VECTIBIX

Anticuerpo monoclonal.

Composición.

Cada frasco ampolla de 20 ml contiene: Panitumumab 100 mg. Excipientes: Acetato de sodio, trihidrato, Cloruro de sodio, Ácido acético glacial, Agua para inyección Cada ml de concentrado contiene 0.150 mmol de sodio, equivalentes a 3.45 mg de sodio.

Farmacología.

Mecanismo de acción: Panitumumab es un anticuerpo monoclonal recombinante IgG2 completamente humano que se une con gran afinidad y especificidad al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) humano. El EGFR es una glicoproteína transmembrana que pertenece a la subfamilia del receptor tipo I de tirosin kinasas que incluyen al EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 y HER4. El EGFR promueve el crecimiento celular en los tejidos epiteliales normales, incluyendo la piel y el folículo capilar, y se expresa en una variedad de células tumorales. Panitumumab se une al dominio de fijación del ligando del EFGR e inhibe la autofosforilación del receptor inducida por todos los ligandos conocidos del EGFR. La unión de panitumumab al EGFR provoca la internalización del receptor, la inhibición del crecimiento celular, la inducción de la apoptosis y un descenso en la producción de interleuquina 8 y del factor de crecimiento del endotelio vascular. El gen KRAS(homólogodel oncogén viral Kirsten 2 del sarcoma de rata) codifica a una pequeña proteína ligada a GTP implicada en la transducción de señales.Una variedad de estímulos, incluido el de EGFR activa KRASque a su vez estimula otras proteínas intracelulares para promover la proliferación celular, sobrevida celular y angiogénesis. Las mutaciones activadoras del gen KRASocurren frecuentemente en una variedad de tumores humanos y que se han relacionado con la oncogénesis y progresión tumoral. Efectos farmacodinámicos: Los ensayos in vitroy los estudios in vivoen animales han demostrado que panitumumab inhibe el crecimiento y la sobrevida de las células tumorales que expresan EGFR. No se observaron efectos antitumorales en los tumores xenográficos humanos que no expresan EGFR. La suma de panitumumab a la radiación, la quimioterapia u otros agentes terapéuticos determinados en estudios en animales generó un aumento de los efectos antitumorales en comparación con la radiación, la quimioterapia o los agentes terapéuticos solos. Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, hay un potencial de inmunogenicidad. La inmunogenicidad de Vectibix ha sido evaluada a través de dos inmunoensayos de control diferentes para la detección de anticuerpos anti-panitumumab de unión: un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) de puente de disociación ácida y un inmunoensayo biosensor Biacore®. Para los pacientes a los que los análisis del suero dieron positivos en alguno de los inmunoensayos de detección, se realizó un ensayo biológico para detectar anticuerpos de neutralización. Como monoterapia: La incidencia de los anticuerpos de unión (excluyendo los pacientes con predosis y pacientes con positivos transitorios) fue 1% según la detectó el ensayo ELISA de disociación ácida y de 3,8% según la detectó el ensayo Biacore. La incidencia de los anticuerpos de neutralisación (excluyendo la predosis y los pacientes positivos transitorios) fue 1%. No hubo evidencia de perfiles de farmacocinética o toxicidad alterados en pacientes que desarrollaron anticuerpos a Vectibix. En combinación con quimioterapia basada en irinotecan u oxaliplatino: La incidencia de los anticuerpos de unión (excluyendo los pacientes con predosis positivos) fue 1% según la detectó el ensayo ELISA de disociación ácida y de 1% según la detectó el ensayo Biacore. La incidencia de los anticuerpos de neutralización (excluyendo los pacientes positivos con predosis) fue 1%. No se encontró evidencia de un perfil de seguridad alterado en pacientes que fueron positivos en los anticuerpos a Vectibix. La detección de formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo los anticuerpos de neutralización) en un ensayo podría estar influenciada por varios factores, incluida la metodología de ensayo, manipulación de muestras, sincronización de recolección de muestras, medicaciones concomitantes y enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos a panitumumab con la incidencia del paciente de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

Farmacocinética.

