ABRAXANE

Antineoplásico.

Advertencia: Neutropenia: No administrar ABRAXANE a pacientes que tienen un recuento de neutrófilos basal inferior a 1.500 células/mm3. Para monitorear la supresión de medula ósea, neutropenia principalmente, que puede ser severa y producir infección, se recomienda controlar con frecuencia el recuento de células sanguíneas periféricas en todos los pacientes que reciben ABRAXANE [ver Contraindicaciones, Advertencias y Reacciones adversas]. Nota: Una forma de albúmina de paclitaxel puede afectar en forma sustancial las propiedades funcionales de una droga con relación a las de la droga en solución. No sustituir por otras formulaciones de paclitaxel ni administrar en combinación con estas.

Descripción.

ABRAXANE, un inhibidor de los microtúbulos, es una forma de paclitaxel unida a albúminas con un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 130 nanómetros. Paclitaxel existe en las partículas en estado no cristalino y amorfo. ABRAXANE se suministra como polvo blanco a amarillo, estéril, liofilizado para reconstitución con 20 ml de inyección de cloruro de sodio al 0,9%, USP antes de la infusión intravenosa. Cada vial descartable contiene 100 mg de paclitaxel (unido a albúmina humana) y aproximadamente 900 mg de albúmina humana (que contiene caprilato de sodio y acetiltriptofanato de sodio). Cada mililitro (ml) de suspensión reconstituida contiene 5 mg de paclitaxel. ABRAXANE no contiene solventes. El agente activo de ABRAXANE es paclitaxel. La denominación química de paclitaxel es 5b,20-Epoxi-1,2a,4,7b,10b,13a-hexahidroxitax-11-en-9-ona 4,10-díacetato 2-benzoato 13- ester con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina. Paclitaxel tiene la siguiente formula estructural:

Paclitaxel es un polvo cristalino blanco a blanquecino cuya fórmula empírica es C47H51NO14 y su peso molecular es 853,91. Es altamente lipofílico, insoluble en agua y se funde a aproximadamente 216°C a 217°C.

Composición.

Cada vial contiene: Paclitaxel (como paclitaxel albúmina) 100 mg. Luego de la reconstitución, cada ml de la suspensión contiene 5 mg de paclitaxel (como paclitaxel albúmina). Excipientes: Solución de albúmina humana 700-1100 mg.

Estudios clínicos.

Cáncer de mama metastásico: Datos procedentes de 106 pacientes reclutados en dos ensayos clínicos abiertos no controlados y de 460 pacientes inscriptos en un ensayo comparativo y aleatorio avalan el uso de ABRAXANE en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Ensayos abiertos de un solo grupo: En un ensayo, se administró una dosis de 175 mg/m2de ABRAXANE en infusión durante 30 minutos a 43 pacientes con cáncer de mama metastásico. El segundo ensayo utilizó una dosis de 300 mg/m2en infusión de 30 minutos en 63 pacientes con cáncer de mama metastásico. Los ciclos se administraron con intervalos de 3 semanas. Se observaron respuestas objetivas en ambos estudios. Ensayo comparativo y aleatorio: Este ensayo multicéntrico se realizó en 460 pacientes con cáncer de mama metastásico, que fueron distribuidos al azar para recibir ABRAXANE a una dosis de 260 mg/m2dada como infusión de 30 minutos o una inyección de paclitaxel de 175 mg/m2dada como infusión de 3 horas. El 64% de los pacientes tenía una alteración del estado funcional (ECOG 1 o 2) al comienzo del ensayo; el 79% tenia metástasis viscerales; y el 76% presentaba >3 localizaciones metastásicas. El 14% de los pacientes no había recibido quimioterapia previa, el 27% había recibido quimioterapia solo durante el tratamiento adyuvante, el 40% como tratamiento de la enfermedad metastásicas y el 19% como tratamiento adyuvante y metastásico. El 59% de los pacientes recibió el medicamento de estudio como terapia en segunda línea o posteriores. El 77% de los pacientes había recibido tratamiento previo con antraciclinas. En este ensayo, los pacientes de la rama de tratamiento con ABRAXANE tenían una tasa de respuesta de la lesión a tratar reconciliada estadística y significativamente mayor (el punto final primario del ensayo) del 21,5% (95% CI: del 16,2% al 26,7%), comparado con el 11,1% (95% CI: del 6,9% al 15,1%) para los pacientes de la rama de tratamiento con inyección de paclitaxel. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia general entre las dos ramas del estudio. Cáncer de pulmón no microcítico:Se realizó un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado en 1052 pacientes sin tratamiento quimioterápicos previo con cáncer de pulmón no microcítico en etapa IIIb/IV para comparar ABRAXANE en combinación con carboplatino con inyección de paclitaxel en combinación con carboplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. ABRAXANE fue administrado como infusión intravenosa durante 30 minutos a una dosis de 100 mg/m2en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días. La inyección de paclitaxel fue administrada como una infusión intravenosa durante 3 horas a una dosis de 200 mg/m2, luego de la premeditación. En ambos grupos, de tratamiento, carboplatino fue administrado a una dosis de AUC = 6 mg•min/mL de forma intravenosa en el día 1 de cada ciclo 21 días luego de completar de ABRAXANE/infusión de paclitaxel. El tratamiento fue administrado hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de una toxicidad no aceptable. La medida de resultado de eficacia primaria fue la tasa de respuesta total tal como determino el comité central de revisión independiente por medio de las normativas RECIST (Versión 1.0). En la población con intención de tratar (todos aleatorizados), la mediana de edad era de 60 años, el 75% eran hombres, el 81% era de raza blanca, el 49% tenía un adenocarcinoma, el 43% tenía cáncer de pulmón de células escamosas, el 76% tenía la escala ECOG PS 1, y el 73% fumaba o había fumado. Los pacientes recibieron una mediana de 6 ciclos de tratamiento en ambos grupos de estudio. Los pacientes en el grupo ABRAXANE/carboplatino tuvieron una mayor tasa de respuesta total estadísticamente significativa en comparación con pacientes en el grupo de inyección de paclitaxel/carboplatino [(33% versus 25%). No había una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida total entre los dos grupos de estudio.

