TROZOLET

Antineoplásico.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Anastrozol 1,00 mg. Excipientes: Cellactose, Povidona k30, Almidón glicolato sódico, Estearato de magnesio, Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Hipromelosa, Hiprolosa, Dióxido de titanio, Macrogol.

Farmacología.

Anastrozol es un potente y selectivo inhibidor de aromatasa sometido a evaluación como un tratamiento para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. Los estudios para determinar la farmacología de anastrozol fueron realizados tanto en animales como en humanos. En animales, la droga fue selectiva para la enzima aromatasa, produjo máxima actividad con alrededor de 0,1 mg/kg, no interfería con hormonas esteroideas producidas por las glándulas adrenales, y en una dosis de 1 mg/kg, no presentó actividad farmacológica detectable distinta a la inhibición de aromatasa. La absorción de anastrozol fue rápida y virtualmente completa después de la administración oral a animales. Anastrozol fue ampliamente metabolizado en animales después de la administración oral; los metabolitos fueron excretados preponderantemente en orina. En humanos se determinaron los perfiles de farmacodinamia, farmacocinética y de seguridad de dosis diarias individuales y múltiples de anastrozol. Dosis de 1 a 10mg de anastrozol suprimieron el estradiol al máximo grado medible. Anastrozol no ejerció efectos clínicamente significativos sobre enzimas clave que regulan la biosíntesis de cortisol y aldosterona. La absorción de anastrozol fue rápida, produciéndose las máximas concentraciones en plasma en el plazo de 2 horas después de la administración oral. Las concentraciones de anastrozol se elevaron con las dosis progresivas. La vida media de eliminación en humanos osciló entre 30 y 60 horas. La excreción en orina explicó un pequeño porcentaje de cada dosis. Una acumulación 3 a 4 veces mayor de anastrozol en plasma ocurrió después de la administración diaria de dosis de 3, 5 y 10mg. Anastrozol fue bien tolerado. Se están realizando estudios Fase III para la determinación de la eficacia y seguridad de anastrozol en mujeres post menopáusicas con cáncer de mama avanzado. Farmacología animal: Anastrozol presentó alta potencia intrínseca in vitro e inhibía la aromatasa placentaria humana con una CI50 (actividad enzimática inhibidora de concentración del 50% A) de 15 nM. En ratas maduras, 0,1 mg/kg de anastrozol en administración oral el día 2 ó 3 del ciclo menstrual bloqueaba la ovulación en hembras maduras; en ratas púberes, la misma dosis administrada durante 3 días bloqueó por completo el desarrollo uterino estimulado por androstenediona. Estos efectos pueden ser atribuidos a la inhibición del aumento pre-ovulatorio normal en la síntesis de estrógeno folicular ovárico en hembras maduras y a la inhibición del metabolismo de la androstenediona exógena por el ovario inmaduro en hembras prepúberes. La administración dos veces al día de >/= 0,1 mg/kg de anastrozol en administración oral a monos macho cola de cerdo inhibió la aromatasa periférica, reduciendo, con ello, las concentraciones de estradiol circulante en un 50 a 60%. Selectividad de otras enzimas citocromas P450: Escisión de cadena lateral de colesterol: No hubo evidencia de hipertrofia adrenal o de cualquier cambio adrenal histológico en ratas y perros que recibieron 10 mg/kg de anastrozol durante 7 a 21 días, indicando que la droga no interfiere con la acción de colesterol 20,22-desmolasa in vivo a 100 veces su máxima dosis efectiva, inhibitoria de aromatasa en ratas y monos. I I-hidroxilasa: Anastrozol fue un inhibidor comparativamente débil de II-hidroxilasa adrenal bovina in vitro (CI50 aprox. 11,8 mcM), no produjo elevación de las concentraciones circulantes de II-deoxi-corticosterona (11-DOC) en monos a 3 mg/kg dos veces al día y no produjo hipocalemia ni hipertrofia adrenal en perros con 10 mg/kg. De esta manera, el margen de selectividad de anastrozol para con II-hidroxilasa es, por lo menos, 30 veces mayor en monos y 100 veces mayor en perros. 18-hidroxilasa: Las concentraciones de aldosterona en plasma en ratas macho no se vieron significativamente afectadas por dosis de hasta 20 mg/kg de anastrozol, indicando un margen de selectividad de, por lo menos, 200 veces mayor. Efectos sobre la excreción de sodio y potasio en ratas: Anastrozol (10 mg/kg) no ejerció ningún efecto sobre la excreción de sodio o potasio en ratas. Debido a que tales efectos pueden resultar de la inhibición concurrente de 11- y 18-hidroxilación por otros inhibidores de aromatas, la ausencia de un efecto de este tipo con anastrozol sustenta su selectividad de acción demostrada. 17-hidroxilasa/17,20-desmolasa: Anastrozol no ejerció efectos significativos sobre los pesos de la glándula prostática o de la vesícula seminal, o sobre las concentraciones de testosterona u hormona luteinizante en plasma (HL) en ratas macho que recibieron 1 mg/kg de droga durante 7 días. Las concentraciones de testosterona en plasma fueron duplicadas en monos macho que recibieron 1 mg/kg de anastrozol dos veces por día durante 7 días, aumentando casi 9 veces en perros macho que recibieron 10 mg/kg/día durante 21 días. El aumento de testosterona en monos y perros fue una consecuencia esperada de la inhibición de aromatasa, y que la retroalimentación negativa de testosterona sobre la secreción de gonadotropina pituitaria es mediada, particularmente, en monos y predominantemente en perros mediante aromatización hipotalámica a estradiol. Globalmente, estos resultados indican que anastrozol no inhibe la síntesis de andrógeno en ratas y monos a 10 veces su dosis inhibitoria efectiva de aromatas, como tampoco inhibió la síntesis de andrógeno en perros a 100 veces su dosis efectiva inhibitoria de aromatasa. Lanosterol-14-demetilasa: Anastrozol no redujo sustancialmente la síntesis de colesterol mediante homogenatos de hígado de rata o perro in vitro en concentraciones de hasta 30 mcg/ml (aprox. 