Cuando Vectibix se administra como un agente único o en combinación con quimioterapia muestra una farmacocinética no lineal. Luego de la administración de una dosis única de panitumumab en infusión durante 1 hora, el área debajo de la curva de tiempo de concentración (AUC) aumentó en forma no proporcional a la dosis (fue mayor) y el clearance (CL) de panitumumab disminuyó desde 30,6 a 4,6 ml/día/kg a medida que la dosis aumentó desde 0,75 hasta 9 mg/kg. Sin embargo, en dosis mayores a 2 mg/kg, el AUC de panitumumab aumenta en forma proporcional a la dosis. Luego del régimen de dosis recomendado (6 mg/kg dado una vez cada 2 semanas en infusión durante 1 hora), la concentración de panitumumab alcanzó el estado estacionario durante la tercera infusión con un pico promedio (±SD) y con concentraciones de 213 ± 59 y 39 ± 14 mcg/ml, respectivamente. El AUC0-tauy CL promedio (±SD) fueron de 1306 ± 374 mcg•día/ml y 4,9 ± 1,4 ml/kg/día, respectivamente. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 7,5 días (rango: 3,6 a 10,9 días). Un análisis farmacocinético de población se llevó a cabo para explorar los efectos potenciales de las co-variables seleccionadas de la farmacocinética de panitumumab. Los resultados sugieren que la edad (21-88), el género, la raza, la función hepática, la función renal, los agentes quimioterapéuticos y la intensidad de la tinción de la membrana EGFR (1+, 2+, 3+) en células tumorales no tuvieron un impacto evidente en la farmacocinética de panitumumab. No se realizaron estudios clínicos para examinar la farmacocinética de panitumumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Indicaciones.

Vectibix está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con carcinoma colorrectal metastático (CCRm) con RAS no mutado (wild-type): En primera línea en combinación con FOLFOX. En segunda línea en combinación con FOLFIRI en pacientes que han recibido primera línea con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (excepto irinotecán). En monoterapia tras el fracaso de los regímenes que contengan con fluoropirimidina, oxaliplatino, e irinotecan.

Dosificación.

Posología: El tratamiento de Vectibix debe estar supervisado por un médico experimentado en el uso de la terapia anti-cancerosa. La detección de la expresión KRASno mutado debe realizarse en laboratorio que utilice un método analítico validado. La dosis recomendada de Vectibix es 6 mg/kg del peso del peso corporal administrada una vez cada dos semanas. Antes de la infusión, Vectibix se debe diluir en cloruro de sodio al 0,9% hasta obtener una concentración final que no exceda los 10 mg/ml. Método de administración: Vectibix se debe administrar como una infusión intravenosa (IV) a través de una bomba de infusión utilizando un filtro de baja fijación a proteínas de 0,2 o 0,22 micrómetros dispuesto en línea, a través de una vía periférica o de un catéter permanente. El tiempo de infusión recomendado es de aproximadamente 60 minutos. Las dosis superiores a los 1000 mg se deben infundir durante aproximadamente 90 minutos. La vía de infusión se debe purgar con solución de cloruro de sodio antes y después de la administración de Vectibix para evitar la mezcla con otros productos medicinales o soluciones IV. No se debe administrar como inyección IV directa o en bolo. Un profesional de la salud debe diluir el producto Vectibix en cloruro de sodio al 0,9% con una técnica aséptica. El frasco ampolla no se debe sacudir ni se debe agitar de forma enérgica. Si se observara decoloración, no administrar Vectibix. Retirar la cantidad necesaria de Vectibix para una dosis de 6 mg/kg. Diluir en un volumen total de 100 ml. La concentración final no debe exceder los 10 mg/ml. Dosis mayores a 1000 mg se deben diluir en 150 ml de cloruro de sodio al 0,9%. La solución diluida se debe mezclar por medio de una inversión suave, no se debe agitar. No se han observado incompatibilidades entre Vectibix y cloruro de sodio en bolsas de PVC o bolsas de poliolefina. Cualquier producto sin utilizar o material residual se debe desechar de acuerdo con los requerimientos locales. Poblaciones especiales: La seguridad y eficacia de Vectibix aún no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se requiere un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada. No se observaron diferencias generales en los estudios clínicos acerca de la seguridad y eficacia entre pacientes de más de 65 años y más jóvenes. No se tiene experiencia en niños y no se debe utilizar Vectibix en pacientes menores de 18 años.

