GABICTAL

Antiepiléptico.

Composición.

Gabapentina 300,0 mg y 400 mg. Excipientes: Almidón de maíz, poloxámero 188, copolividona, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol, polisorbato 80, dióxido de titanio.

Farmacología.

Gabapentina está relacionada estructuralmente con el neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico), pero su mecanismo de acción es diferente del de otros fármacos que interaccionan con las sinapsis del GABA, incluyendo el valproato, barbitúricos, benzodiazepinas, inhibidores de la GABA transaminasa, inhibidores de la recaptación de GABA, agonistas del GABA y profármacos del GABA. Los estudios in vitro con la gabapentina radiomarcada han caracterizado un nuevo lugar de unión de péptidos en los tejidos Cerebrales de rata incluyendo el neocortex y el hipocampo que pueden estar relacionados con la actividad anticonvulsivante de gabapentina y sus derivados estructurales. No obstante, la identificación y función de estos puntos de unión de gabapentina han de ser aún clarificadas. Gabapentina a concentraciones terapéuticas no se une a los receptores de otros fármacos comunes o receptores de los neurotransmisores cerebrales, incluyendo los receptores del GABAA, GABAB1 benzodiazepinas, glutamato, glicina o N-metil-d-aspartato. Gabapentina no interacciona con los canales del sodio in vitro y en-consecuencia difiere de fenitoína y carbamazepina. La gabapentina reduce parcialmente la respuesta al agonista del glutamato N-metil-d-aspartato (NMDA) en algunos sistemas de ensayo in vitro, pero sólo a concentraciones superiores a 100 mM, que no se alcanzan in vivo. Gabapentina reduce ligeramente la liberación de los monoamino neurot.ransmisores in vitro. La administración de gabapentina a ratas aumenta el recambio de GABA en varias áreas cerebrales de forma similar al valproato sódico, pero en distintas regiones del cerebro. La importancia de estas distintas acciones de gabapentina para sus efectos anticonvulsivantes no ha sido aún establecida. En los animales, gabapentina penetra fácilmente en el cerebro e impide las convulsiones del electroshock máximo, de los convulsivantes químicos incluyendo los inhibidores de la síntesis del GABA, y en los modelos genéticos de crisis. No se conoce si estos modelos son adecuados para la epilepsia humana. Asimismo, se ha demostrado la actividad analgésica de gabapentina en modelos animales de inflamación y dolor neuropático, así como en ensayos clínicos en pacientes con las mismas alteraciones.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad de gabapentina no es proporcional a la dosis. Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas pico de gabapentina se observan a las 2-3 horas. La biodisponibilidad absoluta de las cápsulas de gabapentina es de aproximadamente el 60 %. Los alimentos no afectan a la farmacocinética de gabapentina. Como mejor se describe la eliminación de gabapentina del plasma es como una farmacocinética lineal. La vida media de eliminación de gabapentina es independiente de la dosis y oscila entre 5 y 7 horas. La farmacocinética de gabapentina no resulta afectada por la administración repetida, y las concentraciones plasmáticas en el equilibrio son predecibles de los datos de dosis única. Aunque las concentraciones plasmáticas de gabapentina estuvieron generalmente entre 2 mg/ml y 20 mg/ml en los estudios clínicos, estas concentraciones no son predictivas de seguridad o eficacia. Las concentraciones plasmáticas de gabapentina son proporcionales a la dosis con dosis de 300 a 400 mg cada 8 horas. En la siguiente tabla se dan los parámetros farmacocinéticos. Resumen de. los parámetros farmacocinéticos medios (% RSD) en el equilibrio tras la administración cada 8 horas.