100 mcM) y no redujo las concentraciones de colesterol en plasma, en forma aguda en ratas a 10 mg/kg. En dosis (12 mg/kg) cercana a la máxima dosis tolerada por perros, produjo una caída temporaria de las concentraciones de colesterol plasmático después de 7 a 14 días de dosaje, con recuperación a concentraciones casi normales a los 28 días. Las concentraciones de colesterol en plasma no estaban reducidas a perros que recibieron 3 mg/kg/días o a ratas que recibieron 25 mg/kg/día. Mientras que anastrozol puede tener el potencial para inhibir lanosterol-14-demetilasa, esta droga posee una sustancia margen de selectividad (por lo menos 30 veces mayor). Toxicidad preclínica: Estudios de toxicidad aguda de dosis única han sido completados en ratones y ratas después de administración oral o intraperitoneal de anastrozol. Dosis orales de 100 mg/kg en ratas y 250 mg/kg en ratones no causaron ninguna muerte. Una única dosis intraperitoneal de 50 mg/kg no fue letal en ratones ni en ratas. En los estudios de toxicidad oral de 1 mes y 6 meses en ratas, dosis de 1, 5, 25 ó 50 mg/kg fueron bien toleradas durante el período de dosaje. En los estudios de equivalencia en perros, dosis de 1, 3 y 12 u 8 mg/kg/día fueron bien toleradas. Los únicos cambios vistos en estos estudios de dosis múltiples con anastrozol durante el período de dosaje fueron cambios mínimos del peso corporal y consumo de alimentos. Los cambios de actividad del ciclo de estos fueron observados tanto en ratas como en perros con todas las dosis, con excepción de 1 mg/kg/día. Con los niveles de dosis más altas en los estudios en perros, se observaron reducciones reversibles de la amplitud de la onda-R del ECG. Al final de los estudios, se observaron cambios reversibles de los órganos reproductores en ratas y perros hembra (ovario, útero, vagina y glándula mamaria) y perros macho (células testiculares Leydig). Se observó hipertrofia de hepatocitos con todos los niveles de dosis, tanto en ratas como en perros. Estos resultados fueron considerados como relacionados con las propiedades farmacológicas o inducidas por enzimas del compuesto. En ratas que recibieron dosis de 5 y 50 mg/kg/día de anastrozol, la exposición como expresada por los valores del área bajo la curva de concentración plasmática vs tiempo de 1 a 24 horas (AUC 0-24 h) durante la semana 26 fue inferior (80 y 45%, respectivamente) que al día 1. La exposición en hembras fue mayor que en machos y hubo evidencia de una leve acumulación con la dosis mínima de 1 mg/kg/día. En perros, la exposición (AUC 0-2 horas) fue superior en los machos que en las hembras, con acumulación inicial con todas las dosis seguidas de una reducción de la exposición debido a inducción enzimática. Farmacología general: En una dosis de 1 mg/kg anastrozol no presentó efectos farmacológicos fuera del área terapéutica intentada. En una dosis de 10 mg/kg produjo pequeñas reducciones de la presión sanguínea y un acortamiento del intervalo Q-T del ECG en perros y una pequeña inhibición de una respuesta demorada de hipersensibilidad en ratones conscientes. Farmacocinética:En estudios realizados con compuesto radiomarcado, la absorción de anastrozol se produjo rápida y casi completamente después de la administración oral a animales. La vida media de eliminación en plasma de anastrozol fue más breve en ratas macho que en ratas hembra o perros macho. La excreción renal de anastrozol representó una vía de eliminación menor en animales como ha sido evidenciado por el resultado que menos del 10% de una dosis administrada a animales que fue excretada en orina como droga inalterada. Anastrozol fue ampliamente metabolizada; los metabolitos fueron excretados predominantemente en orina y en menor grado en bilis. La N-dialquilación que resultó en pérdida de la mitad triazol es una importante vía de biotransformación en animales. Estudios clínicos en humanos: Se han realizado cinco estudios para determinar la farmacología clínica de anastrozol. En el primer estudio se evaluaron los efectos de dosis orales individuales progresivas de 0,1 a 50 mg de anastrozol en 29 voluntarios sanos de sexo masculino. El segundo estudio fue un ensayo aleatorio, controlado a placebo cruzado, evaluando los perfiles de farmacocinética y seguridad con dosis orales individuales de 3 mg de anastrozol en administración diaria durante 8 días comparado con placebo, administrado durante 8 días a 8 mujeres post menopáusicas sanas voluntarias. El tercer estudio, una investigación abierta de 19 mujeres post menopáusicas con cáncer de mama avanzado, fue realizado a fin de evaluar los efectos de dosis orales individuales de 5 mg de anastrozol en administración diaria durante 14 días, seguidas por dosis orales individuales administradas a diario durante otros 14 días. En el cuarto estudio se determinaron los efectos de dosis orales individuales de 0,5 mg y 1 mg de anastrozol en administración diaria a 14 voluntarias post menopáusicas sanas. Finalmente 17 pacientes que completaron el estudio de 5 y 10 mg continuaron recibieron anastrozol 10 mg 1 vez al día, en un estudio abierto. Farmacodinamia: En el estudio evaluando dosis progresivas de anastrozol de 0,1 mg a 60 mg las concentraciones de estradiol en plasma se redujeron con la dosis progresivas de anastrozol. Dosis de 7,5 mg y más altas de anastrozol redujeron las concentraciones de estradiol en aprox. El 80% desde la línea base. Los efectos de las máximas dosis de anastrozol sobre el estradiol persistieron durante más de 48 horas. Como se esperara las concentraciones de HI y hormona folículo estimulante (HFS) aumentaron después de la administración de anastrozol, pero no se observaron cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de otras hormonas esteroideas. Las concentraciones de estradiol absoluto a las 24 horas después de la administración de la última dosis de anastrozol en los estudios de dosaje diario múltiple (0,5; 1; 3; 5 y 10 mg) son presentadas en la Fig. 1. El porcentaje promedio de supresión de estradiol desde la línea base después de la administración de la primera dosis y en estado constante para las mismas dosis diarias múltiples es presentado en la Tabla 1. Estradiol estaba reducido en más del 78% con cada dosis desde la línea base, pero el rado de supresión de estradiol observado en el estudio comparando 0,5 y 1 mg en dosis diarias de anastrozol sugiere que la máxima disminución medible de estradiol ocurre con la dosis de 1 mg. En ese estudio solo 2 de 6 voluntarias que recibieron la dosis de 0,5 mg alcanzaron la supresión de estradiol cercano al límite de detección del ensayo, mientras que todos los sujetos que recibieron la dosis de 1 mg alcanzaron la supresión cercana al límite del ensayo de estradiol de detección (Fig. 1) por lo tanto, la dosis de 1 mg muy probablemente representa la dosis menor necesaria para suprimir en forma máxima las concentraciones de estradiol en suero.