Contraindicaciones.

Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad con riesgo de muerte a panitumumab o a alguno de los excipientes. La terapia de combinación de Vectibix con quimioterapia basada en oxaliplatino para pacientes con cáncer colorrectal metastático RAS mutante o para los que se desconoce el estado RAS del cáncer colorrectal metastático (ver Precauciones).

Reacciones adversas.

En base al análisis de todos los pacientes participantes de ensayos clínicos que recibieron monoterapia con Vectibix (n = 1052), las reacciones adversas que se han informado más comúnmente son reacciones en la piel en el 93% de los pacientes. Estas reacciones se relacionan con los efectos farmacológicos de Vectibix, y la mayoría son leves a moderadas en naturaleza y severas en un 12% (grado 3 o más, NCI-CTC). Las reacciones adversas que se informaron más comúnmente en ≥ 20% de los pacientes fueron trastornos gastrointestinales: náuseas (30%), diarrea (27%) y vómitos (22%); trastornos generales: fatiga (35%); infecciones e infestaciones: paroniquia (21%)]; y trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito (53%), eritema (52%), dermatitis acneiforme (51%) y rash (38%). Excepto donde se indique, los datos en la tabla a continuación describen las reacciones adversas informadas en los estudios clínicos en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que recibieron panitumumab como único agente (n = 1052). Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan los efectos no deseados según la seriedad decreciente.

El perfil de seguridad de panitumumab en pacientes cuyo tumor expresa el KRAStipo salvaje (n = 394) fue consistente en general con el grupo de monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastático (n = 1052) descripto anteriormente. Las únicas diferencias fueron que los trastornos de las uñas y la hipomagnesemia se informaron como muy frecuentes (≥ 1/10) en el grupo KRASdel tipo salvaje mientras que estas reacciones adversas se informaron como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) en la población total de monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastático y que la estomatitis y el acné se informaron como frecuentes en el grupo KRASdel tipo salvaje versus muy frecuente en la población total de monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastático. Adicionalmente, la hipotensión e hipertensión se informaron como poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100) en el grupo de monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastático y se informaron como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) en el grupo KRAS del tipo salvaje. Trastornos gastrointestinales: La diarrea se informó como principalmente como leve o moderada. El 2% de los pacientes con KRASdel tipo salvaje tuvo diarrea que se informó como severa. Hay informes acerca de insuficiencia renal aguda en pacientes que desarrollaron diarrea y deshidratación. Reacciones relacionadas con la infusión: En el contexto de las reacciones relacionadas con la infusión que ocurren dentro de las 24 horas de la administración, se han informado las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos y en estudios post-marketing: dolor abdominal, reacciones anafilácticas, angioedema, dolor de espalda, broncoespasmo, paro