Farmacología.

Mecanismo de acción: ABRAXANE es un inhibidor de microtúbulos que estimula el ensamblado de microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo su despolimerización. Esta estabilización inhibe la dinámica de reorganización normal de la red de microtúbulos, esencial para las funciones celulares vitales en las fases mitótica e interfase. Paclitaxel induce la formación de grupos anormales o "haces" de microtúbulos a lo largo de todo el ciclo celular y de husos múltiples de microtúbulos durante la mitosis. Farmacocinética: Absorción: Estudios clínicos determinaron la farmacocinética de paclitaxel total tras perfusiones de 30 a 180 minutos de ABRAXANE con niveles de dosis de 80 a 375 mg/m2. Los niveles de dosis de mg/m2se refieren a mg de paclitaxel en ABRAXANE. Tras la administración intravenosa de ABRAXANE, las concentraciones plasmáticas de paclitaxel disminuyeron en forma bifásica; la disminución rápida inicial representa la distribución al compartimiento periférico y la segunda fase más lenta representa la eliminación de la droga. La vida medía terminal fue de aproximadamente 27 horas. La exposición a la droga (AUCs) fue proporcional a la dosis de 80 a 375 mg/m2y la farmacocinética de paclitaxel fue independiente de la duración de la administración de ABRAXANE. Con la dosis de 260 mg/m2para cáncer de mama metastásico, la concentración máxima medía de paclitaxel, que se produjo al finalizar la infusión, fue de 18.741 ng/ml. El clearance total medio fue de 15 l/h/m2. El volumen medio de distribución fue de 632 l/m2, lo cual indicó una distribución extravascular amplia y/o unión al tejido de paclitaxel. Los datos farmacocinéticas de 260 mg/m2de ABRAXANE administrado durante una infusión de 30 minutos se compararon con la farmacocinética de 175 mg/m2 de inyección de paclitaxel durante una infusión de 3 horas. El clearance de fue mayor (43%) y el volumen de distribución de ABRAXANE También fue mayor (53%) al de la inyección de paclitaxel. Las diferencias en la concentración máxima (Cmax) y la Cmax corregida con la dosis reflejaron diferencias en la dosis total y en la tasa de infusión. No hubo diferencias en las vidas medías terminales. Distribución: Estudios in vitro de unión a las proteínas séricas humanas usando concentraciones de paclitaxel que variaron de 0,1 a 50 mg/ml indicaron que entre el 89% y el 98% de la droga se une; la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afectaron la unión a la proteína de paclitaxel. Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas de hígado humano y preparados de tejidos mostraron que paclitaxel fue metabolizado principalmente a 6a-hidroxipaclitaxel por CYP2C8; y a dos metabolitos menores, 3'-p-hidroxipaclitaxel y 6a, 3'p-dihidroxipaclitaxel, por CYP3A4. In vitro, el metabolismo de paclitaxel a 6a-hidroxipaclitaxel fue inhibido por una cantidad de agentes (ketoconazol, verapamilo, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, teniposido, etoposido y vincristina), pero las concentraciones usadas excedieron las encontradas in vivo tras dosis terapéuticas normales. La testosterona, el 17a-etinil estradiol, el ácido retinoico y quercetina, un inhibidor específico de CYP2C8, también inhibieron la formación de 6a-hidroxipaclitaxel in vitro. La farmacocinética de paclitaxel también puede modificarse in vivo como consecuencia de las interacciones con compuestos que son medios, inductores o inhibidores de CYP2C8 y/o CYP3A4 [ver Interacciones]. Excreción: Tras una infusión de 30 minutos de dosis de 260 mg/m2de ABRAXANE, los valores medios de la recuperación urinaria acumulativa de la droga inalterada (4%) indicaron un amplio clearance no renal. Menos del 1% de la dosis total administrada se excreto en la orina como los metabolitos 6a-hidroxipaclitaxel y 3'p-hidroxipaclitaxel. La excreción fecal fue aproximadamente el 20% de la dosis total administrada. Efecto de la insuficiencia hepática: Se evaluó el perfil farmacocinética de ABRAXANE administrado como una infusión de 30 minutos en 15 de 30 pacientes con tumor sólido con insuficiencia hepática de leve a severa definida por los niveles de bilirrubina sérica y por los niveles de AST. No fueron admitidos los pacientes con AST >10 x ULN o bilirrubina >5 x ULN. Las dosis de ABRAXANE se asignaron sobre la base del grado de insuficiencia hepática, según se describe a continuación: Leve (bilirrubina >ULN a ≤1,25 x ULN y AST >ULN y < 10 x ULN): 260 mg/m2. Moderada (bilirrubina 1,26 a 2 xULN y AST >ULN y < 10 x ULN): 200 mg/m2. Severa (bilirrubina 2,01 a 5 x ULN y AST >ULN y < 10 xULN): 130 mg/m2. La dosis de 260 mg/m2 para la insuficiencia hepática leve y la de 200 mg/m2para la insuficiencia hepática moderada dieron como resultado las exposiciones a paclitaxel dentro de la variación observada en pacientes con función hepática normal (AUC0-∞media = 14,789 ± 6703 hr*ng/mL). La dosis de 130 mg/m2en pacientes con insuficiencia hepática severa produjo exposiciones a paclitaxel inferiores a las observadas en sujetos normales. Además, los pacientes con insuficiencia hepática severa tuvieron valores de nadir del recuento de neutrófilos absoluto (ANC) del ciclo 1 medio mayores a los de la insuficiencia hepática leve y moderada. La dosis de 200 mg/m2no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática severa, pero el pronóstico es ajustar la AUC de paclitaxel a la variación observada en pacientes con función hepática normal. No hay datos de los pacientes con AST >10 x ULN y bilirrubina >5 x ULN [ver Dosificación, y Uso en poblaciones específicas]. Efecto de la insuficiencia renal: No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal en la eliminación de ABRAXANE [ver Uso en poblaciones específicas]. Interacciones farmacocinéticas entre carboplatino y ABRAXANE: La administración de carboplatino inmediatamente después de completar la infusión de ABRAXANE en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no causó cambios clínicamente importantes en la exposición a paclitaxel. La medía de AUCinfobservada de carboplatino libre fue aproximadamente un 23% más alta que el valor por alcanzar (6 min*mg/mL) pero su vida medía y el clearance fueron consistentes con los reportados en la ausencia de paclitaxel.

