DIFLUCAN

Antifúngico.

Composición.

DIFLUCAN®contiene como ingrediente activo fluconazol 50 mg, 150 mg y 200 mg en presentación de cápsulas y como 2 mg/mL en solución salina para infusión intravenosa.

Indicaciones.

La terapia podrá iniciarse antes de que estén disponibles los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, una vez disponibles estos resultados, la terapia anti-infecciosa deberá ajustarse de acuerdo a los resultados. Criptococosis, incluyendo meningitis por criptocócica e infecciones en otros sitios (ej., pulmonar, cutáneo). Pueden tratarse huéspedes normales y pacientes con SIDA, trasplantados o con otras causas de inmunosupresión. El fluconazol puede utilizarse como terapia de mantención para prevenir la recaída de enfermedades por criptococo en pacientes con SIDA. Candidiasis sistémica incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de infección invasiva por Candida. Estas incluyen infecciones del peritoneo, endocardio, oculares y tractos pulmonar y urinario. Pueden ser tratados pacientes con malignidades en Unidades de Terapia Intensiva, recibiendo terapia con citotóxicos o inmunosupresivo, o con otros factores predisponentes para infecciones por Candida. Candidiasis mucosal: Estas incluyen orofaríngea, esofágica, broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutánea o atrófica oral crónica (inflamación de las encías). Pueden tratarse huéspedes normales y pacientes función inmune comprometida. Prevención de la recaída de la candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA. Candidiasis genital. Candidiasis vaginal aguda o recurrente y profilaxis para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente (3 o más episodios al año). Balanitis Candidal. Prevención de infecciones fúngicas en pacientes con malignidades, que estén predispuestos a tales infecciones como resultado de al quimioterapia citotóxica o radioterapia. Dermatomicosis, incluyendo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea unguium (onicomicosis) e infecciones dérmicas por Candida. Micosis profundas endémicas en pacientes inmunodeprimidos, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, esporotricosis e histoplasmosis.

Dosificación.