Porcentaje de supresión expresado como 100% (1-media geométrica de los valores de escala inicial). En el estudio de dosis diaria múltiple de 3 mg, la primera dosis de 3 mg de anastrozol produjo que las concentraciones séricas medias de estradiol cayeran en alrededor del 70% con respecto a las concentraciones placebo promedio. Con la continuación del dosaje, las reducciones de estradiol producidas por anastrozol se hicieron más grandes, reduciéndose en un 80% en comparación con placebo. Lo que es más importante, las concentraciones de estradiol fueron suprimidas al límite de detección del ensayo en la mayoría de los pacientes anastrozol no presentó un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones de cortisol, aldosterona, androstenediona, dihidroepiandrosterona sulfato en plasma y hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Las concentraciones de cortisol en plasma se elevaron normalmente después de un desafío estándar con ACTH el día 10 de administración de anastrozol. Los aumentos de cortisol observados con anastrozol no fueron estadísticamente significativamente diferentes de los vistos con placebo. Los resultados obtenidos en el estudio de dosis múltiple de 5 mg ó 10 mg indican que se produce una marcada supresión de estrógeno después de 14 días con dosis de 5 mg diarios y 14 días con dosis de 10 mg diarios. Las concentraciones de estradiol se redujeron en un 80% con respecto a las concentraciones base y, virtualmente en todos los pacientes, las concentraciones de estradiol fueron suprimidas al límite de detección del ensayo. Las concentraciones de androstenediona continúan relativamente inalteradas. Las concentraciones basales de cortisol y aldosterona después de 14 días de dosaje diario con anastrozol 5 mg y 10 mg fueron similares a las concentraciones base de cada una. Las concentraciones de cortisol y aldosterona a los 30 y a los 60 minutos después del estímulo con ACTH fueron similares a las concentraciones de pre-tratamiento después de períodos de dosajes con 5 mg y 10 mg. Esta información indica que las dosis diarias de hasta 10 mg de anastrozol no ejercen ningún efecto sobre la secreción de glucocorticoide o mineralcorticoide. Farmacocinética: En el estudio de dosis única que evaluó dosis de 0,1 mg a 60 mg de anastrozol, las concentraciones en plasma aumentaron con la dosis. La vida media de anastrozol después de la administración de la dosis de 60 mg fue superior a 30 horas, y la excreción en orina del compuesto inalterado dio razón de un pequeño porcentaje (inferior al 5%) de cada dosis. La concentración pico media en plasma (Cmax) de 845 ng/ml fue alcanzada a un tiempo medio de 2 horas después de la administración de la dosis de 60 mg. En cada uno de esos estudios de dosis múltiple, la acumulación de anastrozol concordaba con, y precedía, una larga vida media del compuesto. La acumulación de anastrozol resultó en concentraciones plasmáticas de estado constante de anastrozol que fueron aproximadamente, 3 a 4 veces más altas que las observadas después de una dosis única. Las concentraciones plasmáticas de estado constante fueron alcanzadas con la dosis número 10 en cada estudio. Además, la excreción urinaria de anastrozol explicó un pequeño porcentaje de la dosis administrada en cada estudio. En el estudio de dosis múltiple de 0,5 mg y 1 mg, los valores medios de Cmax de anastrozol después de una dosis única de anastrozol fueron, aproximadamente, 2 veces más altas en los sujetos que recibieron dosis de 1 mg (13,1 ng/ml) comparados con aquellos que recibieron la dosis de 0,5 mg (5,78 ng/ml). Los valores Cmin medios observados después de 14 días de dosaje fueron 13,2 y 25,1 ng/ml para las dosis de 0,5 mg y 1 mg, respectivamente. Estos valores representaron, cada uno, aproximadamente una acumulación de 3,5 veces comparados con los valores Cmin observados después de dosis únicas. La extensión de acumulación fue concordante con las vidas medias de eliminación plasmática calculadas después de las últimas dosis (variación 38 a 61 horas). En el estudio de dosis múltiple de 2 mg, la cinética de anastrozol estaba caracterizada durante un período de 72 horas después de la administración de una única dosis de 3 mg de anastrozol. A continuación, 7 dosis