Toxicología.

Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad: No se ha estudiado el potencial carcinogénico de ABRAXANE. Paclitaxel ha demostrado ser clastogénico in vitro (induce aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (test de micronúcleos en ratones). ABRAXANE no produjo mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación génica CHO/HGPRT. La administración a ratas macho de 42 mg/m2de partículas de paclitaxel unidas a proteínas sobre una base semanal (aproximadamente el 16% de la exposición máxima diaria recomendada para humanos sobre la base de la superficie corporal) por 11 semanas antes del apareamiento con ratas hembra no tratadas produjo una reducción significativa de la fertilidad, acompañada por una disminución de las tasas de preñez y un aumento de la pérdida de embriones en las hembras apareadas. También se observó una baja incidencia de anormalidades fetales del tejido esquelético y blando con dosis de 3 y 12 mg/m2/semana en este estudio (aproximadamente del 1 al 5% de la exposición máxima diaria recomendada para humanos sobre la base de mg/m2). Se observó atrofia/degeneración testicular en estudios toxicológicos de dosis única en roedores a los que se les administraron partículas de paclitaxel unidas a proteínas con dosis inferiores a la dosis recomendada para humanos; las dosis fueron de 54 mg/m2en roedores y 175 mg/m2en perros.

Indicaciones.

Cáncer de mama metastásico: ABRAXANE está indicado para tratar el cáncer de mama en caso de fracasar la quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica o la recidiva dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante. El tratamiento previo debe haber incluido una antraciclina, a menos que esta esté clínicamente contraindicada. Cáncer de pulmón no microcítico: ABRAXANE está indicado para el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico en combinación con carboplatino en pacientes que no son candidatos para cirugía curativa o terapia de radiación.

Dosificación.

Cáncer de mama metastásico: Tras fracasar la quimioterapia combinada para el cáncer de mama metastásico o la recidiva dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante, la dosis recomendada de ABRAXANE es 260 mg/m2administrados en forma intravenosa sobre 30 minutos cada 3 semanas. Cáncer de pulmón no microcítico: La dosis recomendada de ABRAXANE es 100 mg/m2 administrada como infusión intravenosa durante 30 minutos en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de carboplatino es AUC (área debajo de la curva) = 6 mg•min/mL en el día 1 de cada ciclo de 21 días inmediatamente después de completar la administración de ABRAXANE. Dosificación en pacientes con trastorno hepático: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa tratados con ABRAXANE pueden tener un riesgo mayor de toxicidades conocidas al paclitaxel. Suspender ABRAXANE si la AST >10 x ULN o la bilirrubina >5,0 x ULN. La Tabla 1 muestra las recomendaciones de ajuste de la dosis para el primer curso de terapia. En cáncer de mama metastásico, la dosis de ABRAXANE puede aumentarse de 130 mg/m2 hasta 200 mg/m2en pacientes con insuficiencia hepática severa en los ciclos posteriores, según la tolerancia individual. En cáncer de pulmón no microcítico, reducir la dosis de ABRAXANE a 50 mg/m2en pacientes con insuficiencia hepática severa. En ciclos posteriores, la dosis de ABRAXANE podría incrementarse a 75 mg/m2, según se tolere. Los pacientes deben tener un control estricto [ver Farmacología clínica, Advertencias y Uso en poblaciones específicas].