La dosis diaria de fluconazol debe basarse en la naturaleza y severidad de la infección fúngica. La mayoría de los casos de candidiasis vaginal responden a la terapia con dosis únicas. La terapia para aquellas infecciones que requieran de dosis múltiples, el tratamiento deberá continuarse hasta que los parámetros clínicos ó los exámenes de laboratorio indiquen que la infección fúngica ha remitido. Un periodo de tratamiento inadecuado puede causar recurrencia de la infección activa. Los pacientes con SIDA y meningitis criptocócica, o con candidiasis orofaríngea recurrente, habitualmente requieren de un tratamiento de mantenimiento para evitar recaídas. Uso en adultos:Para meningitis por criptococo e infecciones por criptococo en otros sitios, la dosis habitual es de 400 mg el primer día, seguido de 200-400 mg una vez al día. La duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica, pero generalmente para la meningitis criptocócica es al menos de 6 a 8 semanas. Para la prevención de recaídas de la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA, después de que el paciente ha recibido el tratamiento primario completo, puede administrarse fluconazol en forma indefinida en dosis de 200 mg diarios. Para candidemia, candidiasis diseminada y otras infecciones invasivas por Candida, la dosis habitual es de 400 mg el primer día, seguida por 200 mg diarios. Dependiendo de la respuesta clínica, la dosis puede aumentarse a 400 mg diarios. La duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica. Para candidiasis orofaríngea la dosis habitual es de 50 a 100 mg una vez al día por 7-14 días. Si es necesario, el tratamiento puede continuarse por periodos mayores en pacientes con compromiso severo de la función inmune. Para candidiasis oral atrófica, asociada con dentición, la dosis habitual es 50 mg una vez al día por 14 días, administrada en forma concomitante con medidas antisépticas específicas para la dentición. Para otras infecciones de las mucosas por Candida, con excepción de la candidiasis vaginal. ej. esofagitis, infecciones broncopulmonares no invasiva, candiduria, candidiasis mucocutánea, etc., la dosis habitualmente efectiva es de 50-100 mg diarios administrados durante 14-30 días. Para la prevención de recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA, después que el paciente recibe un curso completo de terapia primaria, puede administrarse fluconazol en dosis de 150 mg una vez por semana. Para el tratamiento de la candidiasis vaginal deberá administrarse fluconazol en dosis única de 150 mg. Para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente deberá utilizarse una dosis de 150 mg una vez al mes. La duración del tratamiento deberá individualizarse, pero puede variar de 4-12 meses. Algunas pacientes pueden requerir dosis más frecuentes. Para balanitis por Candida, deberá administrarse fluconazol en una sola dosis oral de 150 mg. La dosis recomendada de fluconazol para la prevención de candidiasis es de 50 a 400 mg diarios, basados en el riesgo del paciente para desarrollar infecciones fúngicas. Para pacientes con un alto riesgo de infección sistémica, por ejemplo, casos en los cuales se prevé la presencia de neutropenia severa o prolongada, la dosis diaria recomendada es de 400 mg. La administración de fluconazol deberá iniciarse varios días antes del principio de la neutropenia y continuarse por 7 días después de que la cuenta de neutrófilos se incremente por arriba de 1000 células por mm3. Para infecciones dérmicas, incluyendo Tinea pedis, corporis, cruris e infecciones por Candida, la dosis recomendada es de 150 mg en una sola dosis semanal o 50 mg una vez al día. Normalmente, la duración del tratamiento es de 2 a 4 semanas, aunque en Tinea pedis es hasta de 6 semanas. Para Tinea versicolor la dosis recomendada es de 300 mg una vez a la semana, por 2 semanas; en algunos pacientes puede necesitarse una tercera dosis semanal de 300 mg, mientras que en otros, puede ser suficiente con una dosis de 300-400 mg. Un régimen de dosis alternativas es de 50 mg una vez al día durante 2 a 4 semanas. Para Tinea unguium la dosis recomendad a es de 150 mg una vez a la semana. El tratamiento deberá continuarse hasta que la uña infectada sea reemplazada (que crezca uña no infectada). Normalmente el crecimiento de las uñas de las manos y de los pies, requiere de 3-6 y de 6-12 meses, respectivamente. Sin embargo, el índice de crecimiento puede variar considerablemente de un individuo a otro y también con la edad. Después de un tratamiento exitoso de infecciones crónicas a largo plazo, ocasionalmente las uñas permanecen desfiguradas. Para micosis endémicas profundas, se pueden requerir dosis de 200-400 mg diarios hasta por 2 años. La duración del tratamiento deberá ser individualizada pero oscila entre 11-24 meses en coccidioidomicosis, 2-17 meses en paracoccidioidomicosis, 1-16 meses para esporotricosis y 3-17 meses en histoplasmosis. Uso en niños: Al igual que con infecciones similares del adulto, la duración del tratamiento se basa en la respuesta tanto clínica como micológica. No deberá excederse la dosis máxima diaria del adulto. Fluconazol se administra en una sola dosis diaria. Para candidiasis de las mucosas, la dosis recomendada de fluconazol es de 3 mg/kg/día. Puede utilizarse una dosis de impregnación de 6 mg/kg el primer día, para alcanzar rápidamente los niveles de estado estable. Para el tratamiento de candidiasis sistémica y las infecciones por criptococo, la dosis recomendada es de 6 a12 mg/kg/día, dependiendo de la severidad de la enfermedad. En la prevención de infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos, considerados de riesgo, como consecuencia de neutropenia después de recibir quimioterapia citotóxica o radioterapia, la dosis será de 3 a12 mg/kg/día, dependiendo de la magnitud y duración de la neutropenia inducida (ver Uso en Adultos). (Para niños con insuficiencia renal, ver Uso en Insuficiencia Renal). Uso en Niños de 4 semanas de edad y menores:Los neonatos excretan fluconazol lentamente. En las primeras 2 semanas de vida deberá utilizarse la misma dosis en mg/kg que en niños mayores, pero administrada cada 72 horas. Durante las semanas 3 y 4 de vida, se utilizará la misma dosis administrada cada 48 horas. Uso en Ancianos:En aquellos casos donde no exista evidencia de insuficiencia renal, deberán seguirse las recomendaciones de dosis habituales. Para pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina menor a 50 mL/min) el esquema de dosificación debe ajustarse como se describe a continuación. Uso en Insuficiencia Renal:Fluconazol se excreta principalmente sin cambio por la orina. No es necesario hacer ajustes en el tratamiento de dosis única. En pacientes con insuficiencia renal (inclusive niños) que reciben dosis múltiples de fluconazol, se administrará una dosis inicial de carga 50 a 400 mg. Después de ésta, la dosis diaria (de acuerdo a la indicación) se basará en la siguiente tabla:

