KOGENATE

Antihemofílico.

Composición.

Octolog alfa (referido aquí como rFVIII) es un concentrado estéril, estable, purificado, no pirógeno y seco producido utilizando tecnología recombinante de ADN. El Factor Antihemofílico (Recombinante) es suministrado en un vial de polvo liofilizado conteniendo lo siguiente: 250, 500 y 1000 UI de Potencia Nominal. Forma farmacéutica: El Factor Antihemofílico (Recombinante) es un polvo liofilizado para ser inyectado suministrado con diluyente. Lista de excipientes: Sacarosa, histidina, glicina, cloruro de sodio, cloruro de calcio y polisorbato 80. El Factor Antihemofílico (Recombinante) es un polvo liofilizado para inyección provisto con disolvente (agua para inyectar).

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Código ATC-B02B D02. El TTPa está prolongado en personas con hemofilia. La determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) es un método de ensayo in vitro convencional para determinar la actividad biológica del Factor VIII. El tratamiento con rFVIII normaliza el TTPa durante el período efectivo de dosificación. Mecanismo de acción: Kogenate FS reemplaza temporalmente el Factor VIII coagulador faltante necesario para la hemostasia efectiva. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: No aplicable, el Factor Antihemofílico (Recombinante) es inyectado directamente en el torrente sanguíneo vía intravenosa. Distribución - monografía canadiense del producto: No se han efectuado estudios específicos de distribución, sin embargo, luego de la administración de Factor Antihemofílico (Recombinante), el pico de la actividad del Factor VIII disminuye siguiendo una curva exponencial de dos fases. Es similar al del Factor VIII derivado de plasma. El Factor Antihemofílico (Recombinante) se adhiere al vWF que es una proteína transportadora natural y se confina mayormente en el espacio vascular. Metabolismo: El Factor Antihemofílico (Recombinante) es metabolizado y así produce su actividad biológica durante la activación de la cascada de coagulación. Excreción: Tras la administración de rFVIII, la actividad máxima del Factor VIII disminuye siguiendo una curva exponencial de dos fases con un promedio terminal de tiempo de vida media de aproximadamente 15 horas. Este es similar al observado con el Factor VIII derivado del plasma, cuyo promedio de tiempo de vida media es de aproximadamente 13 horas. Los datos de semivida del Factor Antihemofílico (Recombinante) permanecieron sin cambios después de 24 semanas de tratamiento exclusivo, indicando eficacia continua más no evidencia de inhibición del FVIII. Información de seguridad preclínica: Las dosis severamente mayores a las dosis clínicas recomendadas (en relación al peso corporal) se demostraron efectos tóxicos agudos y subagudos del Factor Antihemofílico (Recombinante) en animales de laboratorio (ratón, rata, conejo y perro). Estudios específicos de administración repetida tales como toxicidad reproductiva, toxicidad crónica, carcinogenicidad no han sido efectuados con el Factor Antihemofílico (Recombinante) debido a la respuesta inmune de las proteínas heterólogas de todas las especies mamíferas no humanas. La evaluación in vitro del potencial mutágeno de la primera generación de Factor Antihemofílico (Recombinante) falló al demostrar mutación reversa o aberraciones cromosómicas en dosis sustancialmente mayores a las dosis clínicas establecidas. La evaluación in vivo de Factor Antihemofílico (Recombinante) en animales usando dosis de entre 10 a 40 veces mayores de las establecidas clínicamente también indicó que el Factor Antihemofílico (Recombinante) no posee potencial mutágeno.

Indicaciones.

Tratamiento de la hemofilia A en la que está demostrada una deficiencia de la actividad del factor coagulante del plasma FVIII. Está indicado en el control y la prevención de episodios hemorrágicos en adultos y niños (0 a 16 años) con hemofilia A. Está indicado como profilaxis de rutina par reducir la frecuencia de episodios hemorrágicos y el riesgo de daño a las articulaciones en niños con hemofilia A sin daño articular preexistente. El Factor Antihemofílico (Recombinante) no contiene Factor Von Willebrand y no está indicado para la enfermedad de von Willebrand.

Dosificación.

