemorragia. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, por ej.: pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia (véase Advertencias). Las complicaciones hemorrágicas pueden presentar debilidad, astenia, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicada. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de una hemorragia. A continuación, en la tabla 1, se presentan las reacciones adversas, notificadas por los investigadores de tres estudios fase III, según la clasificación de órganos del sistema (en MedDRA) y la frecuencia.

En otros estudios clínicos con el rivaroxabán se notificaron casos únicos de hemorragia suprarrenal y hemorragia conjuntival, y hemorragia mortal por úlcera gastrointestinal; la ictericia y la hipersensibilidad fueron raras y la hemoptisis fue poco frecuente. Se ha descrito la hemorragia intracraneal (especialmente en los pacientes con hipertensión arterial, con antihemostáticos concomitantes o con ambas condiciones) que, en algunos casos aislados, puede poner en peligro la vida del paciente.

Advertencias.

Medicación concomitante: El rivaroxabán no está recomendó en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ej.: ketoconazol) o inhibidores de la proteasa del HIV (por ej.: ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP 3A4 y P-gp. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante que puede ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia (véase Interacciones). Insuficiencia renal: El rivaroxabán se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-49 ml/min) que reciben comedicación que ocasiona concentraciones plasmáticas aumentadas de rivaroxabán (véase Interacciones). En pacientes con insuficiencia renal grave (CrC: < 30 mL/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente y ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, estos pacientes tienen un riesgo aumentado de hemorragia y trombosis. Debido a datos clínicos limitados, rivaroxabán debe usarse con precaución en pacientes con CrC < 30-15 mL/min. No hay datos clínicos disponibles de pacientes con insuficiencia renal grave (CrC < 15 mL/min. Por tanto, no se recomienda el uso de rivaroxabán en estos pacientes (véase Dosificación, Propiedades farmacocinéticas y Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes con insuficiencia renal grave o riesgo hemorrágico aumentado y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa de HIV se han de monitorizar cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones hemorrágicas después de la iniciación del tratamiento. Esto puede realizarse por exámenes físicos regulares de los pacientes, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina. Cirugía de fractura de cadera: El rivaroxabán no se ha estudiado en ensayos clínicos con pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Riesgo de hemorragia: El rivaroxabán, al igual que otros antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo: Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos. Hipertensión arterial grave y no controlada. Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa. Ulceraciones gastrointestinales recientes. Retinopatía vascular. Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente. Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas. Poco después de una intervención quirúrgica cerebral, vertebral u oftalmológica. Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINEs), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos (véase Interacciones). Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de la localización de la hemorragia. Anestesia neuroaxial (epidural/medular): Cuando se aplica anestesia neuroaxial (epidural/medular) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo. El riesgo de estos incidentes aumenta más incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar con la punción epidural o lumbar traumática o repetida. Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (por ejemplo adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes. El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuroaxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para tromboprofilaxis. Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración del rivaroxabán. El rivaroxabán deberá administrarse, como mínimo, seis horas después de la retirada del catéter. Si se produce una punción traumática, la administración del rivaroxabán deberá retrasarse 24 horas. Mujeres en edad fértil: El rivaroxabán deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas eficaces. Prolongación del intervalo QTc: No se ha observado un efecto de prolongación del intervalo QTc con el rivaroxabán. Información sobre los excipientes: Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios y poco frecuentes de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, deficiencia de lactasa de los lapones o mal absorción de glucosa -galactosa) no deberían tomar rivaroxabán.

Interacciones.

