INVANZ

Antibiótico.

Descripción.

INVANZ®(ertapenem) es un 1-bmetil-carbapenem estéril, sintético, de larga acción, parenteral, estructuralmente relacionado con los antibióticos betalactámicos, tales como penicilinas y cefalosporinas, con actividad contra una amplia variedad de bacterias gram positivas y gram negativas, aerobias y anaerobias.

Propiedades.

Microbiología: Ertapenem tiene un amplio espectro de actividad in vitrocontra una amplia variedad de bacterias gram positivas y gram negativas, aerobias y anaerobias. La actividad bactericida de ertapenem resulta de la inhibición de la síntesis de la pared celular y está mediada a través de la unión de ertapenem a las proteínas ligadoras de penicilina (PLPs). En la Escherichia coli, tiene una fuerte afinidad hacia las PLPs 1a, 1b, 2, 3, 4 y 5 con preferencia para las PLPs 2 y 3. Ertapenem tiene una importante estabilidad a la hidrólisis por la mayoría de las clases de betalactamasas, incluyendo penicilinasas y cefalosporinasas y betalactamasas de espectro extendido, pero no a las metalo-betalactamasas. INVANZ ha demostrado ser activo contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos in vitroy en infecciones clínicas (ver Indicaciones): Microorganismos gram positivos aerobios y anaerobios facultativos:Staphylococcus aureus(sólo cepas susceptibles a meticilina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (sólo cepas susceptibles a penicilina), Streptococcus pyogenes. Nota:Los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a INVANZ. Muchas cepas de Enterococcus faecalis y la mayoría de cepas deEnterococcus faeciumson resistentes. Microorganismos gram negativos aerobios y anaerobios facultativos:Escherichia coli, Haemophilus influenzae (sólo cepas de betalactamasa negativas), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis.Microorganismos anaerobios: Bacteroides fragilis y otras especies en el Grupo B. fragilis, clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus sp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotellabivia. Los siguientes datos in vitroestán disponibles, pero se desconoce su significado clínico. INVANZ presenta concentraciones inhibidoras mínimas (CIMs) in vitrode ≤1 mcg/mL contra la mayoría (≥90%) de las cepas de Streptococcussp. incluyendo Streptococcus pneumoniae, ≤0,5 mcg/mL contra la mayoría (≥90%) de las cepas de Haemophilussp. y ≤2 mcg/mL contra la mayoría (≥90%) de las cepas de los otros microorganismos anaeróbicos facultativos y ≤4 mcg/mL contra la mayoría (≥90%) de las cepas de microorganismos anaerobios estrictos en la siguiente lista; sin embargo, la seguridad y efectividad de INVANZ en el tratamiento de las infecciones clínicas debidas a estos microorganismos no han sido establecidas en estudios clínicos adecuados y bien controlados: Microorganismos gram positivos aerobios y anaerobios facultativos: Staphylococcus sp., coagulasa negativo, susceptibles a meticilina, Streptococcus pneumoniae, resistente a penicilina, Streptococci viridans. Nota:Los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a INVANZ. Muchas cepas de Enterococcus faecalis y la mayoría de cepas deEnterococcus faeciumson resistentes. Microorganismos gram negativos aerobios y anaerobios facultativos:Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca(excluyendo cepas productoras de BLEEs), Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens. Nota: Muchas cepas de los organismos mencionados que son resistentes múltiples a otros antibióticos, por ejemplo, penicilinas, cefalosporinas (incluyendo de tercera generación) y aminoglucósidos son susceptibles a INVANZ. Microorganismos anaerobios: Fusobacterium sp.

Indicaciones.

INVANZ está indicado para el tratamiento de pacientes con infecciones moderadas a severas causadas por cepas susceptibles de microorganismos, también como terapia empírica inicial previa a la identificación de los organismos causales de las infecciones enumeradas a continuación: Infecciones intraabdominales complicadas. Infecciones de la piel y estructura de la piel complicadas, incluyendo infección del pie diabético sin osteomielitis, debido a gérmenes sensibles. Neumonías adquiridas en la comunidad. Infecciones del tracto urinario complicadas, incluyendo pielonefritis. Infecciones pélvicas agudas, incluyendo endomiometritis post-parto, aborto séptico e infecciones ginecológicas post-quirúrgicas.

Dosificación.