Administración:DIFLUCAN®puede administrarse ya sea por vía oral o como una infusión intravenosa. DIFLUCAN®inyección se ha usado en forma segura por un período de hasta catorce días de tratamiento intravenoso. La infusión intravenosa de DIFLUCAN®deberá administrarse a una tasa máxima de aproximadamente 200 mg/hora, como infusión continua. Las inyecciones de DIFLUCAN®en envase de vidrio están diseñadas únicamente para la administración intravenosa utilizando equipo estéril. Los productos de drogas parenterales deberán ser inspeccionados visualmente por sustancias particuladas y decoloración antes de su administración siempre que la solución y el envase lo permita. No utilice el producto si la solución está lechosa o ha precipitado o si el sello no está intacto.

Contraindicaciones.

No se debe usar DIFLUCAN®en pacientes que tienen sensibilidad conocida al fármaco, cualquiera de los ingredientes inertes o compuestos azólicos relacionados. La administración conjunta de terfenadina está contraindicada en pacientes que reciben DIFLUCAN®en dosis múltiples de 400 mg al día o más altas, con base en resultados de un estudio de interacción con dosis múltiples. La administración conjunta con otros fármacos de los que se sabe que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan a través de la enzima CYP3A4 como cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida y quinidina, están contraindicados en los pacientes que reciben DIFLUCAN®.

Efectos indeseables.

El fluconazol es generalmente bien tolerado. En algunos pacientes, particularmente aquellos con enfermedades serias subyacentes como SIDA y cáncer, también se han observado anomalías en los resultados de las pruebas de función renal y hematológica y anormalidades hepáticas durante el tratamiento con fluconazol y los agentes comparativos, pero no están claros el significado clínico y la relación con el tratamiento. Se han observado e informado los siguientes efectos indeseables durante el tratamiento con fluconazol con las siguientes frecuencias: Muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a < 1/10); infrecuente (≥1/1,000 a ≤1/100); raro (≥1/10,000 a ≤1/1,000); muy raro (≤1/10,000), desconocido (no se puede estimar a partir de los datos disponibles): Trastornos de la sangre y el sistema linfático:Raro: Agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico:Raro: Anafilaxis, angioedema. Trastornos del metabolismo y la nutrición:Raro: Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocalemia. Trastornos psiquiátricos Infrecuente:Insomnio, somnolencia. Trastornos del sistema nervioso:Frecuente: Cefalea. Infrecuente: Convulsiones, mareo, parestesias, disgeusia. Trastornos del oído y el laberinto:Infrecuente: Vértigo. Trastornos cardiacos:Raro: Torsade de pointes, prolongación del QT. Trastornos gastrointestinales:Frecuente: Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómito. Frecuente: Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómito. Infrecuente: Dispepsia, flatulencia, boca seca. Trastornos hepatobiliares:Frecuente: Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre. Infrecuente: Colestasis, ictericia, aumento de las bilirrubinas. Raro: Toxicidad hepática, incluidos raros casos de muerte, insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, daño hepatocelular. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:Frecuente: Erupción. Infrecuente: Prurito, urticaria, diaforesis, erupción medicamentosa. Raro: Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, edema facial, alopecia. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y oseo Infrecuente:Mialgia. Trastornos generales y problemas del sitio de administración:>D>Infrecuente: Fatiga, malestar general, astenia, fiebre. Población pediátrica:El patrón y la incidencia de los eventos adversos y las anormalidades de laboratorio registradas durante los estudios clínicos en niños son comparables a los observados en adultos.

Advertencias.

