NOXAFIL

Antimicótico de amplio espectro.

NOXAFIL es una suspensión oral de liberación inmediata, blanca, con sabor a cereza.

Composición.

Cada mL de suspensión contiene: Posaconazol 40 mg. Excipientes: polisorbato 80, simeticona, benzoato de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico, glicerol, goma xantán, glucosa, dióxido de titanio, sabor cereza, agua purificada.

Farmacología.

Propiedades farmacocinéticas: Absorción:Posaconazol se absorbe con una tmáxpromedio de 3 horas (en pacientes) y 5 horas (voluntarios sanos). Luego de la administración de hasta 800 mg en dosis únicas o múltiples la farmacocinesis de Posaconazol es lineal. No se observó mayores aumentos cuando se administraron dosis mayores de 800 mg por día a pacientes o voluntarios sanos. No hubo un efecto de pH alterado en la absorción de Posaconazol. Al dividir la dosis diaria total de Posaconazol (800 mg) en dos dosis de 400 mg la exposición aumentó en 184% al comparar con una sola administración diaria. Efectos de la alimentación sobre la absorción en voluntarios sanos: El AUC de Posaconazol es 2,6 veces mayor cuando se administra junto con alimentos sin grasa o un suplemento nutricional (14 gramos de grasa) y 4 veces mayor cuando se administra con alimentos ricos en grasa (~ 50 gramos de grasa) comparado con la administración en ayunas. El Posaconazol debe administrarse con los alimentos o un suplemento nutricional. Distribución: El Posaconazol tiene un volumen aparente de distribución grande (1774 L) lo que sugiere una penetración extensa a los tejidos periféricos. El Posaconazol tiene una alta ligación proteica ( >98,0%), predominantemente a albúmina sérica. Metabolismo: Posaconazol no tiene metabolitos mayores circulantes y sus concentraciones no son alteradas por los inhibidores de la enzima CYP450. De aquellos metabolitos circulantes la mayoría son conjugados glucuronizados del Posaconazol con sólo una mínima cantidad de metabolitos oxidativos (mediados por CYP450). Los metabolitos excretados en la orina y heces fecales corresponden aproximadamente al 17% de una dosificación radiomarcada. Excreción: Posaconazol es eliminado en forma lenta con una vida media (t½) de 35 horas (rango 20 a 66 horas) y un clearance corporal total (Cl/F) de 32 L/h. El Posaconazol se excreta predominantemente en las heces fecales (77% de una dosis radiomarcada) y el mayor componente eliminado como la droga misma (66% de la dosis radiomarcada). La eliminación renal representa una ruta metabólica menor, correspondiendo a un 14% de la dosis radiomarcada ( < 0,2% de la dosis radiomarcada es la droga misma), el estado de equilibrio se logra luego de 7 a 10 días de administraciones múltiples. Resumen de los parámetros farmacocinéticos promedios en los pacientes: Los parámetros farmacocinéticos encontrados en el programa de investigación tanto en los pacientes como en voluntarios sanos demostraron que el Posaconazol es absorbido y eliminado en forma lenta con un volumen de distribución extenso. Además, el fenómeno de la limitación de la absorción de 800 mg/día de Posaconazol se observó tanto en los voluntarios sanos como en los enfermos. La exposición al Posaconazol luego de la administración de 400 mg fue aproximadamente 3 veces mayor en los voluntarios sanos que en los pacientes, no observándose alteraciones de la seguridad con las mayores concentraciones. Farmacocinética en Poblaciones Especiales: Pacientes Pediátricos: Luego de la administración de 800 mg por día de Posaconazol como una dosis dividida para tratar infecciones fúngicas invasivas, el promedio de las concentraciones plasmáticas de 12 pacientes de 8 a 17 años de edad (776 ng/mL) fueron similares a las concentraciones de 194 pacientes de 18 a 64 años (817 ng/mL). No existe información farmacocinética en pacientes menores de 8 años de edad. Así mismo, en estudios de profilaxis, el estado de equilibrio promedio con concentraciones promedio (Cav) fue comparable en 10 adolescentes (13 a 17 años de edad) a la Cav observada en adultos (≥ 18 años de edad). Género: La farmacocinesis de Posaconazol es comparable en hombres y mujeres. Basado en el género, no es necesario ajustar las dosis. Pacientes Geriátricos: Un aumento en la Cmáx(26%) y AUC (29%) se observó en pacientes mayores (24 pacientes ≥ 65 años de edad) en relación a personas menores (24 pacientes de 18 a 45 años de edad). Sin embargo, en un análisis farmacocinético poblacional la edad no influenció los parámetros farmacocinéticos. Aún más, en estudios de eficacia clínica, el perfil de seguridad en los pacientes jóvenes y mayores fue similar. De lo anterior, no es necesario ajustar la dosis según la edad. Raza: Múltiples estudios en voluntarios sanos (n= 56) indicaron que hay sólo un leve descenso (16%) del AUC y Cmáxen aquellas personas de raza negra y por lo cual no se requiere ajustar la dosis. Insuficiencia Renal: Luego de una dosis única, no se observaron efectos de la farmacocinésis de Posaconazol en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, (n=18, Clcr≥ 20 mL/min/1,73 m2) por lo cual no se necesita ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal severa (n=6, Clcr< 20 mL/min/1,73 m2) la exposición de Posaconazol fue muy variable (96% CV) comparado con la exposición en los otros grupos de insuficientes renales ( < 40% CV). Sin embargo, dado que el Posaconazol no es eliminado en forma significativa por vía urinaria, no se espera que una insuficiencia renal severa altere la farmacocinésis de Posaconazol en forma significativa, por lo cual no se requiere ajustar las dosis. El Posaconazol no puede ser eliminado mediante hemodiálisis. Insuficiencia Hepática: En un pequeño grupo de pacientes (n=12) estudiados y que presentaban insuficiencia hepática (Child-Pugh clases A, B o C), los valores Cmáx en general disminuían de acuerdo a la severidad de la disfunción hepática (545, 414 y 347 ng/mL para los grupos con insuficiencia leve moderada o