individuales diarias de 3 mg fueron administradas, caracterizándose nuevamente la cinética el último día de dosaje. Las concentraciones plasmáticas pico medio de anastrozol fueron, aproximadamente, 2,5 veces más altas después de 7 dosis diarias (114 ng/ml) que después de una dosis única (46,2 ng/ml). En el estudio de dosis múltiples de 5 mg y 10 mg, los valores medios Cmin de estado constante evidenciaron un incremento proporcional a la dosis (196 ng/ml y 361 ng/ml después de 14 dosis diarias de 5 mg y 10 mg de anastrozol, respectivamente). El grado de acumulación de anastrozol fue, aproximadamente, 4 veces mayor con la dosis de 5 mg, pero no pudo ser determinada para dosis de 10 mg debido a que no hubo un período de lavado por arrastre entre los períodos de dosis de 5 mg y 10 mg. Se disponía de información insuficiente para una determinación exacta de la vida media en plasma después de la última dosis. Los perfiles de estado constante de 24 horas de concentración plasmática tiempo fueron caracterizados en un paciente que recibió dosis diarias de 5 mg y 10 mg durante 14 días. Los valores Cmax de estado constante fueron 275 y 611 ng/ml y los valores AUC (0-24) fueron de 5,28 y 10,3 mcg/h/ml para las dosis de 5 y 10 mg, respectivamente. Extensión de etiqueta abierta:Para proporcionar un tratamiento continuo para pacientes que se estaban beneficiando con la terapia, se ofreció la participación en un estudio de extensión de etiqueta abierta a pacientes que participaron del estudio de 5 y 10 mg. Diecisiete pacientes fueron incluidos en el estudio de extensión, todos recibieron la dosis oral diaria de 10 mg de anastrozol. Desde el 28 de febrero de 1994, 13 pacientes fueron sacados del estudio y 4 continuaron recibiendo anastrozol. Los 13 pacientes que fueron retirados debido a progresión de la enfermedad: 4 pacientes después de 1 mes de tratamiento; 3 después de 2 meses; 1 después de 3 meses; 2 después de 4 meses, 1 después de 5 meses; 1 después de 12 meses y 1 después de 13 meses. Los 4 pacientes que continuaron con anastrozol no evidenciaron progresión de la enfermedad después de una duración de la terapia que osciló entre 15 a 20 meses para este estudio. La observación de que algunos pacientes no evidenciaron progresión de la enfermedad es impresionante, dado que estos pacientes habían recibido con anterioridad un promedio de 2.6 tratamientos sistémicos (oscilación ente 1 y 5) para su enfermedad. Perfil de seguridad: Todas las dosis de anastrozol en los 5 estudios de farmacología clínica fueron bien tolerados y ningún paciente informó sobre hechos adversos serios con anastrozol. Los hechos adversos informados fueron de intensidad leve a moderada. Ningún paciente o voluntario discontinuó la terapia debido a un hecho adverso relacionado con anastrozol. Selección de dosaje: En base a la información preclínica y los primeros ensayos clínicos, la selección de la dosis para los dos ensayos de eficacia, dependían inicialmente de 3 factores: El grado de supresión de estrógeno con cada dosis de anastrozol; La selectividad de cada dosis del complejo enzimático de aromatasa vs. oras enzimas P-450 citocromo; La seguridad de cada dosis de la droga. En los estudios de farmacología clínica, todas las dosis de anastrozol fueron selectivas para la enzima aromatasa y todas fueron bien toleradas. Por lo tanto, el grado de supresión de estradiol que se produce en estado constante fue el único criterio empleado para la determinación de las dosis adecuadas de droga para evaluación en los principales estudios de eficacia. El grado de supresión de estrógeno fue seleccionado como un criterio de selección de dosis, dado que está bien establecido que determinados cánceres de mama responden a la inhibición de la síntesis estrogénica con involución cuantificable objetiva del tumor. En la tabla 2 la información publicada presentando el grado de supresión de estradiol y la proporción de respuesta objetiva en pacientes no seleccionadas con cáncer mamario avanzado es evidenciada para los inhibidores de aromatasa, aminoglutetimida, formestano y clorhidrato de fadrozol. Para estos tratamientos se han logrado proporciones de respuesta objetiva del 21 al 32% en ausencia de máxima supresión medible de estradiol.