Posteriormente, se han realizado estudios farmacocinéticos con dosis de 300-4.800 mg de gabapentina y se ha observado que el valor de la Cmáxy AUC aumenta con la dosis, no obstante estos incrementos están por debajo de los proporcionales a la dosis. Gabapentina no se liga a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución igual a 57,7 litros. En pacientes con epilepsia, las concentraciones de gabapentina en LCR son de, aproximadamente, el 20 % de las correspondientes concentraciones plasmáticas en el equilibrio. Gabapentina se elimina únicamente por excreción renal. No hay evidencia de metabolismo en el hombre. Gabapentina no induce las enzimas hepáticas oxidativas mixtas responsables del metabolismo de los fármacos. Se estudió la farmacocinética de gabapentina en 24 niños voluntarios sanos de 4 a 12 años. En general, las concentraciones plasmáticas de gabapentina en niños son similares a las de los adultos. En pacientes ancianos, y en aquellos con alteración de la función renal se reduce el clearance plasmático de gabapentina. La constante de velocidad de eliminación de gabapentina, el clearance plasmático, y el clearance renal son directamente proporcionales al clearance de la creatinina. Gabapentina se elimina del plasma por hemodiálisis. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con la función renal comprometida o sometidos a hemodiálisis (ver Dosificación). Eficacia clínica en terapia añadida: En tres ensayos clínicos doblemente ciegos comparativos con placebo, que incluyeron a 792 pacientes en conjuntos, la GBP demostró eficacia en crisis parciales refractarias a otros tratamientos. La eficacia aumentó al incrementar la dosis del fármaco. En un estudio con dosis crecientes de 600, 1200 y 1800 mg/día se observó un descenso dosis dependiente de la frecuencia de las crisis; un 27% de los pacientes tratados con dosis de 1800 mg/día experimentaron un descenso de al menos un 50% de la crisis, frente a un 9% en el grupo control. En el conjunto de los tres ensayo, con dosis de 1800 mg/día se alcanza una disminución de la frecuencia de crisis de al menos un 50% en el 26% de las crisis parciales y en el 54% de las crisis secundariamente generalizadas. Los efectos adversos fueron escasos y transitorios, y los más frecuentes fueron somnolencia, fatiga, ataxia, vértigo y molestias gastrointestinales. Una vez demostrada la eficacia de un fármaco por medio de los ensayos clínicos, los ensayos observables permiten estudiar la eficacia y la tolerabilidad del mismo sin las rígidas limitaciones de los anteriores, en condiciones similares a la práctica clínica habitual. En el estudio STEPS se incluyeron 2216 pacientes, y se observó que el porcentaje de pacientes en los que se suprimían las crisis aumentaba paralelamente al incremento de las dosis de GBP. Con menos de 900 mg/día se conseguía únicamente un 15% de pacientes libres de crisis, con 1200 mg/día un 20%, con 1800 mg/día un 33%, con 2400 mg/día un 38% y con 3600 mg/día un 46%. En el estudio NEON, realizado en Canadá, se disminuyeron 14 pacientes, y se observó una mejoría similar en la frecuencia de crisis y de la calidad de vida, ambas dependientes de la dosis. En España se ha realizado el estudio observacional NESTOR, que incluyó a 559 adultos no controlados con otros fármacos. Se obtuvo que un 71% de los pacientes lograron una disminución en el 50% de la frecuencia de crisis y un 35,3% quedaron libres de las mismas. Aparecieron efectos adversos en el 14,3% de los pacientes y en un 81% fueron leves o moderados, y mostraron una mejoría significativa en la mayoría de los ítems de la escala de calidad QOLIE-10. Eficacia clínica en monoterapia: Chadwick et al., realizaron en ensayos clínicos doblemente ciego de monoterapia con GBP para el tratamiento de la crisis epilépticas parciales de nuevo diagnóstico. Los pacientes seleccionados se asignaron de forma aleatoria para recibir, en condiciones de doble ciego, 300, 900 ó 1800 mg/día de GBP o, en régimen abierto, 600 mg/día de carbamezepina. El tiempo medio hasta la retirada due significativamente más largo para los pacientes tratados con dosis de 900 y 1800 mg/día que para los tratados con 300 mg/día. El parámetro de permanencia, fue similar para carbamazepina y GBP 1800 mh/día (54 y 57%, respectivamente, pero fue mejor para GBHP 900 mg/día (44%). Bergey et al. realizaron un estudio multicéntrico, doblemente ciego, en pacientes hospitalizados en los que se les había retirado la medicación antiepiléptica para monitorizar las crisis, y se comparó una dosis de 300 mg con 3600 mg instaurados sin titulación en las primeras 24 horas. Los pacientes abandonaban el estudio si presentaban un acontecimiento considerado como criterio de escape en el protocolo, que indicará falta de eficiencia. El tiempo hasta la retirada del estudio fue significativamente más largo y el porcentaje de finalización significativamente más alto (53% frente a 17%) en los pacientes que habían recibido las dosis de 3600 mg de GBP. La GBP la toleraron bien los pacientes en ambos grupos de dosificación, y no se registraron abandonos debidos a acontecimientos adversos. Brodie et al., presentan un estudio comparativo doblemente ciego de GBP frente a la lamotrigina en monoterapia, en pacientes de nuevo diagnóstico. Incluyeron un total de 390 pacientes, y completaron los 12 meses del estudio un 69,6% de los pacientes t5ratados con GBP y un 66,2% de los pacientes tratados con lamotrigina. El tiempo de salida del estudio no presentó diferencias entre los dos grupos. El tiempo de salida del estudio no presentó diferencias entre los dos grupos. El porcentaje de eventos de retirada para GBP y lamotrigina fue de 15,2 y 14,6, de los cuales 4,4 y 2,6 se debieron a falta de eficacia y 8,9 y 9,9 a efectos adversos. El porcentaje de pacientes libres fue del 76% en los dos grupos en los que los pacientes completaron el estudio, y del 53% para GBP y 50% para los lamotrigina, sobre el total de los que iniciaron el estudio. En un estudio prospectivo observacional español, estudio MONET, llevaba a cabo sobre 630 pacientes (de 12 a 49 años) con epilepsia parcial, a los que se les administró GBP en dosis de 900 a 3600 mg, se intentó conseguir la máxima dosis eficaz con buena tolerancia. El período de seguimiento fue de seis meses y, del total de pacientes, 241 no se habían tratado con otros medicamentos y 317 pacientes eran de nuevo diagnóstico. La dosis media inicial fue de 1184 mg/día. Un 52% de los pacientes quedaron libres de crisis, y el 78 y 62% disminuyeron sus crisis en el 50 y 75% respectivamente, El 72% de los pacientes terminaron el estudio con dosis superiores a 1800 mg/día, y los mejores resultados se observaron en el grupo de nuevo diagnóstico: el 60% quedaron libres de crisis frente al 445 en el grupo ya tratado. El porcentaje de efectos adversos fue del 8% Eficacia en otras poblaciones: En pacientes con insuficiencia renal se reduce la aclaración renal de GBP y se puede aumentar los niveles plasmáticos. El ajuste es fácil, ya que la aclaración renal de GBP es lineal en relación con la aclaraci6n de creatinina, La GBP se elimina por hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia hepática o porfiria, la GBP es un fármaco que puede utilizarse, dado que no se metaboliza en el hígado. Las características de la GBP hacen que sea un fármaco especialmente indicado en mujeres (no interaccionan con anovulatorios) y en ancianos; en estos últimos puede ser necesario administrar dosis menores del fármaco.