severa, respectivamente), aún cuando los valores de Cmáx (promedio de 508 ng/mL) para las personas normales fueron semejantes a aquellos determinados en ensayos previos con voluntarios sanos. Además se observó un aumento en la vida media asociada a una disminución de la función hepática (26,6 - 35,3 y 46,1 horas para los grupos leves, moderados o severos, respectivamente), ya que todos los grupos tenían una vida media más prolongada que las personas con función hepática normal (22,1 horas). Debido a que los estudios y resultados son limitados, no puede aún recomendarse algún tipo de ajuste de dosis. Posaconazol debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática grave, debido a que la prolongación de la vida media que puede producirse puede dar lugar a un aumento en la exposición. Propiedades farmacodinámicas: Grupo Farmacoterapéutico:Antiinfeccioso para uso sistémico, derivado triazol, clasificación ATC:J02AC04. Mecanismo de Acción: NOXAFIL es un inhibidor potente de la enzima lanosterol 14a-demetilasa (CYP51) que cataliza un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol. Microbiología: NOXAFIL ha demostrado ser activo, in vitrofrente a los siguientes microorganismos: especies de Aspergillus(A. fumigatus,A. flavus,A. terreus,A. nidulans,A. niger,A. ustus, A. ochraceus),especies de Candida(C. albicans,C. glabrata,C. krusei,C. parapsilosis),Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii y especies deAlternaria,Exophiala,Fusarium,Ramichloridium, Rhizomucor, Mucor yRhizopus.Sin embargo, la seguridad y eficacia de NOXAFIL en el tratamiento de infecciones clínicas causadas por estos microorganismos no se han establecido en estudios clínicos. NOXAFIL exhibe también actividad in vitrocontra las siguientes levaduras y hongos: Candida dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicalis, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica,especies of Pichia, y Trichosporon, Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidisy especies de Absidia, Apophysomyces, Bipolaris, Curvularia, Microsporum, Paecilomyces, Penicillium,y Trichophyton. NOXAFIL exhibe amplio espectro antifúngico contra algunas levaduras y hongos que generalmente no responden a los azoles o son resistentes a otros azoles: Especies de Candida (incluso cepas de C. albicansresistentes a fluconazol, voriconazol e itraconazol, C. kruseiy C. glabrata que son inherentemente menos sensiblesa fluconazol, C. lusitaniae que es inherentemente menos sensiblea anfotericina B).Aspergillus(incluso cepas resistentes a fluconazol, voriconazol, itraconazol y anfotericina B). Microorganismos no considerados anteriormente como susceptibles a los azoles como los zygomycetes (Ejemplo: especies de Absidia,Mucor, Rhizopusy Rhizomucor). In VitroNOXAFIL exhibió actividad fungicida contra especies de: Aspergillus. Dimorphic fungi(Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei, Coccidioides immitis). Algunas especies de Candida. En modelos animales NOXAFIL fue activo frente a una amplia variedad de infecciones fúngicas provocadas por levaduras y hongos. Sin embargo, no hubo una relación coherente entre la concentración mínima inhibitoria y la eficacia. Los especímenes para el cultivo fúngico y otros estudios de laboratorio relevantes (incluyendo histopatología) deben obtenerse antes del tratamiento para aislar e identificar el (los) microorganismo(s) causal(es). La terapia puede instituirse antes de que se conozcan los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio. Sin embargo, una vez que estos resultados estén disponibles, la terapia antimicótica deberá ajustarse de manera correspondiente. Resistencia al fármaco: Se han identificado aislados clínicos con una susceptibilidad reducida a Posaconazol. El principal mecanismo de resistencia es la aparición de sustituciones en la proteína objetivo, CYP51. Combinaciones con otros fármacos antimicóticos: El uso de tratamientos antifúngicos combinados no debería disminuir la eficacia ni de Posaconazol ni de los otros tratamientos; sin embargo, actualmente no hay evidencias clínicas de que los tratamientos combinados proporcionarán un beneficio añadido. Experiencia clínica: Aspergilosis Invasiva. Eficacia en pacientes con infecciones refractarias o intolerancia al tratamiento previo: La eficacia y sobrevida del Posaconazol para el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes con infecciones refractarias al tratamiento con anfotericina B (incluyendo las formulaciones liposomales) o Itraconazol o en pacientes intolerantes a estos medicamentos se determinó en 107 pacientes ingresados a un estudio de salvataje. Se administró 800 mg/día de Posaconazol en dosis divididas. La mayoría de los pacientes tenían un compromiso inmunológico severo con enfermedades subyacentes del tipo de cánceres hematológicos, incluyendo trasplantes medulares, trasplantes de órganos, tumores sólidos o SIDA. Un panel médico independiente en forma ciega y en paralelo evaluó la información disponible, incluyendo el diagnóstico de aspergilosis invasiva, refractariedad e intolerancia al tratamiento previo y el resultado clínico con un grupo externo de control de 86 pacientes tratados con terapia estándar en los mismos centros en que estaban los pacientes que recibieron Posaconazol. Se definió un éxito terapéutico como la resolución completa (respuesta completa) o una mayoría clínica significativa (respuesta parcial) de los signos, síntomas y resultados radiográficos causados por la enfermedad fúngica. Enfermedad estable, enfermedad no progresiva, fracaso terapéutico fue considerado como un "sin éxito". La mayoría de los casos de aspergilosis fueron considerados refractarios tanto en el grupo de Posaconazol (88%) y en el grupo externo de control (79%). Como se muestra en la Tabla 1, se observó una respuesta global exitosa al final de tratamiento en 42 % de los pacientes tratados con NOXAFIL en comparación con 26 % del grupo externo (P= 0,006).