cardiorrespiratorio, dolor torácico, escalofríos, cianosis, disnea, enrojecimiento, hipertensión, hipotensión, fiebre, taquicardia y vómitos. En todos los estudios clínicos, las reacciones relacionadas con la infusión que suceden dentro de las 24 horas de cualquier infusión se informaron en un 3% de los pacientes tratados con Vectibix, de las cuales < 1% fueron severas (NCI-CTC grado 3 y 4). Los reportes post-marketing, han informado serias reacciones relacionadas con la infusión, en las que también se incluyen, en casos muy raros, resultados fatales. Tuvo lugar un caso fatal de angioedema en un paciente con carcinoma metastático y recurrente de células escamosas de la cabeza y el cuello que fue tratado con Vectibix en un ensayo clínico. El episodio fatal ocurrió después de la re-exposición luego de un episodio previo de angioedema. Ambos episodios tuvieron lugar más de 24 hs después de la administración. También se han informado en los estudios post-marketing reacciones de hipersensibilidad que ocurrieron pasadas las 24 hs desde que se administró la infusión. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: El rash cutáneo se manifestó principalmente en la cara, en la parte superior del pecho y en la espalda, pero también en las extremidades. Como complicaciones al desarrollo de reacciones severas de la piel y tejido subcutáneo se informaron infecciones incluyendo sepsis, que en casos aislados llevó a la muerte del paciente, celulitis y abscesos locales que requirieron incisiones o drenaje. El tiempo promedio de aparición del primer síntoma de reacciones dermatológicas fue de 10 días, y el tiempo promedio de resolución luego de la última dosis de Vectibix fue de 28 días. La paroniquia se asoció con la inflamación de los bordes laterales de las uñas de los dedos de los pies y de las manos. A las reacciones dermatológicas (incluidos los efectos en las uñas) observadas en pacientes tratados con Vectibix u otros inhibidores de EGFR se las asocia con los efectos farmacológicos de la terapia. En los datos totales de la monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastático están incluidos episodios severos (grado 3 y 4), tales como dermatitis acneiforme (5%), eritema (4%), rash (3%), prurito (2%), rash exfoliativo (1%), acné (1%), fisuras de la piel (1%), exfoliación de la piel ( < 1%), piel seca ( < 1%), úlcera de la piel ( < 1%), escaras ( < 1%), rash eritematoso ( < 1%), rash papular ( < 1%), y rash máculo-papular ( < 1%). Se observó paroniquia en el 1% de los pacientes con Vectibix. En los estudios post-marketing, se han informado casos de necrosis en la piel. Toxicidades oculares: En los estudios post-marketing, se han informado casos serios de keratitis/keratitis ulcerosa. Vectibix en combinación con otros agentes anti-cancerosos y/o monoterapia: En todos los estudios clínicos, en combinación con otros agentes anticancerosos y/o monoterapia, los eventos adversos más serios asociados con el tratamiento con Vectibix fueron embolismo pulmonar, toxicidad dermatológica severa complicada por secuelas infecciosas y muerte por sepsis, reacciones relacionadas con la infusión e hipomagnesemia. Las reacciones adversas que requieren discontinuar el producto son las siguientes: reacciones relacionadas con la infusión, toxicidad severa de la piel y paroniquia.