La Fig. 2 presenta una comparación de la supresión absoluta de estradiol en estado constante para aminoglutetimida, formestano, fadrozol clorhidrato y anastrozol (1mg y 10 mg). Anastrozol suprimió el estradiol hasta el límite de detección de un ensayo sensible de estradiol, mientras que otros no lo hicieron. Este resultado sugiere que anastrozol, con una aparente alta potencial relativa con aminoglutetimida, formestano y fadrozol clorhidrato puede proporcionar una eficacia similar o superior a la de tres otros inhibidores de aromatasa en mujeres post menopáusicas con cáncer mamario avanzado. En ausencia de cualquier preocupación referente a la seguridad de anastrozol, las dosis seleccionadas para uso en pacientes con cáncer mamario avanzado deben ser aquellas que produzcan máxima supresión de estradiol. La información obtenida en estudios de farmacología clínica demuestra que, en promedio, el porcentaje de supresión de estradiol es similar para cada una de las dosis evaluadas. Sin embargo, la dosis de 1 mg parece tener el potencial para suprimir estradiol en mayor medida que la dosis de 0,5 mg. Por estos motivos, la dosis de 1 mg de anastrozol fue seleccionada como la mínima dosis para ser evaluada en los estudios de eficacia. Dosis superiores a 1 mg de anastrozol pueden suprimir el estradiol en mayor medida que lo que realmente ha sido medido empleando ensayos actualmente disponibles de estradiol; sin embargo, el beneficio terapéutico de anastrozol en dosis superiores a 1 mg sólo puede ser determinado en estudios clínicos. Un compuesto tal como anastrozol, que es bien tolerado y carece de cualquier efecto sobre la secreción adrenal de cortisol y aldosterona, proporciona la oportunidad de determinar si dosis más altas pueden proporcionar un mayor beneficio terapéutico que la mínima dosis requerida para suprimir estradiol al límite de detección del ensayo. Conclusiones: La información preclínica evidenciando la acción farmacológica selectiva y los perfiles de farmacocinética y de seguridad de anastrozol apoyaron fuertemente la iniciación de 5 ensayos de farmacología clínica. En conjunto, estos precoces estudios dieron confianza para comenzar los principales ensayos de eficacia de anastrozol en mujeres post menopáusicas con cáncer mamario avanzado, hormono-dependiente. Se ha demostrado que la dosis seleccionada de 1 mg suprime las concentraciones de estradiol a un máximo grado medible. De esta manera, la selección de dosis para los principales estudios de eficacia asegura que las pacientes objetivo -mujeres post menopáusicas con cáncer mamario avanzado hormono-dependiente- reciben el máximo potencial de respuesta clínica sin un riesgo indebido de seguridad, potenciando, con ello, los resultados terapéuticos positivos, en equilibrio. Anastrozol es un inhibidor de aromatasa potente bien tolerado, selectivo, el que, cuando se demuestra que es efectivo, proporcionará a los médicos y pacientes otra importante opción para el tratamiento del cáncer de mama avanzado.