Un beneficio en la sobrevida de grupo tratado con Posaconazol comparado con el tratamiento estándar se observó según se aprecia en la Figura 2 (p < 0,001).

Otros patógenos fúngicos serios: Se ha demostrado que el Posaconazol es efectivo contra los siguientes patógenos adicionales cuando otras terapias no han sido efectivas o cuando el paciente desarrolló una intolerancia previa a la terapia: Candida:11 de 23 pacientes respondieron a la terapia con NOXAFIL, cinco de los respondedores eran pacientes infectados con VIH con enfermedad esofágica y 4 pacientes presentaban candidemia. Además, en especies no albicans (C. krusei)resistente a Fluconazol se observó un resultado satisfactorio en 4 de 5 casos. Cigomicosis:Se observó respuesta exitosa a la terapia con NOXAFIL en 7 de 13 pacientes con infecciones por cigomicetos. Los sitios de infección incluyeron los senos paranasales, pulmones y piel. La mayoría de los pacientes presentaba malignidades hematológicas subyacentes, la mayoría de ellos requirieron un trasplante de médula ósea. La mitad de los pacientes fueron enrolados con intolerancia previa a la terapia y la otra mitad con resultados de enfermedad refractaria previa a la terapia. Tres pacientes fueron notificados de tener enfermedad diseminada, uno de los cuales tuvo un exitoso resultado después de fallar la terapia de anfotericina B. Fusarium spp.: 11 de 24 pacientes fueron tratados exitosamente, cuatro de los respondedores tenían una enfermedad diseminada y un paciente presentó enfermedad localizada al ojo, el resto de ellos tuvieron infección en sitios variados. De los 24 pacientes 7 presentaban neutropenia importante en la medición basal. Además 3/5 pacientes con infección debido a F. solanaque es típicamente resistente a la mayor parte de agentes antifúngicos fue tratada exitosamente. Criptococosis: 15 de 31 pacientes fueron tratados exitosamente con NOXAFIL, la mayoría de ellos estaban infectados por VIH y presentaban meningitis criptocóccica refractaria. Cromoblastomicosis/Micetoma:9 de 11 pacientes fueron tratados exitosamente con Posaconazol. Cinco de estos pacientes tuvieron cromoblastomicosis debido a Fonsecaea pedrosoiy cuatro presentaron micetoma, en su mayoría causada por especies de Madurella. Coccidioidomicosis: La eficacia de Posaconazol en el tratamiento primario de la coccidioidomicosis no meníngea fue demostrada en 15 pacientes clínicamente evaluables incluidos en un estudio abierto no comparativo para recibir Posaconazol diariamente durante 6 meses. La mayoría de los pacientes eran prácticamente sanos y tenían infección en sitios variados. Una respuesta satisfactoria (definida como una mejoría de por lo menos 50% de la calificación Cocci definida por el grupo de ensayos clínicos BAMSG de Coccidioidomicosis) fue observada en 12 de 15 pacientes (80%) después de un tratamiento con NOXAFIL en promedio durante 4 meses. En otro estudio se analizó la seguridad y eficacia de Posaconazol 400 mg dos veces al día en 16 pacientes con infección por coccidioidomicosis refractaria al tratamiento estándar. La mayoría de ellos habían sido tratados con anfotericina B (incluyendo formulaciones lipídicas) y/o itraconazol o Fluconazol por meses a años antes del tratamiento con Posaconazol. Al final del tratamiento con NOXAFIL se alcanzó una respuesta satisfactoria (resolución parcial o completa de los signos y síntomas presentes al inicio del tratamiento) según lo determinó un panel de expertos independiente en 11/16 (69%) de los pacientes. Un paciente con enfermedad del SNC quien había presentado un fracaso terapéutico con Fluconazol, tuvo un exitoso resultado luego de 12 meses de terapia con Posaconazol. Tratamiento de la candidiasis orofaríngea susceptible a azoles(OPC): Un estudio controlado, aleatorizado, ciego al evaluador fue completado en pacientes con VIH con candidiasis orofaríngea susceptible a azoles (en la mayor parte de los pacientes estudiados se aisló C. albicans al inicio del estudio). La variable primaria de eficacia fue el rango de éxito clínico (definido como curación o mejoría) después de 14 días de tratamiento. Los pacientes fueron tratados con suspensión oral de Posaconazol o Fluconazol. Ambos se administraron de la siguiente manera: 100 mg dos veces al día durante 1 día seguido por 100 mg una vez al día por 13 días. El índice de respuesta clínica para el estudio anterior se muestra en la Tabla 2. NOXAFIL ha demostrado ser no inferior al Fluconazol para los índices de éxito clínico al día 14, así como a las 4 semanas después de haber concluido el tratamiento. Sin embargo, el Posaconazol demostró una significativa mejor respuesta micológica sostenida versus el Fluconazol.