Precauciones.

Análisis del RAS: El estado mutacional del RAS debe determinarse en un laboratorio con experiencia utilizando un método de análisis validado. Otras precauciones:Este producto medicinal contiene 0.150 mmol de sodio (equivalentes a 3.45 mg de sodio) por ml de concentrado. Este punto lo deben tener en consideración los pacientes que están haciendo una dieta controlada en sodio. Vectibix en combinación con IFL (Irinotecan, Fluorouracilo y Leucovorina): Los pacientes que recibieron Vectibix en combinación con un régimen IFL [bolo de 5-fluorouracilo (500 mg/m2), leucovorina (20 mg/m2) e irinotecan (125 mg/m2)] presentaron una gran incidencia de diarrea severa. Por lo tanto, se debe evitar la administración de Vectibix en combinación con IFL. Vectibix en combinación con regimenes de quimioterapia y bevacizumab: Un estudio randomizado, abierto, multicéntrico de 1053 pacientes evaluó la eficacia de bevacizumab y regímenes quimioterapéuticos que contienen oxaliplatino o irinotecan con y sin Vectibix en el tratamiento de primera línea de cáncer colorrectal metastático. En ambos grupos de tratamiento de quimioterapia, se observó más toxicidad en el grupo de Vectibix, manifestándose como una incidencia mayor de grado 3 y eventos adversos más frecuentes una incidencia mayor de eventos adversos serios y más muertes en general en relación con el grupo de control. Se observaron tendencias similares de seguridad para los grupos de tratamientos con oxaliplatino e irinotecan por separado. Se experimentaron eventos adveross serios en un 59% en el grupo de Vectibix versus un 37% en el grupo de control, con incidencias más altas en el grupo de Vectibix de deshidratación, diarrea embolia pulmonar, náuseas y vómitos. Las infecciones serias en general demostraron una diferencia en el tratamiento (15% versus 9%); sin embargo, no ocurrió ninguna infección específica de ningún tipo en una frecuencia alta. El 19% de los pacientes que recibían Vectibix experimentaron un evento serio que fue considerado como relacionado a Vectibix, y los más comunes fueron la diarrea, deshidratación y los vómitos. Este estudio no demostró una mejora en la sobrevida libre de progresión (criterio de valoración primario) al agregar Vectibix a la quimioterapia basada en bevacizumab y oxaliplatino. No está indicado agregar Vectibix a la combinación de bevacizumab y quimioterapia en el tratamiento de primera línea del cáncer metastático colorrectal. Vectibix en combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino en pacientes con cáncer colorrectal metastático (mCRC) conRAS mutantes o para quienes el estado del RAS del mCRC es desconocido: No se debe administrar Vectibix en combinación con quimioterapia que contiene oxaliplatino a pacientes con cáncer colorrectal metastático con KRASmutantes o para quienes se desconoce el estado del KRAS. En un estudio de fase 3 (n = 1183, 656 sujetos con KRASdel tipo salvaje y 440 sujetos con KRASmutantes) que evaluaba panitumumab en combinación con 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino en infusión (FOLFOX) en comparación con FOLFOX solo como terapia de primera línea para cáncer colorrectal metastático, se observó una sobrevida libre de progresión y un tiempo de sobrevida total acortados en pacientes con tumores KRASmutantes que recibieron panitumumab y FOLFOX (n = 221) vs. FOLFOX solo (n = 219). Insuficiencia renal aguda: Se ha observado una insuficiencia renal aguda en pacientes que desarrollaron diarrea severa y deshidratación.