Farmacocinética.

Ensayo a dosis única: También se midieron los parámetros farmacocinéticos en el primer ensayo ascendente de dosis única anteriormente descrito (aleatorio, doble ciego, controlado a placebo) en el que 29 voluntarios de sexo masculina recibieron dosis de anastrozol de 0,1 a 60 mg. La absorción fue rápida, produciéndose las máximas concentraciones en plasma alrededor de las 2 horas post dosaje. Las concentraciones de anastrozol aumentaron con el aumento de la dosis. El t ½ fue superior a 30 horas y la excreción urinaria de anastrozol inalterado fue bajo. Ensayos de dosis múltiple: En el ensayo aleatorio, doble ciego, controlado a placebo en voluntarias femeninas post menopáusicas (N=14) anteriormente descritas, los estudios de dosaje múltiple diario empleando anastrozol en dosis de 0,5 mg y 1 mg demostraron que las máximas concentraciones plasmáticas ocurrieron entre 2 y 12 horas después del dosaje (media, 2 horas para ambas dosis). En ambos grupos de dosaje, las concentraciones plasmáticas de anastrozol de pre-dosis aumentaron a diario hasta el día 9, cuando se llegó al estado constante. Las concentraciones plasmáticas fueron 3 veces más altas en estado constante que después de una dosis única. Las concentraciones fueron, término medio, el doble de alto después de la dosis de 1,0 mg que después de la dosis de 0,5 mg. En el segundo ensayo doble ciego controlado a placebo, cruzado, en voluntarias femeninas post menopáusicas, se determinó la farmacocinética de anastrozol 3 mg durante un período de 10 días. Las concentraciones de anastrozol en plasma aumentaron con el dosaje repetido y parecieron alcanzar un estado constante después de 6 a 7 días. Las concentraciones en estado constante fueron, aproximadamente, 3 veces más altas que las concentraciones después de la primera dosis. La recuperación en orina de droga inalterada fue baja, con menos del 10% de la dosis excretada en orina, en forma inalterada, en el término de 72 horas desde el dosaje. La vida media estimada de anastrozol fue, aproximadamente, de 40 - 50 horas. En el ensayo multicéntrico abierto realizado para evaluar dosis de 5 a 10 mg de anastrozol durante 28 días en mujeres postmenopáusicas con cáncer, las concentraciones plasmáticas medias de anastrozol presentaron un incremento proporcional a la dosis. Después de la administración diaria de 5 y 10 mg de anastrozol, se alcanzaron concentraciones de estado constante con la décima dosis y el grado de acumulación de anastrozol en plasma fue cuádruple con la dosis de 5 mg. Globalmente, en estudios de dosis múltiple determinando la farmacocinética de anastrozol, las concentraciones en plasma de esta droga aumentaron durante el dosaje diario en línea con la vida media estimada de aproximadamente 40 a 50 horas. Aproximadamente el 90 - 95% de las concentraciones de estado constante de anastrozol en plasma son alcanzadas después de 7 dosis diarias. La excreción urinaria de la droga fue baja. Metabolismo: Una única dosis oral de 10 mg de anastrozol radiomarcada fue administrada a 7 voluntarias sanas postmenopáusicas para determinar el metabolismo y excreción de anastrozol. Las concentraciones en plasma fueron determinadas y la radioactividad fue controlada en sangre total, orina y materia fecal, con intervalos de hasta 336 horas después del dosaje. La absorción de anastrozol fue superior al 70% y la droga fue ampliamente metabolizada. Hasta las 24 horas después del dopaje, anastrozol fue el mayor componente radioactivo en plasma, pero los niveles de los metabolitos aumentaron para igualar los de anastrozol a las 72 horas post dopaje. Menos del 10% de anastrozol fue excretado en orina como droga inalterada en el término de 72 horas desde el dopaje. El metabolismo de anastrozol se produjo mediante N-dealquilación, hidroxilación y glucuronidación; los metabolitos fueron excretados en orina, la eliminación por materia fecal fue menor. Anastrozol fue bien tolerado, ningún hecho adverso fue considerado como relacionado con el dopaje de la droga. Efecto de la comida sobre la biodisponibilidad: En un estudio cruzado en voluntarios sanos de sexo masculino con el fin de determinar los efectos de la comida sobre la biodisponibilidad de anastrozol comprimidos, la velocidad de absorción estuvo demorada, como se evidenció por un Tmax prolongado (2 horas de ayuno, 5 horas de alimentación) y Cmax disminuida, si bien no hubo ningún efecto sobre la magnitud total de absorción (AUC 0 int). Considerando el uso intentado de anastrozol y la vida media aproximadamente de 50 horas, que lleva a la acumulación por dopaje múltiple, esos efectos menores de la comida sobre la velocidad de absorción no son considerados como clínicamente importantes. En el mismo estudio, la biodisponibilidad oral del comprimidos de anastrozol se determinó que fue del 100% en relación con una dosis de solución de anastrozol. Deterioro hepático: Se realizó un estudio abierto con el fin de determinar la farmacocinética y tolerabilidad de anastrozol oral después de la administración de una única dosis (10 mg) en mujeres y hombres (N=8) con enfermedad hepática crónica y en voluntarios sanos de sexo masculino y femenino (N=8). Los valores medios e AUX y Cmax fueron menos del 30% más altos en sujetos con enfermedad hepática, en comparación con sujetos normales. Estos resultados no fueron considerados como clínicamente significativos y no pareció ser necesario un ajuste de la dosis de anastrozol en personas con enfermedad hepática (anastrozol no ha sido investigado en pacientes con severa insuficiencia hepática. El potencial/riesgo beneficio para tales pacientes debe ser cuidadosamente considerado antes de la administración de esta droga). Deterioro renal: Los hombres y mujeres con función renal insuficiente (N=7) fueron estudiados en un ensayo abierto de dosis única con anastrozol (10 mg) en el que los valores resultantes de t 1-/2, AUC y Cmax fueron comparados con los de sujetos normales (N=7) que también recibían anastrozol 10 mg. No hubo diferencias estadísticas o terapéuticas significativas en cualquiera de los parámetros farmacocinéticos en plasma investigados. Anastrozol fue rápidamente absorbido tanto por los grupos con insuficiencia renal como en los grupos normales, produciéndose los niveles pico aproximadamente 2 horas después del dopaje. En consecuencia, el ajuste de la dosis de anastrozol en la insuficiencia renal no es necesario. Anastrozol no ha sido investigado en pacientes con severo deterioro renal. El potencial riesgo/beneficio para tales pacientes debe ser cuidadosamente considerado antes de la administración de anastrozol.