Indicaciones.

Gabapentina está indicado como terapia adjunta en el tratamiento de pacientes epilépticos adultos y niños mayores de años con crisis parciales con o sin generalización secundaria que no han respondido a tratamientos anteriores. Gabapentina está indicado en adultos mayores de 18 años para tratamiento del dolor neuropático diabético y post herpético. La seguridad y eficacia de gabapentina para el tratamiento del dolor neuropático en (niños) menores de 18 años no ha sido determinada.

Dosificación.

Gabapentina está recomendado como niños de más de 12 años de edad. Gabapentina se suministra por vía oral, con comida o sin ella. La dosis eficaz de gabapentina es de 900 a 1800 mg/día y se administración en dosis divididas (3 veces al día) usando comprimidos recubiertos de 300 ó 400 mg, o en dosis divididas utilizando comprimidos recubiertos de 600 ó 800 mg. La titulación de una dosis eficaz tiene lugar rápidamente, luego de unos pocos días, administrando 300 mg el primer día, 300 mg dos veces al día el segundo y 300 mg tres veces al día el tercero. Si fuera necesario se puede aumentar la dosis usando los comprimidos recubiertos de 600 ó 800 mg tres veces por día hasta 1800 mg/día. Para minimizar los efectos colaterales potenciales, especialmente, somnolencia, mareo, fatiga y ataxia, la primera dosis en el día 1 debe ser administrada a la hora de acostarse. Dado que la titulación hasta una dosis efectiva puede progresar rápidamente, ésta puede ser alcanzada en tan sólo tres días usando uno de los siguientes esquemas:

Dosis hasta 2400 mg/día han sido bien toleradas en estudios clínicos de larga duración. Dosis de 3600 mg/día han sido administradas también a un pequeño número de pacientes durante una corta duración y han sido bien toleradas. El lapso máximo entre la dosis en el esquema de 3 veces por día no deberá exceder de 12 horas. Dolor neuropático en pacientes mayores de 18 años:La dosis inicial es de 900 mg/día, distribuida en 3 dosis. Si fuera necesario, aumentar la dosis hasta 3600 mg/día, repartidos en varias dosis (3 veces al día). Para su administración en los niños y adolescentes menores de 18 años no existen aún suficientes experiencias. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con compromiso de la función renal o bajo hemodiálisis (ver Tabla II). A diferencia de otros fármacos de esta clase, no es necesario monitorear las concentraciones plasmáticas de gabapentina para optimizar el tratamiento. Más aún, Gabapentina puede ser utilizado en combinación con otras drogas antiepilépticas sin preocupación por alteraciones de las concentraciones plasmáticas de gabapentina o de las concentraciones séricas de otras drogas antiepilépticas. Si gabapentina es interrumpido y/o se agrega a la terapia una medicación anticonvulsivante alternativa, esto debe hacerse gradualmente en un mínimo de una semana. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con función renal comprometida o si se hallan sometidos a hemodiálisis, según se indica en la tabla siguiente:

Dosis de inicio de 300 mg a 400 mg: 200-300 mg de gabapentina administrados luego de cada 4 horas de hemodiálisis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los constituyentes de la forma.

Reacciones adversas.

Debido a que gabapentina se administró frecuentemente en combinación con otros fármacos antiepilépticos, no fue posible determinar qué fármaco(s), en su caso, se asociaron con reacciones adversas. Incidencia en los ensayos clínicos controlados: La tabla siguiente relaciona los signos y síntomas que se observaron durante el tratamiento y que se presentaron en, al menos, un 1% de los pacientes con crisis parciales en el transcurso de los ensayos controlados realizados que comparaban gabapentina con placebo. Resumen de los signos y síntomas observados en un porcentaje ±1% de los pacientes tratados con gabapentina como terapia combinada en los estudios controlados con placebo (número (%) de pacientes).

Los acontecimientos adversos más comúnmente observados con el uso de gabapentina en combinación con otros antiepilépticos en niños de 3-12 años, y que no presentaron igual frecuencia en los pacientes tratados con placebo fueron: infección vírica, fiebre, náuseas y/o vómitos y somnolencia. Incidencia de acontecimientos adversos que aparecen con el tratamiento en niños de 3 a 12 años en estudios controlados en combinación con otros antiepilépticos (acontecimientos en al menos un 2% de los pacientes tratados con gabapentina y numéricamente más frecuentes que en el grupo placebo).

Otros acontecimientos que se presentaron en más del 2% de los niños pero con una frecuencia igual o superior en el grupo placebo incluyeron: faringitis, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, rinitis, convulsiones, diarrea, anorexia, tos y otitis media. Otros acontecimientos adversos observados en todos los ensayos clínicos: A continuación se resumen los efectos que se presentaron en, al menos, el 1% de los pacientes epilépticos que recibieron gabapentina como terapia adicional en alguno de los estudios clínicos y que no se describen en la sección anterior. Organismo en general:Astenia, malestar, edema facial. Sistema cardiovascular:Hipertensión. Aparato digestivo:Flatulencia, anorexia, gingivitis. Sistema hemático y linfático:Púrpura descritos más frecuentemente como hematomas, resultantes de traumatismos físicos. Sistema musculoesquelético:Artralgia. Sistema nervioso:Vértigo, hiperquinesia, aumento, limitaciones o ausencia de reflejos, parestesias, ansiedad y hostilidad. Aparato respiratorio:Neumonía. Sistema uroqenital:Infección del tracto urinario. Sentidos especiales:Visión anormal descrita más frecuentemente como trastorno visual. Cincuenta y nueve pacientes mayores de 65 años han recibido gabapentina. Los acontecimientos adversos comunicados por estos pacientes son de renal alterada (ver Dosificación). Los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos en niños tratados con gabapentina y que no fueron comunicados anteriormente en los ensayos clínicos realizados en adultos como terapia combinada son: Sistema digestivo:Moniliasis oral. Sistema nervioso:Desaparición del aura. Sistema respiratorio:Pseudodifteria.

Precauciones.