Tratamiento de candidiasis orofaríngea refractaria a azoles (rCOF) (Estudios 330 y 298): El primer parámetro de eficacia en el estudio 330 fue la tasa de éxito terapéutico (mejoría o curación) luego de 4 semanas de tratamiento. Los pacientes con SIDA fueron tratados con Posaconazol 400 mg dos veces al día con una opción de tratamiento de mantención durante 3 meses. Un 75% (132/176) de éxito terapéutico y un 36,5% (46/126) de respuesta micológica se logró luego de 4 semanas de tratamiento con Posaconazol. El éxito terapéutico fluctuó entre 71 y 100% incluso para las especies de Candidaresistentes a los azoles incluyendo a C. glabratay C. krusei. Del total de los pacientes en este estudio, 43 tenían candidiasis esofágica azólica resistente, ya sea como afección única o combinada con candidiasis orofaríngea. Todos los pacientes con candidiasis esofágica tuvieron una candidiasis azólica resistente confirmada mediante endoscopia al inicio del tratamiento. La tasa de éxito clínico luego de 4 semanas fue de 74,4%. En otro estudio (298), en donde el punto final de evaluación era cura o mejoría de la enfermedad después de 3 meses de tratamiento, se incluyeron 100 pacientes infectados por VIH con COF y CE. Recibieron tratamiento con Posaconazol 400 mg, dos veces al día hasta por 15 meses. Sesenta de estos pacientes ya habían sido tratados previamente (estudio 330). Después de tres meses de tratamiento se observó un éxito clínico (cura o mejoría) en el 85,6% (77/90) de los pacientes y en un 80,6% (25/31) de los sujetos que no habían recibido tratamiento previo. La frecuencia promedio de administración de Posaconazol en base a los días que efectivamente recibieron el medicamento fue de 102 días (rango: 1-544 días). El 67% (10/15) de los pacientes tratados con Posaconazol durante al menos 12 meses estaban clínicamente curados al momento de la última evaluación. De los pacientes tratados en el estudio 298, 15 con una candidiasis esofágica refractaria al tratamiento azólico, habían sido tratados previamente en el estudio 330. El 67% (10/15) logró una curación al término del tratamiento y el 33% (5/15) tuvieron una mejoría. Para estos pacientes la duración del tratamiento fluctuó entre 81 y 651 días. Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas (IFIs) (estudios 316 y 1899): Se realizaron dos grandes estudios, aleatorizados, doble ciego utilizando Posaconazol como profilaxis para la prevención de IFI en pacientes de alto riesgo. En uno de estos estudios (316) se administró Posaconazol suspensión oral 200 mg tres veces al día con Fluconazol 400 mg una al día como profilaxis contra infecciones fúngicas invasivas en receptores alogénicos de trasplantes de células madre hematopoyéticas con enfermedad huésped contra injerto. El punto final primario de eficacia fue la incidencia de IFI probable o confirmada a las 16 semanas después de la aleatorización según determinó un panel de expertos externo y cegado. Un segundo punto final clave fue la incidencia de IFI probable o confirmada durante el período de tratamiento (de la primera dosis a la última dosis del medicamento en estudio + 7 días). El promedio de duración de la terapia se comparó entre los dos grupos de tratamiento (80 días para Posaconazol y 77 días para Fluconazol). El estudio 1899 fue un estudio randomizado, de evaluación ciega que comparó la suspensión oral de Posaconazol (200 mg tres veces al día) con la suspensión oral de Fluconazol (400 mg una vez al día) o Itraconazol suspensión oral (200 mg dos veces al día) como profilaxis para la infección fúngica invasiva en pacientes neutropénicos que estaban recibiendo terapia para leucemia aguda o síndromes mielodisplásticos. La meta de eficacia primaria fue la incidencia de infección fúngica invasiva confirmada o probable determinada por una evaluación de un panel de expertos que evaluaron el periodo de tratamiento. Una meta secundaria clave fue la incidencia de infección fúngica invasiva confirmada o probable en los 100 días pos randomización. La duración promedio de la terapia fue comparable para ambos grupos de tratamiento (29 días para Posaconazol y 25 días para itraconazol/Fluconazol). En ambos estudios de profilaxis, la aspergilosis fue la infección secundaria que se detectó con mayor frecuencia. Hubo significativamente menos infecciones secundarias con Aspergillus en pacientes que recibieron profilaxis con Posaconazol que aquellos pacientes controles que recibieron Fluconazol o Itraconazol. Ver Tabla 3 para los resultados de ambos estudios.