Indicaciones.

Carcinoma de mama (tratamiento): Anastrozol es indicado para el tratamiento de cáncer de mama avanzado en mujeres post-menopáusicas cuya enfermedad ha progresado a pesar de la terapia previa con tamoxifeno.

Dosificación.

Adultos: 1 comprimido de 1 mg por día.

Contraindicaciones.

Las pacientes que no han obtenido respuesta a la terapia previa con tamoxifeno y tienen enfermedad estrógeno-receptora negativa, rara vez responden a anastrozol. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis, trastornos de la fertilidad: Carcinogénesis: No se han realizado estudios con anastrozol. Mutagénesis: Anastrozol no demostró efectos mutagénicos en la prueba Ames, la prueba bacteriana Escherichia coli, valoración de mutilación ovárica K1 en hámster de la China, una valoración de aberración cromosómica in vitro y la prueba de micronúcleo en ratas, in vivo. Fertilidad: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Estudios a largo plazo en ratas, en dosis que producen una concentración plasmática 19 veces mayor que la asociada con la dosis humana recomendada, han demostrado que anastrozol produce hipertrofia ovárica y quistes foliculares. Estudios en perros han demostrado que anastrozol produce úteros hiperplásicos con dosis que causan una concentración plasmática 22 veces mayor que la asociada con la dosis humana recomendada. Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Los estudios en ratas y conejos al 75% y 150% de la dosis humana recomendada, respectivamente, han demostrado que anastrozol atraviesa la placenta. Teratogénesis:Anastrozol es fototóxico en ratas, produciendo pesos corporales fetales reducidos y osificación incompleta, en dosis que producen una concentración plasmática 19 veces mayor que la concentración plasmática asociada con la dosis humana recomendada. Los estudios en ratas y conejos durante la organogénesis, al 75% y 33% de la dosis humana recomendada, respectivamente, han demostrado puede causar aumento de pérdida por implantación, resorción aumentada y menor número de fetos vivos. Anastrozol no es teratogénico en ratas y conejos en dosis que producen concentraciones plasmáticas que son 19 y 3 veces más grandes, respectivamente, que la concentración plasmática asociada con la dosis humana, recomendada. Los estudios en conejos, en dosis que producen una concentración plasmática 16 veces mayor que la concentración plasmática asociada con la dosis humana recomendada, han demostrado que anastrozol puede causar fracaso de la preñez. Los estudios en ratas, que recibieron un 75% de la dosis humana recomendada, han demostrado que anastrozol puede causar un aumento del peso de la placenta. Lactancia: Se desconoce si anastrozol es distribuido a la leche materna. Sin embargo, el fabricante recomienda que cualquier decisión referente al amamantamiento durante la terapia con anastrozol debe considerar el potencial riesgo para el infante.

Reacciones adversas.