Se debe administrar con precaución en pacientes que tienen disfunción hepática. DIFLUCAN®se ha asociado con casos raros de toxicidad hepática severa, incluyendo casos fatales primordialmente en pacientes con condiciones médicas subyacentes serias. En los casos de hepatotoxicidad asociada con DIFLUCAN®no se observó una relación obvia con la dosis diaria total, la duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. La hepatotoxicidad por DIFLUCAN®por lo general ha sido reversible al suspender la terapia. En los pacientes que presentan anomalías en las pruebas de función hepática durante la terapia con DIFLUCAN®se les debe vigilar la aparición de lesión hepática más seria. Se deberá interrumpir el DIFLUCAN®en caso de que sobrevengan síntomas o signos clínicos concordantes con enfermedad hepática que puedan ser atribuibles al DIFLUCAN®. Pacientes han raramente presentado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica durante el tratamiento con DIFLUCAN®. Los pacientes con SIDA son más proclives al desarrollo de reacciones cutáneas más graves a muchos fármacos. Si en un paciente que está siendo tratado por una infección micótica superficial sobreviene una erupción que se considera puede ser atribuida al DIFLUCAN®, se debe suspender la terapia con este agente. Si los pacientes que sufren infecciones micóticas invasivas o sistémicas presentan erupciones, se deben vigilar estrechamente y suspenderles DIFLUCAN®en caso de que les aparezcan lesiones ampulares o eritema multiforme. La coadministración de DIFLUCAN®en dosis menor de 400 mg por día con terfenadina debe ser vigilada con cuidado (ver Contraindicaciones e Interacciones). En raros casos, igual que sucede con otros compuestos azólicos, se ha informado la aparición de anafilaxia. Algunos azoles, incluido el fluconazol, han sido asociados con prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Durante la vigilancia post-comercialización, se han presentado muy pocos casos de prolongación del QT y torsade de pointes en pacientes que toman fluconazol. Estos informes incluyeron pacientes gravemente enfermos que tenían múltiples factores de riesgo que se prestan a confusión, como enfermedad cardiaca estructural, desequilibrios electrolíticos y medicamentos concomitantes que podrían haber contribuido a esta situación. Fluconazol debe ser administrado con precaución en pacientes que presentan estas condiciones potencialmente pro-arrítmicas. Fluconazol debe ser administrado con precaución en pacientes que tienen disfunción renal. Fluconazol es un potente inhibidor de la CYP2C9 y CYP2C19 y un inhibidor moderado de la CYP3A4. Se debe vigilar a los pacientes tratados con fluconazol que reciben tratamiento concomitante con fármacos que tienen una ventana terapéutica estrecha y son metabolizados a través de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (Ver Interacciones). DIFLUCAN®en cápsulas contiene lactosa y no debería ser usado en pacientes que tengan raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de la lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa. Fluconazol tiene potencial teratogénico, debido a que existe clara evidencia de riesgo para el feto humano, recientemente la FDA ha cambiado la categoría C a categoría D respecto a su seguridad en el embarazo. No obstante, los beneficios potenciales en el uso para la madre pueden aún ser aceptables, a pesar de los posibles riesgos, en caso de enfermedad grave o situaciones que amenacen la vida de la paciente. Los profesionales sanitarios deben aconsejar a las pacientes de edad fértil evitar embarazarse durante la terapia con fluconazol. Si se evalúa que la paciente debe utilizar fluconazol durante el embarazo porque su condición clínica lo justifica, ella debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Interacciones.