Dosis: EU SPC (Certificado de Protección Suplementaria de la Unión Europea) - El número de unidades de Factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que corresponden con el estándar actual de la OMS (Organización Mundial de la Salud) para productos de Factor VIII. La actividad del Factor VIII en plasma puede expresarse en porcentaje (referido al plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (referido al Estándar Internacional para el Factor VIII en plasma). Una Unidad Internacional (UI) de actividad de Factor VIII es equivalente a la cantidad de Factor VIII presente en el plasma humano normal. El cálculo de la dosis requerida de Factor VIII se basa en el hallazgo empírico que 1 Unidad Internacional (UI) de Factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática del Factor VIII en 1.5% a 2.5% de la actividad normal. La dosis y duración de la terapia de sustitución para alcanzar la hemostasia se deberá hacer de acuerdo a las necesidades individuales del paciente (peso, severidad del desorden de la función hemostática, lugar y la extensión/severidad del sangrado, la concentración de los inhibidores y el nivel deseado de Factor VIII). El efecto clínico del rFVIII es el elemento más importante en la evaluación de la efectividad del tratamiento. Puede ser necesario administrar más Factor Antihemofílico (Recombinante) luego debe ser recalculado para obtener resultados clínicos satisfactorios. Si la dosis calculada no alcanza los niveles esperados de FVIII o si el sangrado no es controlado luego de la administración de la dosis calculada, se deberá considerar la presencia de inhibidores circulantes en el paciente. Esta presencia deberá ser confirmada, y el nivel de inhibidor deberá ser medido por la correspondiente prueba de laboratorio. Cuando un inhibidor está presente está presente, la dosis requerida de Factor Antihemofílico (Recombinante) es extremadamente variable y la dosis sólo se podrá determinar de acuerdo a la respuesta clínica. El porcentaje de elevación in vivo en el nivel de FVIII puede ser estimado al multiplicar 2% por la dosis de Factor Antihemofílico (Recombinante) entre kilogramos de peso corporal (UI/kg). Cálculo 1: Dosis requerida (UI) = peso corporal (kg) x incremento deseado de Factor VIII (% de lo normal) x 0.5 (UI/kg). Cálculo 2: Incremento esperado de Factor VIII (% de lo normal) = (2%/UI/kg x UI administradas) / peso corporal (kg). La dosis necesaria para alcanzar la hemostasia depende del tipo y severidad de episodio de sangrado. Dosis necesaria para Alcanzar la Hemostasia:

Profilaxis de rutina en niños que no tienen daño articular preexistente: La dosis recomendada para la rutina de profilaxis es 25 UI/kg de peso corporal día por medio. Velocidad de administración: La velocidad de administración deberá ser ajustada de acuerdo a la respuesta de cada paciente. Los datos de los ensayos clínicos, que incluyen pacientes de entre 0 a 68 años de edad, muestran que la dosis entera es administrada en una mediana de 5 minutos. La velocidad de administración, sin embargo, deberá ser adaptada individualmente a la respuesta de cada paciente. El producto deberá ser administrado dentro de las 3 horas luego de la reconstitución. Poblaciones especiales: Uso pediátrico ( < 18 años de edad): El Factor Antihemofílico (Recombinante) es apropiado en el uso de pacientes pediátricos. Estudios de seguridad y eficacia se han llevado a cabo en ensayos en pacientes menores de 4 años de edad que no habían recibido tratamiento anteriormente y pacientes pediátricos con tratamiento mínimo. Uso geriátrico ( >65 años de edad): Los ensayos clínicos con Factor Antihemofílico (Recombinante) no incluyen suficientes pacientes de 65 a más años de edad para poder determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes. Sin embargo, la experiencia clínica con el Factor Antihemofílico (Recombinante) y otros productos de FVIII no ha identificado diferencias entre los pacientes geriátricos y los jóvenes. Como cualquier otro paciente recibiendo rFVIII, la selección de la dosis en un paciente geriátrico deberá ser individualizada.

Contraindicaciones.

Intolerancia conocida o reacciones alérgicas a los componentes de la preparación.

Reacciones adversas.

Experiencia clínica: Durante los ensayos clínicos efectuados en pacientes tratados previamente (PTP), fueron reportados 451 eventos adversos en el curso de 24.936 infusiones (1.8%). Sólo 24 eventos en 13 pacientes se consideraron remotamente relacionados con la administración del Factor Antihemofílico (Recombinante) Kogenate FS. El estudio de incidencia de eventos adversos por lo menos remotamente relacionados con el fármaco fue de 0.1% en relación con el número de infusiones administradas.

En ensayos clínicos con 73 pacientes tratados previamente (PTP, definidos como aquellos pacientes con más de 100 días de exposición al tratamiento), no se observaron inhibidores de novo en cuatro años de seguimiento. En ensayos clínicos con pacientes no tratados previamente (PnTP) y pacientes pediátricos mínimamente tratados (PTM), se reportaron 726 eventos adversos en el curso de 9.389 infusiones (7.7%). Esto incluye la complicación esperada de desarrollo de inhibidores de novo en 9 pacientes.

Experiencia poscomercialización: Los siguientes eventos adversos fueron identificados después de la aprobación del uso de Kogenate FS. Debido a que estos eventos fueron reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación debido a la exposición del fármaco. Entre los pacientes tratados con KOGENATE FS, se han reportado raros casos de reacciones alérgicas serias o de hipersensibilidad (que pueden incluir inflamación facial, enrojecimiento, urticaria, descenso en la presión sanguínea, náuseas, eritema, agitación, dificultad para respirar, taquicardia, opresión en el tórax, hormigueo, urticaria, vómitos), específicamente en pacientes muy jóvenes o pacientes que habían reaccionado anteriormente a otros concentrados de FVIII.