Recomendaciones de reducción de la dosis/Discontinuación: Cáncer de mama metastásico: En los pacientes que presentan neutropenia severa (neutrófilos < 500 células/mm3durante una semana o más) o neuropatía sensitiva severa durante el tratamiento con ABRAXANE, debe reducirse la dosis a 220 mg/m2en los ciclos posteriores de ABRAXANE. En caso de recurrencia de neutropenia severa o de neuropatía sensitiva severa, efectuar una nueva reducción de la dosis a 180 mg/m2. En caso de neuropatía sensitiva de Grado 3, interrumpir el tratamiento hasta la resolución a Grado 1 o 2 y a continuación reducir la dosis para todos los ciclos posteriores de ABRAXANE [ver Contraindicaciones, Advertencias y Reacciones adversas]. Cáncer de pulmón no microcítico: No administrar ABRAXANE en el día 1 del ciclo hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) sea al menos de 1.500 células/mm3y el recuento plaquetario sea al menos de 100.000 células/mm3[ver Contraindicaciones, Advertencias y Reacciones adversas]. En pacientes que desarrollan trombocitopenia o neutropenia severa suspender el tratamiento hasta que los recuentos se recuperen a un recuento absoluto de neutrófilos de al menos 1.500 células/mm3y un recuento de plaquetas de al menos 100.000 células/mm3, en el día 1 o un recuento absoluto de neutrófilos de al menos 500 células/mm3y un recuento de plaquetas de al menos 50.000 células/mm3en los días 8 o 15 del ciclo. Al reiniciar la dosis, reducir permanentemente las dosis de ABRAXANE y carboplatino. Suspender ABRAXANE en caso de neuropatía periférica de Grado 3-4. Retomar ABRAXANE y carboplatino en dosis reducidas (ver Tabla 2) cuando la neuropatía periférica mejore a Grado 1 o se haya resuelto por completo [ver Advertencias y Reacciones adversas]. Precauciones de preparación y administración: ABRAXANE es un fármaco citotóxico y por lo tanto debe manipularse con precaución, al igual que ocurre con otros compuestos de paclitaxel potencialmente tóxicos. Se recomienda usar guantes. Si ABRAXANE (polvo liofilizado o suspensión reconstituida) entra en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediatamente y a fondo con jabón y agua. Tras la exposición tópica a paclitaxel, las reacciones pueden incluir picazón, ardor y rojez. Si ABRAXANE entra en contacto con las membranas mucosas, estas deben lavarse a fondo con agua abundante. Debido a la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorear de cerca el lugar de infusión por si esta se produce durante la administración del medicamento. Limitando el tiempo de infusión de ABRAXANE a 30 minutos, de acuerdo a las instrucciones, se reduce la probabilidad de reacciones asociadas a la infusión [ver Reacciones adversas]. No es necesaria una medicación previa para evitar las reacciones de hipersensibilidad antes de la administración de ABRAXANE. Puede requerirse medicación previa en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al ABRAXANE. En los pacientes que hayan presentado una reacción de hipersensibilidad severa al ABRAXANE no debería reiniciarse la terapia con esta droga [ver Advertencias]. Preparación para administración intravenosa: ABRAXANE se presenta como polvo liofilizado estéril para su reconstitución antes de su uso. Para evitar errores, leer todas las instrucciones de preparación antes de la reconstitución. En forma aséptica, reconstituir cada vial inyectando 20 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%, USP. Inyectar lentamente los 20 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%, USP, durante por lo menos 1 minuto, usando una jeringa estéril para dirigir el flujo de la solución hacia el Interior de la pared del frasco-ampolla.

No inyectar la solución de cloruro de sodio al 0,9%, USP, directamente sobre el polvo liofilizado ya que se producirá espuma. Una vez que se haya completado la inyección, dejar reposar el vial durante por lo menos 5 minutos para asegurar la humectación adecuada del polvo liofilizado. Agitar suavemente y/o invertir el vial lentamente durante por lo menos 2 minutos hasta completar la disolución del polvo. Evitar la formación de espuma. Si se forma espuma o grumos, se debe dejar reposar la solución durante por lo menos 15 minutos hasta que desaparezca la espuma. Cada ml de fórmula reconstituida contiene 5 mg/ml de paclitaxel. Calcular el volumen de dosis total exacta de suspensión de 5 mg/ml necesaria para el paciente:Volumen de dosis (ml) = Dosis total (mg)/5 (mg/ml) La suspensión reconstituida debe tener un aspecto lechoso y homogéneo sin precipitados visibles. Si se observa precipitación o sedimentación, se debe invertir de nuevo el vial suavemente para asegurar la re-suspensión completa antes de su uso. Descartar la suspensión reconstituida si se observan precipitados. Descartar cualquier parte no usada. Inyectar la cantidad apropiada de ABRAXANE reconstituido en una bolsa de infusión IV vacía, estéril [recipientes de cloruro de polivinilo (PVC) con plasticidad, bolsa IV de tipo PVC o no PVC]. No es necesario el uso de envases de solución especiales sin DEHP o de sets de administración para preparar o administrar perfusiones de ABRAXANE. No se recomienda el uso de filtros en línea. Los medicamentos administrados por vía parenteral deben ser inspeccionados visualmente para detectar la presencia de partículas o cambios de coloración antes de su administración, si la suspensión y el envase así lo permiten. Estabilidad: Los viales sin abrir de ABRAXANE permanecen estables hasta la fecha indicada en el envase mientras se conserven a temperatura no mayor a 25°C en el envase original. El congelamiento o la refrigeración no afectan negativamente la estabilidad del producto. Estabilidad de la suspensión reconstituida en el vial: ABRAXANE reconstituido en el vial debe usarse inmediatamente, pero puede mantenerse de 2°C a 8°C (36°F a 46°F) por un máximo de 8 horas, en caso de ser necesario. Si no se usa inmediatamente, cada vial de suspensión reconstituida debe colocarse nuevamente en el estuche original para protegerlo de la luz intensa. Descartar cualquier parte no usada. Estabilidad de la suspensión reconstituida en la bolsa de infusión: La suspensión para infusión, cuando se prepara según las recomendaciones de la bolsa de infusión, debe usarse en forma inmediata, pero puede almacenarse a temperatura ambiente (aproximadamente 25oC) y a la luz por hasta 4 horas. Descartar cualquier parte no usada. Formas de dosificación y concentraciones: Viales descartables con 100 mg de paclitaxel.

Contraindicaciones.

ABRAXANE no debería administrarse a pacientes con un recuento de neutrófilos inicial inferior a 1.500 células/mm3. La droga no debería administrarse nuevamente a pacientes que tuvieron una reacción de hipersensibilidad severa a ABRAXANE.