Los siguientes efectos colaterales/adversos han sido seleccionados en base a su potencial significado clínico. Los que indican la necesidad de atención médica: Incidencia más frecuente: Dolor torácico, disnea, edema periférico. Incidencia menos frecuente: Anemia (cansancio inusual o debilidad), hipertensión (vértigo severo, cefalea continua) habitualmente asintomático, leucopenia, con infección o sin ella (fiebre o escalofríos, tos o ronquera, dolor en la parte inferior de la espalda o dolor lateral, micción dolorosa o dificultosa, dolor de garganta) habitualmente asintomático, tromboembolismo (disnea súbita), tromboflebitis (dolor o sensibilidad en piernas, cianosis en pie o pierna, hemorragia vaginal. Los que indican la necesidad de atención médica solamente si continúan o son molestos: Incidencia más frecuente: Astenia (debilidad), dolor óseo, tos, vértigo, sequedad bucal, rubor (sensación de calor; enrojecimiento de la cara y cuello), trastornos gastrointestinales, incluyendo dolor abdominal; diarrea, náuseas o vómitos, cefalea, acaloramiento súbito; dolores pélvicos, salpullido cutáneo, sudoración. Incidencia menos frecuente: Artralgia (dolor articular), dolor en pecho, mialgia (dolor muscular), parestesia (falta de sensación o sensación de hormigueo de manos y pies), prurito (piel con picazón), sinusitis o rinitis (obstrucción nasal), sequedad vaginal, aumento ponderal. Los que no indican necesidad de atención médica: Incidencia menos frecuente: Alopecía (pérdida capilar).

Precauciones.

Pediatría: No se dispone de información relativa a la edad y los efectos de anastrozol en pacientes pediátricos. No se han establecido la seguridad y eficacia. Geriatría: Los estudios realizados en aproximadamente 188 mujeres postmenopáusicas de 65 años de edad o mayores no han demostrado problemas geriátricos específicos que limitarían la utilidad de anastrozol en los ancianos. Alteraciones de los valores de laboratorio: Con valores fisiológicos/valores de test de laboratorio: Alanino aminotransferasa (ALT[SGPT]), en suero; fosfatasa alcalina, sérica, aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]) sérico; gamma glutamil transferasa, sérica los valores pueden estar aumentados, especialmente en pacientes con metástasis hepáticas. Colesterol, sérico, total, lipoproteína de baja densidad (LDL), en suero: las concentraciones pueden estar aumentadas.

Interacciones.

La información preclínica sugiere que no se produjeron interacciones de droga basado en la inhibición o estimulación del sistema de enzima citocroma P450 del hígado en concentraciones de anastrozol usadas en ensayos clínicos. Se diseñó un ensayo aleatorio, doble ciego, de grupos paralelos, controlados a placebo, para determinar el efecto de dosis individual y múltiples de anastrozol sobre el metabolismo de antipirina en administración IV (500 mg) a 24 mujeres postmenopáusicas. Se concluyó que anastrozol no evidenció inhibición o inducción de los sistemas hepáticos comprometidos en el metabolismo de antipirina. Se realizó un ensayo abierto de tres periodos en 13 mujeres sanas, postmenopáusicas, para examinar el efecto de dosis múltiples de cimetidina sobre la farmacocinética de anastrozol. El pre-tratamiento con cimetidina (1200 mg/día, durante 4 días) no afectó la farmacocinética de dosis individuales de 20 mg de anastrozol. Una revisión de los ensayos clínicos no reveló evidencia de interacciones clínicamente significativas en pacientes tratados con anastrozol que también recibieron drogas de prescripción común. Edad: Muestras de 17 mujeres post menopáusicas con avanzado cáncer de mama en un ensayo abierto amplio fueron analizadas con respecto a mínimas concentraciones plasmáticas (Cmin) de anastrozol después de haber recibido dosis diarias de 10 mg durante hasta 84 semanas. Los efectos de la edad sobre los valores Cmin fueron investigados gráficamente y ningún cambio de los valores Cmin, atribuibles a la edad de los pacientes fue aparente. Cuando la información farmacocinética de unos de los ensayos de eficacia controlada fue agrupada de acuerdo a la edad de los pacientes en cuatro bandas, se vio que los valores Cmin medido fueron similares todos los grupos etarios para cada dosis de anastrozol (1 mg diario ó 10 mg diarios). Por lo tanto, no hay un aparente efecto de la edad sobre la farmacocinética de anastrozol, no recomendándose ninguna modificación de dosis para pacientes ancianos.

Conservación.

En su envase original a no más de 25°C.

Sobredosificación.

Los estudios en ratas en dosis que producen concentraciones plasmáticas 800 veces superiores que las asociadas contra dosis humana recomendada han demostrado que anastrozol puede causar severa irritación gástrica. Tratamiento: El tratamiento es esencialmente sintomático y de apoyo y puede consistir de los siguientes: Vaciado del estómago por inducción de emesis, si el paciente está alerta. Hemodiálisis: puede ser beneficiosa.

Presentación.

Envase conteniendo 28 comprimidos recubiertos.