Los eventos adversos al fármaco están agrupados de acuerdo a la frecuencia y a las clases de sistemas orgánicos. Los eventos en itálicas son experiencias poscomercialización. Las frecuencias están definidas como: Comunes: ≥1% a < 10% ( >1/100 a < 1/10). Poco comunes: ≥0.1% a < 1% ( < 1/1.000 a >1/100). Raras: ≥0.01% a < 0.1% ( < 1/10.000 a >1/1.000). Muy raras: ≥0.01% ( < 1/10.000) o desconocidas.

En los ensayos clínicos, el Factor Antihemofílico (Recombinante) fue utilizado en el tratamiento de episodios de sangrado en 60 pacientes no tratados previamente (PnTP) y pacientes mínimamente tratados (PMT, definidos como aquellos con 4 o menos días de exposición). Nueve de los 60 (15%) PnTP/PMT tratados con el Factor Antihemofílico (Recombinante) desarrollaron inhibidores: en general 6 de los 60 (10%) presentaron una concentración superior a 10 BU y 3 de los 60 (5%) presentaron una concentración inferior a 10 BU. El valor de la media de los días de exposición en la detección de inhibidores para estos pacientes fue de 9 días (rango de 3 a 18 días). Cuatro de cinco pacientes que no alcanzaron los 20 días de exposición al final del ensayo, los alcanzaron después en el seguimiento posterior al ensayo y uno de los pacientes desarrolló inhibidores de baja concentración. El quinto paciente se perdió en el seguimiento. En ensayos clínicos con 73 pacientes tratados previamente (PTP, definidos como aquellos pacientes con más de 100 días de exposición), con un seguimiento de cuatro años, no se observaron inhibidores de novo. En amplios estudios poscomercialización con más de 100 pacientes tratados con Factor Antihemofílico (Recombinante), se observó lo siguiente: en el subgrupo de PnTP/PMT (definidos con menos de 20 días de exposición), menos del 11% desarrolló inhibidores de novo. Menos del 0.2% de PTP desarrolló inhibidores de novo.

Advertencias.

Hipersensibilidad conocida a la proteína de ratón o hámster. Los pacientes deberán ser informados que la posible aparición de opresión torácica, mareo, hipotensión leve y náuseas durante la infusión pueden ser signos iniciales de hipersensibilidad y reacción anafiláctica. De ser necesario, se deberá iniciar el tratamiento para la hipersensibilidad, incluyendo un tratamiento sintomático. Si se produjera una reacción anafiláctica, se deberá interrumpir inmediatamente la inyección o infusión. En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para tratar el shock. La formación de anticuerpos neutralizantes del Factor VIII puede ocurrir durante el tratamiento de pacientes con Hemofilia A. La formación de inhibidores es especialmente común en niños pequeños con hemofilia severa durante los primeros años de tratamiento o en pacientes de cualquier edad que han recibido poco tratamiento previo con FVIII. No obstante, la formación de inhibidores puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento de un paciente con Hemofilia A. Los pacientes tratados con cualquier preparación de Factor Antihemofílico, incluyendo rFVIII, deberán ser monitoreados cuidadosamente mediante la apropiada observación clínica y pruebas de laboratorio para determinar la presencia de inhibidores del Factor Antihemofílico (Recombinante), de acuerdo a las recomendaciones del centro de tratamiento de hemofilia del paciente.

Interacciones.

No se conocen interacciones con otros medicamentos. Interacciones con fármacos: Aparte de las interacciones conocidas del FVIII con otras proteínas coagulantes, no se han establecido interacciones con otras drogas. Interacciones fármaco-alimentos: No se han establecido interacciones con alimentos. Interacciones fármaco-hierbas: No se han establecido interacciones con preparaciones herbales. Interacciones fármaco-laboratorio: No se conocen interacciones de laboratorio. Embarazo y lactancia: No se conoce si el Factor Antihemofílico (Recombinante) pueda causar daño fetal cuando se le administra a una mujer embarazada o afectar la capacidad reproductiva. No se han llevado a cabo estudios de reproducción animal con rFVIII. El Factor Antihemofílico (Recombinante) no deberá ser utilizado durante el embarazo y lactancia a menos que los beneficios sobrepasen los riesgos potenciales. Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: No se han observado efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria.

Incompatibilidades.

Este producto no debe mezclarse con otros fármacos o disolventes. Debe utilizarse solamente el equipo de administración suministrado, ya que puede fallar el tratamiento como consecuencia de la absorción del Factor VIII de coagulación en la superficie interna de algunos equipos de infusión.

Sobredosificación.

No se han reportado síntomas de sobredosis.

Presentación.

Polvo liofilizado para solución inyectable con solvente.