Reacciones adversas.

Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de una droga no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otra droga y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) con el uso único de ABRAXANE en cáncer de mama metastásico son alopecia, neutropenia, neuropatía sensitiva, ECG anormal, fatiga/astenia, mialgia/artralgia, aumento de AST, aumento de la fosfatasa alcalina, anemia, náusea, infecciones y diarrea [ver Experiencia en ensayos clínicos en cáncer de mama metastásico]. Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) de ABRAXANE en combinación con carboplatino para cáncer de pulmón no microcítico son anemia, neutropenia, trombocitopenia, alopecia, neuropatía periférica, náuseas y fatiga [ver Experiencia de ensayos clínicos en cáncer de pulmón no microcítico]. Las reacciones adversas severas más comunes de ABRAXANE en combinación con carboplatino para cáncer de pulmón no microcítico son anemia (4%) y neumonía (3%). Las reacciones adversas más comunes que conllevaron a la discontinuación permanente de ABRAXANE fueron neutropenia (3%), trombocitopenia (3%) y neuropatía periférica (1%). Las reacciones adversas más comunes que conllevaron a la reducción de dosis de ABRAXANE fueron neutropenia (24%), trombocitopenia (13%) y anemia (6%). Las reacciones adversas que conllevaron a la suspensión o retraso de las dosis de ABRAXANE fueron neutropenia (41%), trombocitopenia (30%) y anemia (16%). Experiencia en ensayos clínicos en cáncer de mama metastásico: La tabla 3 muestra la frecuencia de las reacciones adversas importantes en un ensayo comparativo al azar para los pacientes que recibieron ABRAXANE como único agente o una inyección de paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Experiencias de reacciones adversas por sistema corporal: Desórdenes hematológicos;La neutropenia dependió de la dosis y fue reversible. Entre los pacientes con cáncer de mama metastásico de un ensayo al azar, el recuento de neutrófilos disminuyó a menos de 500 células/mm3(Grado 4) en el 9% de los pacientes tratados con una dosis de 260 mg/m2, comparado con el 22% de los pacientes que recibieron una inyección de paclitaxel con una dosis de 175 mg/m2. Se ha observado pancitopenia en los ensayos clínicos. Infecciones: Se informaron episodios infecciosos en el 24% de los pacientes tratados con ABRAXANE. Las complicaciones infecciosas informadas con más frecuencia fueron candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias y neumonía. Reacciones de hipersensibilidad (HSRs): Se produjeron reacciones de hipersensibilidad de Grado 1 o 2 el día de la administración de ABRAXANE, que consistieron en disnea (1%) y rubor, hipotensión, dolor en el pecho y arritmia (todos < 1%). No se estudió el uso de ABRAXANE en pacientes que mostraron hipersensibilidad previa a la inyección de paclitaxel o a la albúmina humana. Cardiovasculares: Se produjo hipotensión, durante la infusión de 30 minutos, en el 5% de los pacientes. La bradicardia, durante la infusión de 30 minutos, se produjo en < 1% de los pacientes. Estos cambios de los signos vitales la mayoría de las veces no tuvieron síntomas ni precisaron una terapia específica o la interrupción del tratamiento. Se produjeron reacciones cardiovasculares severas posiblemente relacionadas con el agente único ABRAXANE en aproximadamente el 3% de los pacientes. Estas reacciones incluyeron isquemia/infarto cardíaco, dolor de pecho, paro cardíaco, taquicardia supraventricular, edema, trombosis, tromboembolia pulmonar, embolia pulmonar e hipertensión. Se informaron casos de accidentes cerebrovasculares (apoplejías) y ataques isquémicos transitorios. Las anormalidades de los electrocardiogramas (ECG) fueron comunes entre los pacientes al inicio. Las anormalidades de los ECG en estudio generalmente no produjeron síntomas, no fueron limitantes de la dosis y no precisaron intervenciones. Se observaron anormalidades de ECG en el 60% de los pacientes. Entre los pacientes con ECG normal antes de ingresar al estudio, el 35% desarrolló una característica anormal mientras estuvo en el estudio. Las modificaciones de ECG informadas con más frecuencia fueron anormalidades de repolarización no específicas, bradicardia sinusal y taquicardia sinusal. Respiratorios:Se informaron disnea (12%), tos (7%) y neumotórax ( < 1%) tras el tratamiento con ABRAXANE. Neurológicos: La frecuencia y gravedad de la neuropatía sensitiva aumentaron con la acumulación de la dosis. La neuropatía sensitiva fue la causa de la interrupción de ABRAXANE en 7/229 (3%) pacientes. Veinticuatro pacientes (10%) tratados con ABRAXANE desarrollaron neuropatía periférica de Grado 3; de estos pacientes, 14 tuvieron una mejoría documentada tras un promedio de 22 días; 10 pacientes reanudaron el tratamiento con una dosis reducida de ABRAXANE y 2 lo interrumpieron debido a una neuropatía periférica. De los 10 pacientes sin mejoría documentada, 4 interrumpieron el estudio debido a una neuropatía periférica. No se observaron neuropatías sensitivas de Grado 4. Solo se observó un incidente de neuropatía motora (Grado 2) en uno de los brazos del ensayo controlado. Trastornos de la visión: Se produjeron disturbios oculares/visuales en el 13% de todos los pacientes (n=366) tratados con ABRAXANE y el 1% fue severo. Se informaron casos severos (queratitis y visión borrosa) en pacientes que recibieron dosis mayores a las recomendadas (300 o 375 mg/m2). Estos efectos generalmente fueron reversibles. Artralgia/Mialgia: Los síntomas generalmente fueron transitorios, se produjeron dos o tres días después de la administración de ABRAXANE y desaparecieron a los pocos días. Hepáticos: Se informaron aumentos de la GGT de Grado 3 o 4 en el 14% de los pacientes tratados con ABRAXANE y en el 10% de los pacientes tratados con una inyección de paclitaxel en un ensayo al azar. Renales: En total, el 11% de los pacientes tuvo un aumento de la creatinina; el 1% fue severo. Las toxicidades renales no produjeron interrupciones, reducciones o demoras de la dosis. Otras reacciones clínicas: Se informaron cambios en las unas (cambios en la pigmentación o decoloración de la base de las unas). Se produjo edema en el 10% de los pacientes; ningún paciente tuvo edema severo. También se informaron deshidratación y pirexia. Experiencia de ensayos clínicos en cáncer de pulmón no microcítico: Las reacciones adversas fueron evaluadas en 514 pacientes tratados con ABRAXANE/carboplatino y en 524 pacientes tratados con inyección de paclitaxel/carboplatino que recibieron tratamiento sistémico de primera línea para cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) localmente avanzado (etapa IIIB) o metastásico (IV) en un ensayo abierto, multicéntrico y aleatorizado. ABRAXANE fue administrado como infusión intravenosa durante 30 minutos con una dosis de 100 mg/m2en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días. La inyección de paclitaxel fue administrada como infusión intravenosa durante 3 horas con una dosis de 200 mg/m2, luego de la premedicación. En ambos grupos de tratamiento, se administró carboplatino de forma intravenosa a una dosis de AUC = 6 mg•min/mL en el día 1 de cada ciclo de 21 días luego de finalizar la infusión de ABRAXANE/paclitaxel. Las diferencias en la dosis y esquema de paclitaxel entre los dos grupos limitan la comparación directa de reacciones adversas dependientes de la dosis y el esquema. Entre los pacientes evaluables con respecto a las reacciones adversas, la mediana de edad era de 60 anos, el 75% eran hombres y el 81% eran de raza blanca, el 49% tenía adenocarcinoma, el 43% tenía cáncer de pulmón de células escamosas, el 76% tenía la escala ECOG PS 1. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento recibieron una mediana de 6 ciclos de tratamiento. Las siguientes reacciones adversas comunes (incidencia ≥ 10) fueron observadas a una incidencia similar en pacientes tratados con ABRAXANE más carboplatino y tratados con inyección de paclitaxel más carboplatino: alopecia 56%, náuseas 27%, fatiga 25%, apetito disminuido 17%, astenia 16%, constipación 16%, diarrea 15%, vómitos 12%, disnea 12% y rash 10% (las tasas de incidencia son para el grupo de tratamiento de ABRAXANE más carboplatino). La Tabla 4 muestra las anormalidades de frecuencia y severidad detectadas en laboratorio, que ocurrieron con una diferencia de ≥ 5% para todos los grados (1-4) o ≥ 2% para toxicidad Grado 3-4 entre pacientes tratados con ABRAXANE más carboplatino o inyección de paclitaxel más carboplatino.