Advertencias.

Toxicidad dermatólogica y del tejido blando: Las reacciones relacionadas con lo dermatológico, un efecto farmacológico observado con los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se experimentan en casi todos los pacientes (aproximadamente 90%) tratados con Vectibix, y la mayoría son leves a moderadas en su naturaleza. Si un paciente desarrolla reacciones dermatológicas de grado 3 (NCI-CTC/CTCAE) o mayor, o que se consideran intolerables, se recomienda una modificación en la dosis (ver Dosis y administración). En los estudios clínicos, posteriormente al desarrollo de reacciones dermatológicas severas (incluida estomatitis), se informaron complicaciones infecciosas incluyendo sepsis, que en casos aislados puede llevar a la muerte, y abscesos locales que requirieron incisiones o drenaje. Los pacientes que tienen reacciones dermatológicas del tejido blando severas o que desarrollan reacciones que empeoran mientras reciben Vectibix deben ser monitoreados para detectar la aparición de secuelas inflamatorias o infecciosas (incluida la celulitis) y se debe iniciar de forma inmediata un tratamiento adecuado. Se han observado complicaciones infecciosas con riesgo de muerte y fatales, incluidos los eventos de fascitis necrotizante y/o sepsis en pacientes tratados con Vectibix. Casos raros de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica han sido reportados en pacientes tratados con Vectibix en la etapa de post-comercialización. Se debe suspender o discontinuar Vectibix en caso de toxicidad dermatológica o del tejido blando asociada a complicaciones inflamatorias o infecciosas severas o con riesgo de muerte. El tratamiento de las reacciones dermatológicas debe basarse en la severidad y puede incluir un humectante, protector solar (FPS15 UVA y UVB), y crema tópica esteroide (con hidrocortisona no mayor al 1%) aplicados en las zonas afectadas, y/o antibióticos orales. También se recomienda a los pacientes que experimenten toxicidades dermatológicas/rash, que utilicen protector solar y sombreros y limiten su exposición al sol, ya que el sol puede exacerbar cualquier reacción de la piel que pudiera ocurrir. El tratamiento proactivo de la piel que incluye un humectante, protector solar (FPS15 UVA y UVB), y crema tópica esteroide (con hidrocortisona no mayor al 1%) y un antibiótico oral (por ejemplo, doxiciclina) podría ser útil para controlar las reacciones dermatológicas. A los pacientes se les debe advertir para que se apliquen humectantes y protector solar en la cara, las manos, los pies, el cuello, la espalda y el pecho todas las mañanas durante el tratamiento, y se apliquen el esteroide tópico en la cara, las manos, los pies, el cuello, la espalda y el pecho todas las noches durante el tratamiento. Complicaciones pulmonares: Los pacientes con antecedentes o evidencias de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar fueron excluidos de los estudios clínicos. Se han observado Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) fatal y no fatal con inhibidores EGFR, incluido Vectibix. En un evento de comienzo agudo o en síntomas pulmonares que empeoran, se debe interrumpir el tratamiento con Vectibix y se debe realizar una rápida investigación de estos síntomas. Si se diagnostica EPI, Vectibix se debe discontinuar en forma permanente y el paciente se debe tratar de forma adecuada. En los pacientes con antecedentes o evidencia de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar, se deben considerar cuidadosamente los beneficios de la terapia con Vectibix versus el riego de complicaciones pulmonares. Trastornos de los electrolitos: Se ha observado en algunos pacientes una disminución progresiva de los niveles de magnesio en sangre que resultan en hipomagnesemia severa (grado 4). Los pacientes deben ser monitoreados periódicamente por hipomagnesemia e hipocalcemia acompañante antes de comenzar el tratamiento con Vectibix, y de ahí en más de forma periódica durante y hasta 8 semanas luego de completar el tratamiento. Se recomienda suplementar el magnesio, según corresponda. También se han observado otros trastornos de los electrolitos, incluida hipokalemia. También se recomienda el monitoreo, como se menciona anteriormente y la reposición de estos electrolitos, según corresponda. Reacciones relacionadas con perfusión: En los estudios clínicos de mCRC con monoterapia o terapia de combinación, las reacciones relacionadas con perfusión (que suceden dentro de las 24 horas de cualquier perfusión) se informaron aproximadamente 4% de los pacientes tratados con Vectibix, de las cuales 1% eran severas (NCI-CTC grado 3 y grado 4). Dentro del contexto de post-comercialización, se han informado serias reacciones relacionadas con la infusión, en las que están incluidos los informes raros de post-comercialización con un resultado fatal. Detener la perfusión si aparece una reacción a la perfusión que es severa o con riesgo de muerte. Dependiendo de la severidad y/o persistencia de la reacción, considere discontinuar de forma permanente el Vectibix. En pacientes que experimentan reacciones leves a moderadas (CTCAE grados 1 y 2) que se relacionan con la perfusión se debe reducir la velocidad de perfusión. Se recomienda mantener esta velocidad de perfusión baja en todas las perfusiones posteriores. Se han informado reacciones por hipersensibilidad que ocurren pasadas las 24 horas posteriores a la perfusión, en las que se incluye un caso fatal de angioedema que sucedió pasadas más de las 24 horas de la perfusión. Se les debe informar a los pacientes acerca de la posibilidad de una reacción de inicio tardío y se los debe instruir para contactar al médico si aparecen síntomas de una reacción por hipersensibilidad. Toxicidades oculares: Se han informado con poca frecuencia casos serios de queratitis y queratitis ulcerosa en los estudios post-comercialización. Los pacientes que desarrollan toxicidades oculares mientras que reciben Vectibix deben ser monitoreados para detectar evidencias de queratitis o queratitis ulcerosa.