En el estudio 1899, se observó una disminución de la mortalidad en general a favor de los pacientes tratados con Posaconazol [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Basado en las estimaciones de Kaplan-Meier, la posibilidad de sobrevida hasta el día 100 luego de la randomización fue significativamente mayor para quienes recibieron Posaconazol; esta mayor sobrevida se demostró cuando el análisis consideró todas las causas de muerte (P=0,354) (Figura 2) así como las muertes relacionadas con la enfermedad fúngica invasiva (P=0,0209).

En el estudio 316, la mortalidad general fue similar (POS, 25%; FLU, 28%); sin embargo, la proporción de las muertes asociadas a enfermedad fúngica invasiva fue significativamente menor en el grupo POS (4/301) comparada con el grupo FLU (12/299; P= 0,0413).

Indicaciones.

Indicaciones terapéuticas: NOXAFIL está indicada para ser usada en las siguientes infecciones debidas a hongos en pacientes adultos mayores de 18 años: Aspergilosis invasiva, en pacientes refractarios o intolerantes al tratamiento con Anfotericina B o Itraconazol. Fusariosis, en pacientes refractarios o intolerantes al tratamiento con Anfotericina B. Cromoblastomicosis o micetoma, en pacientes refractarios o intolerantes al tratamiento con Itraconazol. Coccidioidomicosis, en pacientes refractarios o intolerantes al tratamiento con Itraconazol o Anfotericina B o Fluconazol. Candidiasis orofaríngea, terapia de primera línea en pacientes con un grado severo de infección o inmunocomprometidos, en quienes se espera que la respuesta a una terapia tópica sea pobre. La refractariedad se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría, después de un período mínimo de tratamiento de 7 días con un anticomicótico a dosis terapéuticas efectivas. NOXAFIL está también indicado para profilaxis de infecciones fúngicas invasivas tanto por levaduras como por hongos en pacientes que están en alto riesgo de desarrollar estas infecciones, tales como pacientes receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas (HSCT) con altas dosis de terapia inmunosupresora o pacientes con leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplástico con neutropenia prolongada inducida por quimioterapia.

Dosificación.

Cada dosis de NOXAFIL debe administrarse con una comida alta en grasa o con un suplemento alimenticio líquido en pacientes que no puedan tolerar una comida completa con el fin de incrementar la absorción oral. La suspensión oral debe agitarse bien antes del uso.

El aumento de la dosis total diaria a más de 800 mg no incrementa la exposición a NOXAFIL de manera adicional. Uso en la insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de dosis. Ya que NOXAFIL no se elimina de manera significativa a través de la orina, no se espera un efecto renal sobre la farmacocinética de Posaconazol y no se recomienda ajuste de dosis. Uso en Insuficiencia Hepática:Como existe información farmacocinética limitada en pacientes con insuficiencia hepática, no pueden efectuarse recomendaciones para ajustar las dosis. En un pequeño número de pacientes estudiados y que tenían insuficiencia hepática, se demostró un aumento de la vida media con la disminución de la función hepática. Uso en niños:No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y en adolescentes menores de 18 años de edad.