El uso concomitante de los siguientes productos medicinales está contraindicado: Cisaprida: Ha habido reportes de eventos cardiacos incluyendo torsades de pointes en pacientes a quienes se les administraron conjuntamente fluconazol y cisaprida. En un estudio controlado se encontró que fluconazol 200 mg una vez al día y cisaprida 20 mg cuatro veces al día administrados de forma concomitantes acarrearon un incremento significativo en los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QTc. La coadministración de cisaprida está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol. Terfenadina: A causa de la aparición de disritmias cardiacas serias secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben antimicóticos azólicos en conjunto con terfenadina, se llevaron a cabo estudios de interacción. En uno de ellos con una dosis diaria de 200 mg de fluconazol no fue posible demostrar una prolongación en el intervalo QTc. En otro estudio con dosis diarias de 400 mg y 800 mg de fluconazol se demostró que fluconazol en dosis de 400 mg al día o más, incrementa significativamente los niveles plasmáticos de la terfenadina cuando se toman de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol en dosis de 400 mg o más con terfenadina está contraindicado. La coadministración de fluconazol en dosis inferior a 400 mg por día con terfenadina debe ser cuidadosamente monitoreado. Astemizol: La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede disminuir la depuración del astemizol. El aumento resultante de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede llevar a una prolongación del QT y con poca frecuencia torsade de pointes. La coadministración de fluconazol y astemizol está contraindicada. Pimozida: Si bien no se ha estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con pimozida puede dar lugar a la inhibición del metabolismo de la pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de la pimozida puede conllevar la prolongación del QT y raras ocurrencias de torsades de pointes. La coadministración de fluconazol y pimozida está contraindicada. Quinidina: Si bien no se ha estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede dar lugar a la inhibición del metabolismo de la quinidina. El uso de la quinidina ha sido asociado con la prolongación del QT y raras ocurrencias de torsades de pointes. La coadministración de fluconazol y quinidina está contraindicada. Eritromicina: El uso concomitante de fluconazol y eritromicina tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, torsades de pointes) y consecuentemente muerte cardiaca súbita. La coadministración de fluconazol y eritromicina está contraindicada. El uso concomitante de los siguientes productos medicinales conlleva a tomar precauciones y hacer ajustes de la dosis: Efecto de otros productos medicinales sobre el fluconazol:Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética la coadministración de múltiples dosis de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol produjo un aumento del 40% de las concentraciones plasmáticas de fluconazol. Un efecto de esta magnitud no debería obligar a cambiar el régimen de dosificación del fluconazol en sujetos que reciben diuréticos concomitantes. Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina produjo una disminución del 25% del área bajo la curva (ABC) y una disminución del 20% de la vida media del fluconazol. En pacientes que reciben rifampicina concomitante se deberá considerar un aumento de la dosis del fluconazol. Efecto de fluconazol sobre otros productos medicinales:Fluconazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado de CYP3A4. Además de las interacciones observadas/documentadas que se mencionaron abajo, existe el riesgo de que aumente la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9 y CYP3A4 coadministrados con fluconazol. Por tanto, se deberá tener precaución cuando se usan estas combinaciones y los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados. La enzima que inhibe el efecto del fluconazol persiste durante 4-5 días después de la discontinuación del tratamiento con fluconazol debido a la larga vida media del fluconazol. Alfentanil: En un estudio se observó una reducción de la depuración y el volumen de distribución así como la prolongación del T½ del alfentanil luego del tratamiento concomitante con fluconazol. Un posible mecanismo de acción es la inhibición de CYP3A4 causada por fluconazol. Podría ser necesario un ajuste de la dosificación de alfentanil. Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazol aumenta el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. La 5- nortriptilina y/o la S- amitriptilina se pueden medir al comienzo de la terapia combinada y después de una semana. Se deberá ajustar la dosificación de amitriptilina/nortriptilina si es necesario. Anfotericina B: La administración en conjunto de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados normales e inmunosuprimidos arrojó los siguientes resultados: Un pequeño efecto antimicótico aditivo en la infección sistémica con C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal con Cryptococcus neoformans, y antagonismo de los dos fármacos en la infección sistémica con Aspergillus fumigates. Se desconoce el significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios. Anticoagulantes: En un estudio de interacción fluconazol aumentó el tiempo de protrombina (12%) después de la administración de warfarina a varones sanos. En la experiencia post marketing, igual que sucede con otros antimicóticos azólicos, se ha informado de eventos hemorrágicos (equimosis, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena), en asociación con aumentos del tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol al mismo tiempo con warfarina. El tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos debe ser cuidadosamente monitoreado. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de warfarina. Azitromicina: En un estudio abierto, aleatorizado, cruzado en tres vías en 18 sujetos sanos se valoró el efecto de una única dosis oral de 1200 mg de azitromicina sobre la farmacocinética de una dosis única oral de 800 mg de fluconazol así como los efectos del fluconazol sobre la farmacocinética de la azitromicina. No hubo interacción farmacocinética significativa entre fluconazol y azitromicina. Benzodiazepinas (acción corta): Luego de la administración oral de midazolam, el fluconazol produjo un aumento sustancial de las concentraciones del midazolam y efectos psicomotores. Este efecto sobre el midazolam parece ser más pronunciado luego de la administración oral de fluconazol que con el fluconazol dado por vía intravenosa. Si se necesita la terapia concomitante con benzodiazepinas en pacientes tratados con fluconazol, se deberá dar consideración a la reducción de la dosificación de la benzodiazepina, y vigilar adecuadamente a los pacientes. Fluconazol aumenta el ABC del triazolam (dosis única) en aproximadamente 50%, la Cmáx en 20-32% y el t½ en 25-50 % debido a la inhibición del metabolismo del triazolam. Puede ser necesario hacer el ajuste de la dosificación de triazolam. Carbamazepina: Fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y se ha observado un aumento de 30% en la concentración sérica de la carbamazepina. Existe el riesgo de que sobrevenga toxicidad de la carbamazepina. Se puede requerir ajustar la dosificación de la carbamazepina dependiendo de las mediciones de la concentración/efecto. Bloqueadores de los canales del calcio: Ciertos antagonistas de los canales de calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino verapamilo y felodipino) son metabolizados por el CYP3A4. Fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda el monitoreo frecuente de los eventos adversos Celecoxib: Durante el tratamiento concomitante con fluconazol (200 mg al día) y celecoxib (200 mg) la Cmáx y el ABC del celecoxib aumentaron 68% y 134%, respectivamente. Puede ser necesaria la mitad de la dosis de celecoxib cuando se combina con fluconazol. Ciclosporina: Fluconazol aumenta significativamente la concentración y el ABC de la ciclosporina. Esta combinación puede ser usada reduciendo la dosificación de la ciclosporina dependiendo de la concentración de ciclosporina. Ciclofosfamida: La terapia combinada de ciclofosfamida y fluconazol da lugar a un aumento de las bilirrubinas séricas y la creatinina sérica. La combinación puede ser usada pero teniendo en cuenta el riesgo del aumento de las bilirrubinas séricas y la creatinina sérica. Fentanilo: Se informó de un caso mortal de una posible interacción fentanilo y fluconazol. El autor consideró que el paciente falleció por intoxicación con fentanilo. Además, en un estudio aleatorizado cruzado con doce voluntarios sanos se demostró que fluconazol retrasó significativamente la eliminación del fentanilo. La concentración elevada de fentanilo puede conducir a depresión respiratoria. Halofantrina: Fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina debido a un efecto inhibitorio sobre el CYP3A4. Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta cuando el fluconazol se coadministra con inhibidores de la reductasa HMG-CoA metabolizados a través de CYP3A4, como atorvastatina y simvastatina, o a través de CYP2C9, como la fluvastatina. Si la terapia concomitante es necesaria, el paciente deberá ser observado por síntomas de miopatía y rabdomiolisis y deberá ser monitoreada la creatinina quinasa. Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA deberá ser discontinuada si se observa un incremento marcado en la creatinina quinasa o se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiolisis. Losartán: Fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), el cual es responsable de la mayoría del antagonismo del receptor de angiotensina II que tiene lugar durante el tratamiento con losartán. Se debe monitorear continuamente la presión arterial del paciente. Metadona: Fluconazol puede aumentar la concentración sérica de la metadona. Puede ser necesario el ajuste de la dosificación de metadona. Medicamentos antiinflamatorios no esteroides: La Cmáx y el ABC del flurbiprofeno aumentaron en 23% y 81%, respectivamente, cuando se coadministraron con fluconazol comparado con la administración de flurbiprofeno solo. De manera similar, la Cmáx y el ABC del isómero farmacológicamente activo [S-(+)-ibuprofeno] aumentaron en 15% y 82%, respectivamente, cuando el fluconazol se coadministró con ibuprofeno