La dosis usual de INVANZ en pacientes de 13 años de edad y mayores es de 1 gramo (g), administrada una vez al día. La dosis usual de INVANZ en pacientes de tres meses a doce años de edad es 15 mg/kg dos veces al día (no exceder un gramo por día). INVANZ puede ser administrado por infusión intravenosa hasta por 14 días(IV) o inyección intramuscular (IM) hasta por 7 días. Cuando se administra por vía intravenosa, INVANZ debe ser infundido en un período de 30 minutos. La administración intramuscular de INVANZ puede ser usada como una alternativa a la administración intravenosa en el tratamiento de aquellas infecciones para las cuales la terapia intramuscular es apropiada. La duración usual de la terapia con INVANZ es de 3 a 14 días, pero varía por el tipo de infección y él o los patógenos causales (Ver Indicaciones). Cuando esté clínicamente indicado, el cambio a un antimicrobiano oral apropiado puede ser implementado si se ha observado una mejoría clínica. En los estudios clínicos controlados, los pacientes fueron tratados de 3 a 14 días. La duración total del tratamiento fue determinada por el médico tratante, basado en el lugar y severidad de la infección y en la respuesta clínica del paciente. En algunos estudios, el tratamiento fue convertido a una terapia oral a la discreción del médico tratante después de haber sido demostrada una mejoría clínica. Pacientes con insuficiencia renal: INVANZ puede ser usado para el tratamiento de las infecciones en los pacientes adultos con insuficiencia renal. En pacientes cuya depuración de creatinina es < 30 mL/min/1.73 m2, no es necesario un ajuste de la dosificación. Los pacientes adultos con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina ≤30 mL/min/1.73 m2), incluyendo aquellos en hemodiálisis, deben recibir 500 mg diarios. No hay datos en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Pacientes en Hemodiálisis: En un estudio clínico, después de una dosis IV única de 1 g de ertapenem administrada inmediatamente antes de una sesión de hemodiálisis, aproximadamente el 30% de la dosis fue recuperada en el dializado. Cuando a los pacientes en hemodiálisis se les administra la dosis diaria recomendada de 500 mg de INVANZ dentro de las 6 horas previas a la hemodiálisis, se recomienda una dosis suplementaria de 150 mg después de la sesión de hemodiálisis. Si INVANZ se administra por lo menos 6 horas antes de la hemodiálisis, no se necesita dosis suplementaria. No existen datos en los pacientes sometidos a diálisis peritoneal o hemofiltración. No hay datos en pacientes pediátricos en hemodiálisis. Cuando sólo se tiene disponible la creatinina sérica, la siguiente fórmula** puede ser usada para estimar la depuración de creatinina. La creatinina sérica debe representar un estado estable de la función renal.