La Tabla 5 muestra la frecuencia y severidad de las reacciones adversas que ocurrieron con una diferencia de ≥ 5% para todos los grados (1-4) o ≥ 2% para el Grado 3-4 entre el grupo de 514 pacientes tratados con ABRAXANE más carboplatino en comparación con los 524 pacientes que recibieron inyección de paclitaxel más carboplatino.

En el grupo tratado con ABRAXANE más carboplatino, 17/514 (3%) pacientes desarrollaron neuropatía periférica Grado 3 y ningún paciente desarrollo neuropatía periférica Grado 4. La neuropatía Grado 3 mejoro a Grado 1 o se resolvió en 10/17 pacientes (59%) luego de la interrupción o discontinuación de ABRAXANE. Experiencia tras la comercialización con ABRAXANE y otras fórmulas de paclitaxel: A menos que se indique lo contrario, las referencias a continuación indican las reacciones adversas identificadas durante el uso tras la aprobación de ABRAXANE. Dado que estas reacciones se informaron en forma voluntaria de una población de tamaño incierto, no siempre es posible calcular en forma confiable la frecuencia o establecer una relación causal a la exposición de la droga. En algunos casos, puede esperarse que con ABRAXANE se produzcan reacciones severas observadas con la inyección de paclitaxel. Reacciones de hipersensibilidad: Se informaron reacciones de hipersensibilidad severas y algunas veces fatales con ABRAXANE. No se ha estudiado el uso de ABRAXANE en pacientes que previamente mostraron hipersensibilidad a la inyección de paclitaxel o a la albúmina humana. Cardiovasculares: Hubo informes de insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción ventricular izquierda con ABRAXANE. La mayoría de las personas había recibido tratamiento previo con fármacos cardiotóxicos, como por ejemplo antraciclinas, o padecía una enfermedad cardíaca subyacente. Respiratorias: Hubo informes de neumonitis, neumonía intersticial y embolia pulmonar en pacientes que recibieron ABRAXANE e informes de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia concurrente. Se recibieron informes de fibrosis pulmonar como parte de la supervisión continua de la seguridad de la inyección de paclitaxel y esta también puede observarse con ABRAXANE. Neurológicas: Se informaron parálisis nerviosa craneana y paresia de las cuerdas vocales, así como la produjo íleo paralítico. Trastornos de la visión: Los informes en la literatura de potenciales evocados visuales anormales en pacientes tratados con inyección de paclitaxel sugieren un daño persistente del nervio óptico. Esto también puede observarse con ABRAXANE. Ha sido reportada la reducción de la agudeza visual debido a edema macular cistoide (CME) durante el tratamiento con ABRAXANE así como con otros taxanes. El CME mejora y la agudeza visual puede restituirse a su estado original luego de la suspensión del tratamiento. Hepáticas: Se recibieron informes de necrosis hepática y encefalopatía hepática que produjeron la muerte como parte de la supervisión continua de la seguridad de la inyección de paclitaxel y esto puede ocurrir tras el tratamiento con ABRAXANE. Gastrointestinales (GI): Hubo informes de obstrucción gastrointestinal, perforación intestinal, pancreatitis y colitis isquémica tras el tratamiento con ABRAXANE. Hubo informes de enterocolitis neutropénica (tiflitis), a pesar de la administración concomitante de G-CSF, en los pacientes tratados solo con inyección de paclitaxel y en combinación con otros agentes quimioterápicos. Reacción en el sitio de inyección: Hubo informes de extravasación de ABRAXANE. Debido a la posibilidad de extravasación, se recomienda monitorear de cerca el lugar de infusión de ABRAXANE por si esta se produce durante la administración del medicamento. Se informaron reacciones severas tales como flebitis, celulitis, endurecimiento, necrosis y fibrosis como parte de la supervisión continua de la seguridad de la inyección de paclitaxel. En algunos casos, el inicio de la reacción en el lugar de la inyección de paclitaxel en los pacientes inyectados se produjo durante una infusión prolongada o demoro de una semana a diez días. Se informó recurrencia de reacciones cutáneas en el lugar de una extravasación previa tras la administración de la inyección de paclitaxel en un lugar diferente, es decir, "recuerdo". Otras reacciones clínicas: Se observaron reacciones cutáneas, incluso erupción generalizada o maculopapular, eritema y prurito con ABRAXANE. Hubo informes de casos de reacciones de fotosensibilidad, fenómeno de recuerdo de radiación y en algunos pacientes previamente expuestos a la capecitabina, se han notificado casos de eritrodisestesia palmar-plantar. Se informaron síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica toxica. Hubo informes de conjuntivitis, celulitis y aumento del lagrimeo con la inyección de paclitaxel. Exposición accidental: No se recibieron informes de exposición accidental a ABRAXANE. Sin embargo, con la inhalación de paclitaxel se informaron disnea, dolor de pecho, ardor ocular, dolor de garganta y náusea. Tras la exposición tópica, las reacciones incluyeron picazón, ardor y enrojecimiento.