racémico (400 mg) comparado con la administración de ibuprofeno racémico solo. Aunque no se ha estudiado específicamente, fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de otros AINEs que son metabolizados por el CYP2C9 (e.g. naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda monitorear continuamente la aparición de eventos adversos y toxicidad relacionada con AINEs. Ajuste de dosis de AINEs puede ser necesaria. Anticonceptivos orales: Se han realizado dos estudios farmacocinéticos con un anticonceptivo oral combinado usando múltiples dosis de fluconazol. No hubo efectos relevantes sobre el nivel hormonal en un estudio de 50 mg de fluconazol, en tanto que con 200 mg al día, las ABC de etinilestradiol y levonorgestrel aumentaron 40% y 24%, respectivamente. Es improbable que las múltiples dosis de fluconazol a estas dosis tengan efecto sobre la eficacia del anticonceptivo oral combinado. Fenitoína: Fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. Con la coadministración se deberá vigilar la concentración sérica de la fenitoína con el fin de evitar la toxicidad por fenitoína. Prednisona: Hubo un reporte de un caso en que un paciente trasplantado de hígado tratado con prednisona presentó una insuficiencia corticosuprarrenal aguda cuando se suspendió una terapia de tres meses con fluconazol. Es de suponer que la discontinuación del fluconazol causó un aumento de la actividad del CYP3A4, lo cual conllevó a un aumento del metabolismo de la prednisona. Los pacientes en tratamiento a largo plazo con fluconazol y prednisona deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar la insuficiencia corticosuprarrenal cuando fluconazol es discontinuado. Rifabutina: Han habido reportes de la existencia de una interacción cuando fluconazol se administra concomitantemente con rifabutina, lo cual conlleva un aumento en los niveles séricos de rifabutina de hasta 80%. Se han producido algunos informes de uveítis en pacientes a los cuales se les administró conjuntamente fluconazol y rifabutina. Los pacientes que reciben rifabutina y fluconazol de forma concomitante deben ser monitoreados cuidadosamente. Saquinavir: Fluconazol aumenta el ABC de saquinavir en aproximadamente 50%, la Cmáx en aproximadamente 55% y reduce la depuración de saquinavir en aproximadamente 50% debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por el CYP3A4 y la inhibición de la P-glucoproteína. El ajuste en las dosis de saquinavir puede ser necesaria Sirolimus: Fluconazol aumenta las concentraciones plasmáticas del sirolimus presumiblemente por la inhibición del metabolismo de sirolimus a través del CYP3A4 y la P-glucoproteína. Esta combinación puede ser usada haciendo un ajuste de la dosificación de sirolimus dependiendo del efecto/mediciones de la concentración. Sulfonilureas: Se ha demostrado que fluconazol prolonga la vida media sérica de las sulfonilureas orales administradas de forma concomitante (e.g., clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda la vigilancia frecuente de la glicemia y la reducción adecuada de la dosificación de la sulfonilurea durante la coadministración. Tacrolimus: Fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas del tacrolimus administrado por vía oral hasta 5 veces, debido a la inhibición del metabolismo del tacrolimus a través del CYP3A4 en el intestino. No se han observado cambios farmacocinéticos significativos cuando el tacrolimus se da por vía intravenosa. Los niveles elevados de tacrolimus se han asociado con nefrotoxicidad. Se deberá reducir la dosificación del tacrolimus administrado por vía oral dependiendo de la concentración del tacrolimus. Teofilina: En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol 200 mg durante 14 días resultó en una disminución del 18% de la tasa media de depuración plasmática de la teofilina. Los pacientes que están recibiendo teofilina en altas dosis o tienen un riesgo alto de toxicidad por teofilina deberán ser observados en busca de signos de toxicidad de la teofilina mientras que reciben fluconazol, y modificar adecuadamente la terapia si se desarrollan signos de toxicidad. Tofacitinib: Los niveles de tofacitinib son incrementados cuando tofacitinib es coadministrado con medicamentos que resultan tanto en la inhibición moderada de CYP3A4 y una potente inhibición de CYP2C19 (Ejemplo fluconazol) 237. El ajuste en las dosis de tofacitinib podría ser necesario. Alcaloides de la vinca: Aunque no se ha estudiado, el fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (ej. vincristina y vinblastina) y causar neurotoxicidad, la cual posiblemente se debe a un efecto inhibitorio sobre CYP3A4. Vitamina A: Con base en un reporte de caso de un paciente que recibía terapia combinada con ácido all-trans-retinoide (una forma ácida de vitamina A) y fluconazol, se presentó efectos indeseables relacionados del SNC en forma de pseudotumour cerebri, el cual desapareció después de la interrupción del tratamiento con fluconazol. Esta combinación se puede usar, pero se deberá tener en mente la incidencia de efectos indeseables relacionados del SNC. Voriconazol: (Inhibidor CYP2C9, CYP2C19, y CYP3A4) La administración simultánea por vía oral de voriconazol (400 mg cada 12h por 1 día, luego 200 mg cada 