Contraindicaciones.

NOXAFIL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Posaconazol o alguno de los componentes del producto. Aun cuando no se han estudiado in vitroo in vivola coadministración de los sustratos para CYP3A4, Terfenadina, Astemizol, Cisaprida, Pimozida, Halofrantina o Quinidina junto con Posaconazol están contraindicados, ya que el aumento de la concentración sanguínea de estos medicamentos puede producir un aumento del intervalo QT y en forma infrecuente taquicardia ventricular polimorfa. Aun cuando no se ha estudiado in vitroo in vivo, el Posaconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides del ergot y causar ergotismo. La coadministración de Posaconazol y alcaloides del ergot está contraindicada.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas, relacionadas con el fármaco observadas en 2400 sujetos que recibieron Posaconazol se muestran en la Tabla 4. Ciento setenta y un pacientes recibieron terapia con NOXAFIL durante ≥ 6 meses; 58 de ellos recibieron terapia con NOXAFIL durante ≥ 12 meses. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas por toda la población de voluntarios sanos y pacientes fueron náuseas (6 %) y cefalea (6 %).

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento reportados en 428 pacientes con infecciones fúngicas invasivas (1% de cada uno de los siguientes) incluyeron alteración de la concentración de otros productos medicinales, elevación de las enzimas hepáticas, náuseas, rash y vómitos. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento, reportados en 605 pacientes tratados con Posaconazol para profilaxis (1% de cada uno de los siguientes) incluyeron bilirrubinemia, elevación de enzimas hepáticas, daño hepatocelular, náuseas y vómitos. Posaconazol ha sido raramente asociado con casos de toxicidad hepática grave en pacientes con otras condiciones médicas subyacentes. Estas incluyen casos de ictericia y raros casos de falla hepática que condujeron a la muerte (ver Advertencias/ toxicidad hepática). Además, raros casos de taquicardia ventricular polimorfa (torsades de pointes) han sido reportados en pacientes que toman Posaconazol. Además, se han reportado casos raros de síndrome urémico hemolítico y púrpura trombocítica trombocitopénica, principalmente en pacientes que han recibido de manera concomitante Ciclosporina o Tacrolimus para el manejo en el rechazo de trasplantes o enfermedad injerto vs. huésped.

Advertencias.

Hipersensibilidad: No hay información relativa a la sensibilidad cruzada entre NOXAFIL y otros agentes antimicóticos azoles. NOXAFIL deberá prescribirse con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles. Toxicidad hepática:En los ensayos clínicos, durante el tratamiento con NOXAFIL se informó de reacciones hepáticas (por ejemplo, elevaciones de leves a moderadas de ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y/o hepatitis clínica). Las pruebas de funcionamiento hepático elevadas fueron, por lo general, reversibles al suspender el tratamiento y en algunos casos estas pruebas se normalizaron sin la interrupción del tratamiento y rara vez requirieron la discontinuación del medicamento. En raras ocasiones se reportaron reacciones hepáticas más severas (incluso casos que han progresado a resultados fatales) en pacientes con serias condiciones médicas subyacentes (por ejemplo neoplasia hematológica) durante el tratamiento con NOXAFIL. Posaconazol debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave. En estos pacientes la vida media prolongada de eliminación puede dar lugar a un aumento en la exposición. Prolongación del intervalo QT: Algunos azoles se han relacionado con una prolongación del intervalo QTcen el electrocardiograma (ECG). Los resultados del ECG correlacionado en el tiempo, en voluntarios sanos, no mostraron ningún aumento en el intervalo QTcpromedio. NOXAFIL no debe administrarse con medicamentos que prolonguen el intervalo QTcy que sean metabolizados a través del sistema CYP3A4. NOXAFIL debe administrarse con precaución a pacientes con dolencias proarrítmicas tales como: Prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc. Miocardiopatía, especialmente en presencia de fallo cardíaco. Bradicardia sinusal. Arritmias sintomáticas preexistentes. Uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc (distintos a los mencionados en Contraindicaciones). Alteraciones en los electrólitos:Referente a los niveles de potasio, magnesio o calcio, éstos deben de ser monitoreados y corregidos cuando sea necesario antes y durante el tratamiento con NOXAFIL. Uso durante el embarazo y la lactancia:No existe información suficiente sobre la utilización de NOXAFIL en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se ha demostrado que Posaconazol causa malformaciones esqueléticas en ratas cuando se exponen a dosis menores a las terapéuticas. En conejos, Posaconazol fue embriotóxico a dosis mayores a las terapéuticas. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Posaconazol debe usarse en embarazadas solamente si el beneficio potencial justifica el potencial riesgo para el feto. NOXAFIL se excreta en la leche de ratas en lactancia. La excreción de NOXAFIL en leche materna humana no se ha investigado. NOXAFIL no debe utilizarse durante la lactancia a menos que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo para el infante.