No se recomienda ajuste de la dosificación en los pacientes con una función hepática alterada. La dosis recomendada de INVANZ puede ser administrada sin considerar la edad (13 años de edad y mayores) o el género. Instrucciones para su uso:Pacientes de 13 años de edad y mayores: Preparación para la administración intravenosa: No mezcle o infunda INVANZ junto con otras medicaciones. No use diluentes que contengan dextrosa (a-d-glucosa). INVANZ debe ser reconstituido y luego diluido antes de la administración. Reconstituya los contenidos de un frasco de 1 g de INVANZ con 10 mL de una de las siguientes soluciones: Agua para inyección o Inyección de cloruro de sodio al 0.9% ó Agua Bacteriostática para inyección. Agite bien para disolver y transfiera inmediatamente los contenidos del frasco reconstituido a 50 mL de inyección de cloruro de sodio al 0.9%. Complete la infusión dentro de las 6 horas de la reconstitución. Preparación para la administración intramuscular: INVANZ debe ser reconstituido antes de la administración. Reconstituya los contenidos de un frasco de 1 g de INVANZ con 3.2 mL de una inyección de lidocaína HCl al 1.0% ó al 2%*** (sin epinefrina). Agite completamente el frasco para formar una solución. Retire inmediatamente los contenidos del frasco y administre mediante una inyección intramuscular profunda en una masa muscular extensa (tal como los músculos glúteos o la parte lateral del muslo). La solución IM reconstituida debe ser usada antes que transcurra una hora de su preparación. Nota: La solución reconstituida no debe ser administrada por vía intravenosa. Pacientes pediátricos de 3 meses a 12 años de edad: Preparación para la administración intravenosa: No mezcle o infunda invanz con otros medicamentos. No use diluentes que contengan dextrosa (a-d-glucosa). INVANZ debe ser reconstituido y luego diluido antes de la administración. Reconstituya los contenidos de 1 vial de 1 g de INVANZ con 10 mL de una de las siguientes soluciones: Agua para inyección, ó inyección de cloruro de sodio al 0.9% ó Agua Bacteriostática para inyección. Agite bien para disolver y retire inmediatamente un volumen igual a 15mg/kg de peso corporal (no exceder 1 g por día) y diluya en inyección de cloruro de Sodio al 0,9% para una concentración final de 20 mg/mL ó menos. Complete la infusión dentro de las 6 horas de la reconstitución. Preparación para la administración intramuscular: INVANZ debe ser reconstituido antes de la administración. Reconstituya los contenidos de un frasco de 1 g de INVANZ con 3.2 mL de inyección de lidocaína*** HCI de 1.0% (sin epinefrina). Agite completamente el frasco para formar una solución. Retire inmediatamente un volumen igual a 15mg/Kg de peso corporal (no exceda 1 g por día) y administre mediante una inyección intramuscular profunda en una masa extensa (tal como los músculos, glúteos ó parte lateral del muslo). La solución IM reconstituida debe ser usada antes que transcurra una hora de su preparación. Nota: La solución reconstituida no debe ser administrada por vía intravenosa. Los productos farmacológicos parenterales deben ser inspeccionados visualmente por la presencia de materias particuladas y decoloración antes de su uso, siempre y cuando lo permita la solución y el envase. Las soluciones de INVANZ son desde incoloras hasta amarillo pálido. Las variaciones del color dentro de este espectro no afectan la potencia del producto. ** Ecuación de Cockcroft y Gault: Cockcroft, DW, Gault, MH: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron, 1976. *** Consulte la información para prescribir la lidocaína HCI.

Contraindicaciones.

INVANZ está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de este producto o a otros fármacos en la misma clase o en los pacientes que han demostrado reacciones anafilácticas a los betalactámicos. Debido al uso de lidocaína HCI como diluyente, INVANZ administrado por vía intramuscular está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida a los anestésicos locales de tipo amida y en los pacientes en estado de shock intenso o con bloqueo cardíaco (consulte la información para prescribir clorhidrato de lidocaína).

Efectos colaterales.

Pacientes adultos: El número total de pacientes tratados con ertapenem en los estudios clínicos fue mayor de 1900, de los cuales más de 1850 recibieron una dosis de 1 g de INVANZ. La mayoría de experiencias adversas reportadas en estos estudios clínicos fue descrita como de leve a moderada en severidad. Se reportaron experiencias adversas relacionadas con el fármaco en aproximadamente el 20% de los pacientes tratados con ertapenem. Ertapenem fue suspendido a causa de experiencias adversas consideradas relacionadas al fármaco en el 1.3% de los pacientes. Las experiencias adversas relacionadas con el fármaco más comunes reportadas durante la terapia parenteral en los pacientes tratados con ertapenem fueron diarrea (4.3%), complicación en la vena infundida (3.9%), náuseas (2.9%) y cefalea (2.1%). Las siguientes experiencias adversas relacionadas al fármaco fueron reportadas durante la terapia parenteral en los pacientes tratados con ertapenem:

En los estudios clínicos, la convulsión fue reportada durante la terapia parenteral en el 0,5% de los pacientes tratados con ertapenem, 0.3% de los pacientes tratados con piperacilina/tazobactam y 0% en los pacientes tratados con ceftriaxona. En la mayoría de los estudios clínicos, la terapia parenteral fue seguida por el cambio a un antimicrobiano oral apropiado. Durante todo el período de tratamiento y durante un período de seguimiento post tratamiento de 14 días, las experiencias adversas relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con INVANZ incluyeron a aquellas enumeradas en la tabla anterior, así como de eritema y vaginitis con una incidencia ≥1.0% (común) y reacciones alérgicas, malestar e infecciones fúngicas con una incidencia >0.1%, pero < 1.0% (infrecuente). En un estudio clínico para el tratamiento de infecciones de pie diabético en el cual 289 pacientes diabéticos adultos fueron tratados con ertapenem, el perfil de experiencias adversas relacionadas con el medicamento fue generalmente similar al visto en estudios clínicos previos. Pacientes Pediátricos: El número total de pacientes pediátricos tratados con ertapenem en estudios clínicos fue de 384. El perfil de seguridad global es comparable a aquél en pacientes adultos. En estudios clínicos, las experiencias adversas más comunes reportadas durante la administración parenteral, las cuales estaban relacionadas con el uso del fármaco, fueron: diarrea (11,7%); dolor en el sitio de la infusión (7%) y eritema en el sitio de la infusión (3,9%). Las siguientes experiencias adversas relacionadas con el uso del fármaco fueron reportadas durante la terapia parenteral en pacientes pediátricos tratados con ertapenem:

Las experiencias adversas adicionales relacionadas con el uso del fármaco que fueron reportadas durante la terapia parenteral en >0.5% pero < 1.0% de los pacientes tratados con INVANZ en estudios clínicos incluyen: endurecimiento en el sitio de la infusión, prurito en el sitio de la infusión, flebitis y calor en el sitio de la infusión. En los estudios clínicos en pediatría, la mayoría de los pacientes recibieron terapia parenteral seguida por un cambio a una terapia antimicrobiana oral adecuada. Durante el período del tratamiento completo y el período de seguimiento post-tratamiento de 14 días, las experiencias adversas relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con INVANZ fueron iguales a aquellas enumeradas anteriormente. Experiencia post-mercadeo: Se han reportado las siguientes experiencias adversas post-mercadeo: Sistema Inmunológico:anafilaxis incluyendo reacciones anafilactoideas (muy raramente). Trastornos del Sistema Nervioso:alucinaciones (muy raramente). Hallazgos en las pruebas de laboratorio: Pacientes adultos: Las anormalidades de laboratorio relacionadas más frecuentemente con el fármaco observadas durante la terapia parenteral en los pacientes que recibieron INVANZ fueron elevaciones en ALT, AST, fosfatasa alcalina y recuento de plaquetas. En la mayoría de los estudios clínicos, la terapia parenteral fue seguida por un cambio a un antimicrobiano oral apropiado. Durante todo el período de tratamiento y durante un período de seguimiento post tratamiento de 14 días, las anormalidades de laboratorio relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con INVANZ fueron iguales a aquellas enumeradas anteriormente. Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el fármaco incluyeron las siguientes:aumentos en la bilirrubina directa del suero, bilirrubina total del suero, eosinófilos, bilirrubina indirecta del suero, PTT, bacterias en orina, BUN, creatinina del suero, glucosa del suero, monocitos, células epiteliales en orina, glóbulos rojos en orina; disminuciones en los neutrófilos segmentados, glóbulos blancos, hematocrito, hemoglobina, recuento de plaquetas y sodio sérico. En un estudio clínico para el tratamiento de infecciones de pie diabético en al cual 289 pacientes diabéticos adultos fueron tratados con ertapenem, el perfil de experiencias adversas de laboratorio relacionadas con el medicamento fue generalmente similar al visto en estudios clínicos previos. Pacientes pediátricos: Las anormalidades de laboratorio relacionadas más frecuentemente con el fármaco observadas durante la terapia parenteral en los pacientes que recibieron INVANZ fueron disminuciones en el conteo de neutrófilos. Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el uso del fármaco durante todo el período de tratamiento y durante un período de seguimiento post-tratamiento de 14 días incluyeron las siguientes: elevaciones en ALT, elevaciones en AST, disminuciones en los glóbulos blancos, y aumentos en los eosinófilos.

Precauciones.