Interacciones farmacocinéticas: El rivaroxabán se depura principalmente por medio del metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y la excreción del fármaco no modificado, en que intervienen los sistemas transportadores de P-glucoproteína (P-gp)/y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp). Inhibición del CYP: El rivaroxabán no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Inducción del CYP: El rivaroxabán no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Efectos sobre rivaroxabán: El uso concomitante del rivaroxabán con inhibidores potentes del CYP 3A4 y de la P-gp puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica. La administración concomitante del rivaroxabán con el ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo un aumento de 2.6 veces del ABC media del rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento 1.7 vez de la Cmáx media del rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante del rivaroxabán con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg cada 12 horas), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo un aumento de 2.5 veces el ABC media del rivaroxabán y un aumento de 1.6 vez de la Cmáx media del rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. Por lo tanto, el rivaroxabán no está recomendado en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH (véase Advertencias). Otros principios activos que inhiben potentemente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP 3A4 o la P-gp, son de esperar que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor extensión. La Claritromicina (500 mg dos veces al día), considera como inhibidora potente del CYP 3A4 e inhibidora moderada de la P-gp, ocasionó un aumento 1.5 veces del ABC media del rivaroxabán y un aumento 1.4 vez de la Cmáx. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal de ABC y Cmáx se considera no relevante clínicamente. La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la P-gp, produjo un aumento de 1.3 vez de la ABC y la Cmáx medias del rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante. La administración concomitante del rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo una disminución del 50% del ABC media del rivaroxabán, con disminuciones paralelas en sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante del rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobartirona, o hipérico) también puede causar una disminución de la concentración plasmática del rivaroxabán. La disminución de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán se considera clínicamente no importante. Interacciones farmacodinámicas: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con el rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad antifactor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas del rivaroxabán (véase Advertencias). El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg y después, dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética, pero se observó un aumento pertinente en los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores Gpllb/llla (véase Advertencias). No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de rivaroxabán y 500 mg de naproxeno. No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada (véase Advertencias). Alimentos y productos lácteos: 10 mg de rivaroxabán pueden tomarse con o sin alimentos (véase Propiedades farmacocinéticas). Interacciones que se ha demostrado que no existen: No hubo interacciones farmacocinéticas mutuas entre el rivaroxabán y el midazolam (sustrato del CYP 3A4), la digoxina (sustrato de la glucoproteína P) ni la atorvastatina (sustrato del CYP 3A4 y la P-gp). La administración concomitante de ranitidina, un antagonista de los receptores H2, el antiácido hidróxido de aluminio / hidróxido de magnesio, naproxeno, clopidogrel o enoxaparina no afectó a la biodisponibilidad ni a las propiedades farmacocinéticas del rivaroxabán. No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico. Interacciones con parámetros de laboratorio: Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TTPa, Hep Test) se afectan de la manera esperada por el modo de acción del rivaroxabán. Embarazo y lactancia: Embarazo: No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso de rivaroxabán en mujeres embarazadas. En ratas y conejos, el rivaroxabán demostró una toxicidad materna pronunciada, con alteraciones placentarias relacionadas con su modo de acción farmacológico (por ejemplo complicaciones hemorrágicas). No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario, Los datos en animales demostraron una toxicidad materna marcada de rivaroxabán con respecto a su modo de acción farmacológico (por ejemplo complicaciones hemorrágicas) que ocasionaron toxicidad en la reproducción (véase Datos preclínicos sobre seguridad). Debido al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, rivaroxabán está contraindicado en el embarazo (véase Contraindicaciones y Datos preclínicos sobre seguridad). Mujeres en edad fértil: El rivaroxabán deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas eficaces. Lactancia: No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso de rivaroxabán en las mujeres en lactación. En las ratas, el rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, el rivaroxabán está contraindicado durante la lactancia, sólo puede administrarse después de interrumpir la lactancia materna (véase Contraindicaciones y Datos preclínicos sobre seguridad). Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas: No se ha comunicado ningún efecto del rivaroxabán sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

Sobredosificación.

La sobredosis después de la administración de rivaroxabán puede causar complicaciones hemorrágicas debido a sus propiedades farmacodinámicas. No hay disponible ningún antídoto específico que antagonice el efecto farmacéutico de rivaroxabán. Puede plantearse el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxabán. La administración de carbón activado hasta ocho horas después de la sobredosis puede reducir la absorción del rivaroxabán. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que el rivaroxabán sea dializable. En caso de producirse hemorragia, su tratamiento consistirá en las siguientes medidas: Retraso de la siguiente administración de rivaroxabán o interrupción del tratamiento si se considera conveniente. El rivaroxabán tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas (véase Propiedades farmacocinéticas). Deberán plantearse el tratamiento sintomático adecuado, por ejemplo, compresión mecánica (por ejemplo, para la epistaxis grave), intervenciones quirúrgicas, reemplazo hídrico y apoyo hemodinámico, y transfusión de derivados o componentes hemáticos. Si la epistaxis no puede controlarse por las medidas anteriores, debe plantearse la administración de uno de los siguientes procoagulantes: Concentrado de complejo de protrombina activada (APCC). Concentrado de complejo de protrombina (PCC). Factor Vlla recombinante (rF Vlla). Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de estos productos en las personas que reciben rivaroxabán. No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afectan a la actividad anticoagulante del rivaroxabán. No hay una justificación científica sobre la ventaja o experiencia con hemostáticos sistémicos (por ejemplo, desmopresina, aprotinina, ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en las personas que reciben rivaroxabán.

Presentación.

Comprimidos recubiertos x 10.