Dependencia.

No existe abuso potencial para el NOXAFIL.

Interacciones.

Ver también Advertencias. Efectos de otros medicamentos sobre Posaconazol: NOXAFIL se metaboliza mediante glucuronidación con UDP (enzimas de fase 2) y es un sustrato para la salida de la glucoproteína-P (P-gp). Por lo tanto, los inhibidores o inductores de estas vías de depuración pueden afectar las concentraciones plasmáticas de NOXAFIL. Rifabutina:En dosis de 300 mg una vez al día la Cmáx(concentración plasmática máxima) y el AUC (área bajo la curva tiempo, concentración plasmática) de Posaconazol disminuyeron en 43% y 49% respectivamente. El uso concomitante de Posaconazol y Rifabutina debe de evitarse a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. Fenitoína:En dosis de 200 mg una vez al día la Cmáxy el AUC de Posaconazol disminuyeron en 41% y 50%, respectivamente. El uso concomitante de Posaconazol y Fenitoína debe de evitarse a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. Cimetidina:En dosis de 400 mg una vez al día la Cmáxy el AUC de Posaconazol (200 mg cada 4 h) disminuyeron, cada dosis, en 39%. El uso concomitante de Posaconazol y Cimetidina debe de evitarse a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. Antagonistas del receptor H2,e inhibidores de la bomba de protones:No se ha estudiado el efecto sobre los niveles plasmáticos de Posaconazol de los antagonistas del receptor H2(por ejemplo Famotidina, Ranitidina) y de otros inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo Omeprazol) que pueden suprimir durante varias horas la acidez gástrica, pero se puede producir una reducción en la biodisponibilidad, por lo que se deberá evitar si es posible la administración simultánea. Glipizida:(10 mg dosis única) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la Cmáxy el AUC de Posaconazol. Efavirenz:En dosis de 400 mg una vez al día la Cmáxy el AUC de Posaconazol disminuyeron en 45% y 50%, respectivamente. El uso concomitante de Posaconazol y efavirenz debe de evitarse a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. Efectos del Posaconazol sobre otros productos medicinales: NOXAFIL no se metaboliza, de manera clínicamente significativa, a través del sistema del citocromo P450. Sin embargo, NOXAFIL es un inhibidor de CYP3A4 y, por consiguiente, los niveles plasmáticos de fármacos que se metabolizan a través de esta vía enzimática pueden aumentar cuando se administran con NOXAFIL. Alcaloides del Ergot:A pesar de que no se ha estudiado in vitro oin vivo,NOXAFIL puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides de ergotamina (ergotamina y dihidroergotamina) que pueden dar lugar a ergotismo. La administración simultánea de NOXAFIL y alcaloides del ergotamina está contraindicada. Alcaloides de la Vinca:Aun cuando no se han estudiado in vitroo in vivo, Posaconazol puede aumentar las concentraciones de los alcaloides de la vinca (ejemplo: Vincristina y Vinblastina), lo cual puede causar neurotoxicidad. Por lo anterior se recomienda ajustar la dosis de los alcaloides de la vinca. Ciclosporina:En pacientes con trasplante cardíaco con dosis estables de ciclosporina, 200 mg de NOXAFIL una vez al día aumentaron las concentraciones de ciclosporina, lo que requirió reducciones de la dosis. Cuando se inicia el tratamiento con Posaconazol en pacientes que ya están recibiendo ciclosporina, debe reducirse la dosis de ciclosporina (por ejemplo, a aproximadamente tres cuartos de la dosis actual). Deberá realizarse un monitoreo de los niveles sanguíneos de ciclosporina durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con NOXAFIL, se debe de realizar ajuste de las dosis de ciclosporina según sea necesario. Tacrolimus:NOXAFIL aumentó la Cmáxy el AUC de Tacrolimus (dosis única de 0.05 mg/kg) en un 121 % y 358 %, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con Posaconazol en pacientes que ya están recibiendo Tacrolimus, debe reducirse la dosis de tacrolimus (por ejemplo, a aproximadamente un tercio de la dosis actual). Posteriormente, deberán controlarse cuidadosamente los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración simultánea y al suspender NOXAFIL, y la dosis de Tacrolimus deberá ajustarse según sea necesario. Sirolimus:La administración de dosis repetidas de Posaconazol oral (400 mg dos veces al día durante 16 días) incrementó la Cmáxy el AUC de Sirolimus (2 mg dosis única) en promedio 6,7 veces y 8,9 veces, respectivamente, en sujetos sanos. Cuando se inicie el tratamiento en sujetos que ya estén tomado Sirolimus, ésta debe reducirse (alrededor de 1/10 