Debido a que gabapentina no es eficaz para el tratamiento de las crisis de ausencias e incluso en algunos casos puede exacerbar estos no debe indicarse para su tratamiento. Crisis precipitada por supresión abrupta del medicamento. Aunque no existe evidencia de posibles crisis de rebote con gabapentina, sin embargo una retirada brusca de los fármacos anticonvulsivantes en pacientes epilépticos puede precipitar un status epilepticus. Cuando sea precisa una reducción de la dosis, retirada del tratamiento, o sustitución de la medicación anticonvulsivante, debe hacerse gradualmente en un tiempo mínimo de una semana. Potencia tumorigénica:En estudios preclínicos in vivo de carcinogénicidad, se identificó una incidencia inesperadamente alta de adenocarcinoma acinopancreático en ratas machos, pero no en ratas hembras. Se desconoce el significado clínico de este hallazgo. Las experiencias clínicas durante el desarrollo previo a la introducción de gabapentina no proporcionan un medio directo para evaluar el potencial para inducir tumores en humanos. Gabapentina, en general, no se considera eficaz en el tratamiento de las ausencias. Esta especialidad contiene lactosa. Se han descrito casos de intolerancias a este componente en niños y adolescentes. Aunque la cantidad presente en el preparado no es, probablemente, suficiente para desencadenar los síntomas de intolerancia deberá tenerse en cuenta en caso de que aparezcan diarreas. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: Administrado a la dieta en animales de experimentación se halló solamente en ratas macho y con la dosis más alta un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores de las células acinares pancreáticas. No consta que estos tumores en las células acinares pancreáticas en ratas machos permitan afirmar algo sobre el riesgo carcinogénico en humanos. Gabapentina no ha demostrado tener poder mutagénico en animales de experimentación. Embarazo:No se ha establecido su seguridad durante el embarazo. Los estudios de reproducción en ratón, rata y conejo con dosis respectivamente de hasta 50, 30 y 25 veces, la dosis humana no revelaron aumentos en la incidencia de malformaciones, en comparación con los controles. No obstante, no existen estudios adecuados y bien controlados realizados en mujeres embarazadas. Al no ser siempre los estudios de reproducción en animales predictivos de la respuesta en seres humanos, este fármaco sólo se utilizará durante el embarazo, en los casos en que el potencial beneficio para la paciente justifique el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Gabapentina se excreta en la leche materna. Al desconocer el posible efecto sobre los lactantes, durante la lactancia se deberá administrar con precaución. Gabapentina sólo se utilizará durante la lactancia si los beneficios para la madre superan claramente los potenciales riesgos para el bebé. Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria:Este producto puede producir somnolencia, se debe valuar el efecto antes de tomar este medicamento.

Interacciones.

No se ha observado interacción entre gabapentin y fenitoína, ácido valproico, carbamazepina o fenobarbital. La farmacocinética de gabapentin en estado de equilibrio es similar en sujetos sanos a la observada en pacientes con epilepsia que reciben fármacos antiepilépticos. La coadministración de gabapentin con anticonceptivos orales que contengan noretindrona y/o etinilestradiol no influye en la farmacocinética en estado de equilibrio de ambos componentes. La coadministración de gabapentin con antiácidos reduce la biodisponibilidad de gabapentin hasta un 24 %. Se recomienda tomar gabapentin dos horas después de la administración de antiácidos. La excreción renal de gabapentin no se altera con la administración de probenecid. Por otro lado, ha sido observada una.ligera reducción de la excreción renal de gabapentin cuando se administración junto con cimetidina, la cual no es de relevancia clínica. Se recomienda para determinar las proteínas en orina el método más específico de precipitación con ácido sulfosalicílico. Esto se debe a falsos positivos observados con el test de tiras reactivas de Ames N-Multistick SG cuando se añadió gabapentin a otros anticonvulsivantes.

Sobredosificación.

No ha sido identificada la dosis letal de gabapentin en ratones y en ratas que han recibido dosis únicas orales tan altas como 8.000 mg/kg. Los signos de toxicidad aguda en animales incluyen ataxia, respiración dificultosa, ptosis, sedación, hipoactividad o excitación. Sobredosis orales agudas de gabapentin hasta 49 g han sido informadas; en estos casos se observó visión doble, lenguaje farfullado, adormecimiento, letargo y diarrea. Todos los pacientes se recuperaron con tratamiento de apoyo. Gabapentin puede ser eliminado por hemodiálisis. Aunque la hemodiálisis no ha sido practicada en los pocos casos reportados por sobredosis, puede ser indicada por el estado clínico del paciente o en pacientes con deterioro renal significativo. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

Presentación.

Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.