Interacciones.

No se han realizado estudios de interacciones. No se debe administrar Vectibix en combinación con la quimioterapia IFL o con la quimioterapia que contiene bevacizumab. Se observó una gran incidencia de diarrea severa cuando se administró panitumumab en combinación con IFL, y toxicidad y muertes en aumento cuando panitumumab se combinó con bevacizumab y quimioterapia. No se debe administrar Vectibix a pacientes con cáncer colorrectal metastático con tumores KRASmutantes o para quienes desconocen el estado del tumor KRAS. Se observó una sobrevida sin progresión de enfermedad y el tiempo total de sobrevida acortados en un estudio clínico en sujetos con tumores KRAS mutantes que recibieron panitumumab y FOLFOX. Efectos sobre la capacidad de manejar y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad de manejar y utilizar maquinarias. Si los pacientes experimentaran síntomas relacionados al tratamiento como afectación de la visión y/o la habilidad para concentrarse y reaccionar, se recomienda que no manejen ni utilicen maquinarias hasta que estos efectos desaparezcan. Carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad: Las reacciones adversas que se observaron en animales con niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica, con una posible relevancia en el uso clínico fueron las siguientes: Los hallazgos más importantes observados en los estudios de toxicidad por dosis repetidas de más de 26 semanas de duración en monos cynomolgus fueron rash cutáneo y diarrea. Estos hallazgos se observaron en dosis aproximadamente equivalentes a la dosis humana recomendada y fueron reversibles sobre la finalización de la administración de panitumumab. Al rash cutáneo y a la diarrea que se observaron en monos se los relaciona con la acción farmacológica de panitumumab y son consistentes con las toxicidades observadas con otros inhibidores anti-EGFR. No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de panitumumab. Los estudios en animales son insuficientes con respecto al desarrollo embrio-fetal ya que los niveles de exposición del feto a panitumumab no se analizaron. Panitumumab ha demostrado que provoca abortos y o muertes fetales en monos cynomolgus cuando se la administra durante el período de organogénesis en dosis aproximadamente equivalentes a la dosis humana recomendada. No se llevaron a cabo estudios formales de fertilidad masculina; sin embargo la evaluación microscópica de los órganos de reproducción masculinos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en monos cynomolgus en dosis de hasta aproximadamente 5 veces la dosis humana en base a mg/kg no reveló diferencias en comparación con los monos macho de control. Los estudios de fertilidad que se llevaron a cabo en monos cynomolgus hembras mostraron que panitumumab podría provocar un ciclo menstrual prolongado y/o amenorrea e índice de embarazo reducido en todas las dosis evaluadas. No se llevaron a cabo estudios en animales sobre desarrollo pre y post-natal con panitumumab. A todos los pacientes se los debe asesorar con respecto al potencial riesgo de panitumumab en el desarrollo pre- y post-natal antes de comenzar la terapia con Vectibix. Embarazo: No se dispone de datos adecuados sobre el uso de Vectibix en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. El EGFR ha estado implicado en el control del desarrollo prenatal y podría ser esencial para una organogénesis normal, la proliferación y la diferenciación en el desarrollo embrionario. Por lo tanto, Vectibix puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Es sabido que la IgG humana puede cruzar la barrera placentaria, y por lo tanto panitumumab podría transmitirse desde la madre hacia el feto durante desarrollo. En las mujeres en edad reproductiva, se deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con Vectibix y durante 6 meses después de la última dosis. Si se utilizara Vectibix durante el embarazo o si la paciente quedara embarazada mientras recibe el producto medicinal, se la debe asesorar respecto del riesgo potencial de pérdida del embarazo y del potencial peligro hacia el feto. Lactancia: Se desconoce si panitumumab se secreta en la leche materna humana. Debido a que la IgG humana se secreta en la leche materna, panitumumab también podía secretarse. Se desconoce el potencial de absorción y de daño hacia el lactante luego de la ingestión. Se recomienda que la mujer no dé de mamar durante el tratamiento con Vectibix ni tampoco durante los 3 meses posteriores a la última dosis. Fertilidad: Los estudios en animales han mostrado efectos reversibles durante el ciclo menstrual y fertilidad reducida en los monos hembras. Panitumumab podría impactar en la capacidad de una mujer de quedar embarazada.

Incompatibilidades.

Este producto medicinal no debe ser mezclado con otros productos medicinales excepto aquellos mencionados en Método de administración.

Conservación.

Mantener refrigerado (entre 2° y 8°C). No congelar. Conservar en el estuche original para protegerlo de la luz. Vida útil del producto sin abrir: 3 años. Vectibix no contiene conservantes antimicrobianos o agentes bacteriostáticos. El producto se debe utilizar de forma inmediata luego de la dilución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de conservación o validez durante su uso o las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y no debe ser mayor a 24 hs entre 2 a 8 C. No congelar la solución diluida.

Sobredosificación.

Las dosis mayores a 9 mg/kg se han evaluado en los estudios clínicos. Se ha informado que hubo casos de sobredosis con dosis de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada. Los eventos adversos observados incluyen toxicidad de la piel, diarrea, deshidratación y fatiga, y fueron consistentes con el perfil de seguridad en la dosis recomendada.

Presentación.

Frasco ampolla de uso único (vidrio tipo I) con tapón elastomérico, sello de aluminio y tapa plástica flip-off. Cada frasco ampolla contiene: 100 mg de panitumumab en 5 ml o 400 mg de panitumumab en 20 ml de concentrado para preparación de solución para infusión intravenosa. Estuche de 1 frasco ampolla que contiene 5 ml. Estuche de 1 frasco ampolla que contiene 20 ml.