12h por 2,5 días) y fluconazol oral (400 mg al primer día, luego 200 mg cada 24h por 4 días) a 6 sujetos masculinos sanos resultó en un incremento en la concentración y ABC de voriconazol por un promedio de 57% (90% IC:20%, 107) y 79% (90% IC: 40%, 128%), respectivamente. En un estudio clínico de seguimiento sobre la participación de 8 sujetos masculinos, dosis reducida y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol no eliminan o disminuyen este efecto. La administración concomitante de voriconazol y fluconazol a cualquier dosis no es recomendada. Zidovudina: Fluconazol aumenta la Cmáx y el ABC de la zidovudina en 84% y 74%, respectivamente, debido a una disminución aproximada de 45% de la depuración de la zidovudina oral. La vida media de la zidovudina también se prolongó en aproximadamente 128% luego de la terapia combinada con fluconazol. Los pacientes que reciben esta combinación deben ser monitoreados para detectar el desarrollo de reacciones adversas relacionadas con la zidovudina. Se puede considerar la reducción de la dosificación de zidovudina. Los estudios de interacción han demostrado que cuando se coadministra fluconazol oral con alimentos, cimetidina, antiácidos o luego de la irradiación corporal total para trasplante de la médula ósea, no ocurre un impedimento de la absorción del fluconazol clínicamente significativo. Los médicos deben estar conscientes de que no se han llevado a cabo estudios de interacción fármaco a fármaco con otros medicamentos, pero que dichas interacciones pueden tener lugar. Embarazo y lactancia:Uso durante el embarazo Los datos de varios cientos de mujeres embarazadas tratadas con dosis < 200 mg/día de fluconazol administrados en dosis única o en dosis repetidas en el primer trimestre no muestran efectos indeseables en el feto. Se han producido informes de múltiples anomalías congénitas en bebés cuyas madres habían recibido tratamiento durante 3 meses o más con dosis altas (400 a 800 mg/día) de fluconazol para coccidioidomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y estos eventos no está clara. Se han observado efectos adversos fetales en animales sólo a altas dosis asociadas con toxicidad materna. No hubo efectos fetales con 5 o 10 mg/kg; se observaron incrementos en variantes anatómicas fetales (costillas supernumerarias, dilatación de la pelvis renal) y retardos en la osificación con 25 y 50 mg/kg y más. Con dosis de entre 80 mg/kg (aproximadamente 20-60x la dosis humana recomendada) y 320 mg/kg se aumentó la embrioletalidad en ratas y las anomalías fetales incluyeron costillas onduladas, paladar fisurado y anomalía de la osificación craneofacial. Estos efectos concuerdan con la inhibición de la síntesis de estrógenos en ratas y pueden ser el resultado de efectos conocidos de disminución de los estrógenos sobre el embarazo, la organogénesis y el parto. Los datos provenientes de varios cientos de mujeres tratadas con una dosis estándar de Fluconazol ( < 200 mg/día) administrada ya sea como una dosis única o en dosis repetidas durante el primer trimestre, no muestra efectos indeseables sobre el feto. No obstante lo anterior, deberá evitarse la administración de fluconazol durante el embarazo, excepto en pacientes con infecciones fúngicas graves o que supongan un riesgo para la vida, esto último sólo si el efecto beneficioso previsto por el uso de fluconazol puede superar los posibles riesgos para el feto. Algunos casos reportados publicados describe un patrón distintivo y poco común defectos de nacimiento entre los lactantes cuya madre recibió altas dosis de (400-800 mg por día) de fluconazol durante la mayoría o todo el primer trimestre de embarazo. Las características que se observan en los lactantes incluyen: braquicefalia, facies anormal, desarrollo craneal anormal, paladar fisurado, femorales arqueados, costillas y huesos largos delgados, artrogriposis y enfermedad cardiaca congénita. Se debe evitar el uso en el embarazo excepto en pacientes que tienen infecciones micóticas graves o que amenazan su vida en las cuales se puede usar el fluconazol si se prevee que los beneficios superan a los posibles riesgos para el feto. Uso durante la lactancia Se encontró fluconazol en la leche humana en concentraciones similares a las del plasma, razón por la cual no se recomienda su uso en madres que amamantan. Las concentraciones de fluconazol en leche materna son tan altas como las concentraciones plasmáticas, por lo que no se recomienda el empleo de fluconazol por parte de la madre durante el período de lactancia.

Sobredosificación.

Se han reportado sobredosis con fluconazol acompañada de alucinaciones y comportamiento paranoide. En el evento de una sobredosis, puede ser adecuado el tratamiento sintomático (con medidas de soporte y lavado gástrico si es necesario).Fluconazol se excreta principalmente a través de la orina; la diuresis de volumen forzado probablemente incrementaría la velocidad de eliminación. Una sesión de hemodiálisis de tres horas disminuye los niveles plasmáticos en aproximadamente 50%.

Presentación.

DIFULCAN 50 mg x 7 cápsulas, DIFULCAN 150 mg x 1 cápsula, DIFULCAN 150 mg x 2 cápsulas, DIFULCAN 150 mg x 4 cápsulas, DIFULCAN 200 mg x 10 cápsulas, DIFULCAN IV 2 mg/ml FA 100 ml.