Advertencias.

Efectos hematológicos: La supresión de la medula ósea (principalmente neutropenia) depende de la dosis y es una toxicidad limitante de dosis de ABRAXANE. En estudios clínicos, la neutropenia Grado 3-4 ocurrió en el 34% de pacientes con cáncer de mama metastásico y en el 47% de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Se debe realizar un monitoreo en busca de mielotoxicidad por medio de hemogramas completos de forma frecuente, incluido uno previo a la dosis en el día 1 (en caso de MBC) y en los días 1, 8 y 15 (en caso de NSCLC). No administrar ABRAXANE a pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) basal inferior a 1.500 células/mm3. En caso de presentarse neutropenia severa ( < 500 células/mm3durante siete días o más) en el transcurso del tratamiento con ABRAXANE, reducir la dosis de ABRAXANE en los ciclos posteriores en pacientes con MBC o NSCLC. En pacientes con MBC, reiniciar el tratamiento con ciclos cada 3 semanas de ABRAXANE luego de recuperar el ANC a un nivel >1.500 células/mm3y las plaquetas aun nivel >100.000 células/mm3. En pacientes con NSCLC, reiniciar el tratamiento si se lo recomienda (ver Dosificación, Tabla 2) con dosis reducidas permanentemente tanto para ABRAXANE semanal como para carboplatino luego de recuperar el ANC a al menos 1500 células/mm3y el recuento plaquetario a al menos 100.000 células/mm3en el día 1 o el ANC a al menos 500 células/mm3y el recuento plaquetario a al menos 50.000 células/mm3en los días 8 o 15 del ciclo [ver Dosificación]. Sistema nervioso:La neuropatía sensitiva es dependiente de la dosis y del esquema de dosis [ver Reacciones Adversas]. En general, ante la aparición de neuropatía sensitiva de Grado 1 o 2 no es necesario modificar la dosis. En caso de presentarse neuropatía sensitiva ≥ de Grado 3, se recomienda interrumpir el tratamiento hasta la resolución a Grado 1 o 2 de cáncer de mama metastásico o hasta la resolución a ≤ Grado 1 de NSCLC, seguido de una reducción de la dosis para todos los ciclos posteriores de ABRAXANE [ver Dosificación]. Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad severas y en ocasiones fatales, incluyendo reacciones anafilácticas. En los pacientes que hayan experimentado reacciones severas de hipersensibilidad a ABRAXANE no debe reiniciarse el tratamiento con esta droga. Insuficiencia hepática: Dado que la exposición y la toxicidad de paclitaxel pueden aumentar con la insuficiencia hepática, la administración de ABRAXANE en pacientes con esta insuficiencia debe realizarse con precaución. La dosis inicial debe reducirse en pacientes que padezcan insuficiencia hepática moderada y severa [ver Dosificación, Uso en poblaciones específicas y Farmacología]. Albúmina (Humana): ABRAXANE contiene albúmina (humana), un derivado de la sangre humana. Sobre la base de una selección eficiente de donantes y de procesos de elaboración del producto, existe un riesgo remoto de transmisión de enfermedades virales. También se considera extremamente remoto un riesgo teórico de transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). No se han identificado casos de transmisión de enfermedades virales o CJD para la albúmina. Uso en el embarazo: ABRAXANE puede causar daños al feto cuando se administra a una mujer embarazada. La administración de partículas de paclitaxel unidas a proteínas a ratas durante la preñez en dosis inferiores a la dosis máxima recomendada en humanos, sobre la base de la superficie corporal, provocó toxicidad fetal, incluso mortalidad intrauterina, aumento de reabsorciones, reducción del número de fetos vivos y malformaciones. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que reciben ABRAXANE. Si este fármaco se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras lo recibe, debe informarse a la paciente sobre el posible peligro para el feto. Debe advertirse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras reciben ABRAXANE [ver Uso en poblaciones específicas]. Uso en hombres: Debe advertirse a los hombres que eviten engendrar un hijo mientras reciben ABRAXANE [ver Toxicología no clínica].