Se han reportado reacciones graves y ocasionalmente fatales de hipersensibilidad (anafilácticas) en pacientes que reciben terapia con betalactámicos. Estas reacciones son más susceptibles de ocurrir en individuos con una historia de sensibilidad a múltiples alérgenos. Han habido reportes de individuos con una historia de hipersensibilidad a la penicilina que han experimentado reacciones severas de hipersensibilidad cuando fueron tratados con otro betalactámico. Antes de iniciar la terapia con INVANZ se debe investigar cuidadosamente acerca de reacciones de hipersensibilidad previas a penicilinas, cefalosporinas, otros betalactámicos y otros alérgenos. Si ocurre una reacción alérgica a INVANZ, se debe suspender el fármaco inmediatamente. Las reacciones anafilácticas graves requieren tratamiento inmediato de urgencia. Al igual que con otros antibióticos, el uso prolongado de INVANZ puede producir un sobrecrecimiento de organismos no susceptibles. La evaluación repetida de la condición del paciente es esencial. Si durante la terapia ocurre una sobreinfección se deben tomar las medidas apropiadas. La colitis pseudomembranosa ha sido reportada con prácticamente todos los agentes antibacterianos, incluyendo ertapenem y puede variar en severidad desde leve hasta amenazar la vida del paciente. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea después de la administración de agentes antimicrobianos. Los estudios indican que una toxina producida por el Clostridium difficilees una causa primaria de colitis asociada con antibióticos. Se debe tener cuidado al administrar INVANZ por vía intramuscular, para evitar la inyección inadvertida dentro de un vaso sanguíneo (ver Dosificación). El clorhidrato de lidocaína es el diluyente para la administración intramuscular de INVANZ. Consulte la información para prescribir clorhidrato de lidocaína. Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sólo se debe usar INVANZ durante el embarazo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para la madre y el feto. Madres en período de lactancia: Ertapenem es excretado en la leche humana. Se debe tener cuidado cuando se administra INVANZ a una madre lactante. INVANZ debe ser administrado a madres lactantes solamente si el beneficio supera claramente el riesgo. Uso pediátrico: La seguridad y efectividad de INVANZ en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad está avalada por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos, datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos y datos adicionales de estudios comparativos controlados en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad con las siguientes infecciones: Infecciones Intra-abdominales complicadas. Infecciones de la piel y estructura de la piel complicadas. Neumonías adquiridas en la comunidad. Infecciones del tracto urinario complicadas. Infecciones pélvicas agudas. INVANZ no está recomendado en niños menores de 3 meses de edad puesto que no hay datos disponibles. INVANZ no se recomienda en tratamiento de meningitis pediátrica debido a su insuficiente capacidad de penetración en el LCR. Uso en personas de edad avanzada: En estudios clínicos, la eficacia y seguridad de INVANZ en pacientes de edad avanzada (≥65 años) fueron comparables con las observadas en pacientes más jóvenes ( < 65 años).

Interacciones.

Cuando ertapenem se administra con probenecid, el probenecid compite por la secreción tubular activa y por consiguiente inhibe la excreción renal del ertapenem. Esto conduce a aumentos pequeños, pero estadísticamente significativos, en la vida media de eliminación (19%) y en el grado de exposición sistémica (25%). No es necesario un ajuste de la dosis cuando ertapenem se administra junto con probenecid. Debido al pequeño efecto sobre la vida media, no se recomienda la coadministración con probenecid para extender la vida media de ertapenem. Los estudios in vitroindican que ertapenem no inhibe el transporte mediado por la glicoproteína P de la digoxina o la vinblastina y que ertapenem no es un sustrato para el transporte mediado por la glicoproteína P. Los estudios in vitroen microsomas de hígado humano indican que ertapenem no inhibe el metabolismo mediado por alguna de las seis principales isoformas del citocromo p450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. Las interacciones con fármacos causadas por la inhibición de la depuración de fármaco mediada por la gliproteína P o la depuración de fármaco mediada por CYP son improbables. Además del probenecid, no se han conducido estudios específicos clínicos de interacción con fármaco.

Sobredosificación.

No hay disponible información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con INVANZ. Es improbable una sobredosificación intencional con INVANZ. La administración intravenosa de INVANZ en dosis de 2 g en 30 min o 3 g durante 1-2 hrs en voluntarios sanos resultó en una incidencia aumentada de náuseas. En estudios clínicos en adultos, la administración inadvertida de tres dosis de 1 g de INVANZ en un período de 24 horas, produjo diarrea y mareo pasajero en un paciente. En estudios clínicos en pediatría, una dosis única IV de 40 mg/kg hasta un máximo de 2 g no fue tóxica. En el caso de una sobredosis, INVANZ debe ser suspendido y se debe administrar tratamiento general de soporte hasta que ocurra la eliminación renal. INVANZ puede ser retirado mediante la hemodiálisis; sin embargo, no existe información disponible acerca del uso de la hemodiálisis para tratar la sobredosificación.

Presentación.

INVANZ se encuentra disponible en frasco de 1 gramo.