de la dosis) con monitoreo frecuente de las concentraciones sanguíneas totales de Sirolimus. Los niveles sanguíneos de Sirolimus deberán realizarse al comienzo, durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con NOXAFIL, ajustando las dosis de Sirolimus de acuerdo a los resultados. Rifabutina:El Posaconazol incrementa la Cmáxy el AUC de Posaconazol en 31% y 72%, respectivamente. El uso concomitante de Posaconazol y Rifabutina debe de evitarse a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. Si los medicamentos se llegan a administrar conjuntamente se recomienda el monitoreo cuidadoso del recuento celular sanguíneo y de los eventos adversos relacionados con el incremento de niveles de rifabutina (ej. Uveítis). Midazolam:La administración de dosis repetidas de Posaconazol oral (200 mg dos veces al día durante 7 días) incrementó la Cmáxy el AUC del Midazolam IV (0,4 mg dosis única) en promedio 1,3 y 4,6 veces respectivamente; Posaconazol 400 mg dos veces al día por 7 días incrementó la Cmáxy el AUC del Midazolam IV (0,4 mg dosis única) 1,6 y 6,2 veces respectivamente. Ambas dosis de Posaconazol incrementaron la Cmáxy el AUC del Midazolam (2 mg dosis oral única) en 2,2 y 4,5 veces, respectivamente. Además el Posaconazol oral (200 mg ó 400 mg) prolongó la vida media terminal de Midazolam de aproximadamente 3-4 horas a 8-10 horas durante la coadministración. Deberá considerarse la disminución de la dosis de las benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4 durante la administración simultánea con Posaconazol. Zidovudina (AZT), Lamiduvina (3TC), Ritonavir, Indinavir:Los estudios clínicos efectuados no demostraron efectos adversos con el uso simultáneo de Posaconazol con Zidovudina, Lamivudina, Ritonavir y/o Indinavir, por lo cual no se requiere ajustar las dosis para estas drogas coadministradas. Inhibidores de la proteasa HIV:Dado que los inhibidores de la proteasa HIV son sustratos de CYP3A4 se espera que el Posaconazol eleve los niveles plasmáticos de estos agentes antirretrovirales. La administración de dosis repetidas de Posaconazol (400 mg dos veces al día durante 7 días) incrementó la Cmáxy el AUC de Atazanavir (300 mg una vez al día durante 7 días) en promedio de 2,6 veces y 3,7 veces respectivamente, en sujetos sanos. La administración de dosis repetidas de Posaconazol oral (400 mg dos veces al día durante 7 días) incremento la Cmáxy el AUC de Atazanavir en menor proporción que cuando se administró reforzado con ritonavir (300 mg de Atazanavir más 100 mg de ritonavir una sola vez al día durante 7 días) en un promedio de 1,5 vez y 2,5 veces respectivamente, en sujetos sanos. Se recomienda el monitoreo frecuente de eventos adversos y toxicidad relativa a agentes antirretrovirales que son sustratos de CYP3A4, durante la co-administración con Posaconazol. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP3A4: La administración de repetidas dosis de NOXAFIL (50, 100 y 200 mg una vez al día durante 13 días) incrementó la Cmáxy el AUC de Simvastatina (dosis única de 40 mg) en un promedio de 7.4 a 11.4 veces y de 5.7 a 10.6 veces respectivamente. El incremento de las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), puede estar asociado con rabdomiólisis. Se recomienda considerar una disminución de la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante la administración concomitante de Posaconazol. Puede ser necesario un monitoreo frecuente de eventos adversos y de toxicidad relacionada con las estatinas. Bloqueadores de los canales de calcio metabolizados por CYP3A4: A pesar de que no se ha analizado in vitro oin vivola interacción entre los bloqueadores de los canales de calcio durante la administración simultánea con NOXAFIL, se recomienda un monitoreo frecuente para vigilar los eventos adversos y la toxicidad que potencialmente pudieran presentarse. Puede requerirse un ajuste de la dosis (disminución) de los bloqueadores de los canales de calcio. Alteraciones de pruebas de laboratorio: No se conoce ninguna.

Conservación.

Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Sobredosificación.

Durante los ensayos clínicos, los pacientes que recibieron NOXAFIL hasta 1600 mg/día no mostraron reacciones adversas diferentes a las observadas en pacientes con las dosis más bajas. Se produjo una sobredosis accidental en un paciente que tomó 1200 mg dos veces al día durante 3 días. El investigador no observó reacciones adversas. NOXAFIL no se elimina a través de la hemodiálisis.

Presentación.

Estuche con frasco de 105 mL y cucharita dosificadora graduada.