Interacciones.

El metabolismo de paclitaxel es catalizado por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. En ausencia de estudios clínicos formales de interacciones medicamentosas, debe tenerse cuidado al administrar ABRAXANE conjuntamente con medicamentos inhibidores (por ejemplo: ketoconazol y otros antifúngicos imidazólicos, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (por ejemplo: rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) conocidos de CYP2C8 o de CYP3A4. No hay interacciones medicamentosas fármacocineticas clinicamente importantes entre carboplatino y ABRAXANE [ver Fármacología]. Uso en poblaciones especificas: Embarazo: Embarazo Categoría D [ver Advertencias]. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que usan ABRAXANE. Sobre la base de su mecanismo de acción y los descubrimientos en animales, ABRAXANE puede causar daño fetal al administrarse a una mujer embarazada. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras recibe esta droga, debe advertírsele sobre el posible peligro para el feto. Debe advertirse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras reciben ABRAXANE. La administración a ratas de partículas de paclitaxel unidas a proteínas durante la preñez, en los días de gestación 7 a 17 con dosis de 6 mg/m2(aproximadamente el 2% de la dosis diaria máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m2) provocaron toxicidad fetal, según indica la mortalidad intrauterina, aumento de las reabsorciones (hasta 5 veces), reducción del número de fetos vivos y malformaciones, reducción del peso corporal fetal y aumento de las malformaciones fetales. Las anormalidades fetales incluyeron malformaciones de los tejidos blandos y esqueléticos, tales como ojo abultado, retina doblada, microftalmia y dilatación de los ventrículos cerebrales. También se produjo una incidencia menor de malformaciones de los tejidos blandos y esqueléticos con 3 mg/m2(aproximadamente el 1% de la dosis diaria máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m2). Lactancia: Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche materna. Paclitaxel y/o sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas lactantes. Dado que muchas drogas se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas severas en lactantes, debe tomarse una decisión respecto a la continuidad o interrupción del fármaco, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso pediátrico: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de ABRAXANE en pacientes pediátricos. Uso geriátrico:De los 229 pacientes de un estudio al azar que recibieron ABRAXANE para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, el 13% tenía por lo menos 65 años de edad y < 2% tenía 75 años o más. No se produjeron toxicidades notablemente más frecuentes entre los pacientes que recibieron ABRAXANE. De los 514 pacientes en el estudio aleatorizado que recibieron ABRAXANE y carboplatino para el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón no microcítico, el 31% tenía 65 años de edad o más y el 3,5% tenían 75 anos de edad o más. La mielosupresión, neuropatía periférica y artralgia fueron más frecuentes en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes de menos de 65 anos. No se observó una diferencia total en efectividad, tal como se midió por medio de tasas de respuesta entre pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes de menos de 65 anos. Pacientes con insuficiencia hepática: Dado que la exposición y toxicidad de paclitaxel pueden aumentar en pacientes con insuficiencia hepática, la administración de ABRAXANE debe realizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática [ver Dosificación, Advertencias y Farmacología]. Pacientes con insuficiencia renal: No se ha estudiado el uso de ABRAXANE en pacientes con insuficiencia renal.

Conservación.

Almacenar a temperatura no mayor de 25°C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz intensa. Manipulación y eliminación: Deben tenerse en cuenta los procedimientos adecuados de manipulación y eliminación de drogas anti cancerígenas. Se publicaron varias guías sobre este tema. No existe un acuerdo general con relación a que todos los procedimientos recomendados en las guías son necesarios o apropiados.

Sobredosificación.

No se conocen antídotos para la sobredosis de ABRAXANE. Las principales complicaciones previstas de la sobredosis serian la mielosupresión de la médula ósea, neuropatía periférica y mucositis. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.

Información al paciente.

La inyección de ABRAXANE puede causar daño fetal. Aconseje a las pacientes que eviten quedar embarazadas mientras reciben este medicamento. Las mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos efectivos [ver Advertencias y Uso en poblaciones específicas]. Los hombres deben evitar engendrar un hijo mientras reciben ABRAXANE [ver Advertencias]. Debe informarse a los pacientes sobre el riesgo de un bajo recuento de células sanguíneas e instruirlos para que entren inmediatamente en contacto con su médico si tienen fiebre o evidencia de infección. Debe instruirse a los pacientes para que entren en contacto con su médico si tienen vómitos, diarrea, signos de deshidratación, tos o dificultad para respirar, o signos de reacción alérgica persistentes. Debe informarse a los pacientes que con frecuencia se produce neuropatía sensitiva con ABRAXANE y los pacientes deben informar a sus médicos si aparecen entumecimiento, hormigueo, dolor o debilidad en las extremidades [ver Advertencias]. Explique a los pacientes que con frecuencia se producen alopecia, fatiga/astenia y mialgia/artralgia con ABRAXANE. Los pacientes deben ser informados de que pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, que pueden ser severas y en ocasiones fatales.

Presentación.

Envase con 1 frasco-ampolla.