ZAVEDOS

Antineoplásico.

Composición.

Principio activo: Idarubicina Clorhidrato. Cada frasco ampolla contiene 5 ó 10 mg de Idarubicina Clorhidrato. Excipientes: Lactosa monohidrato c.s.

Toxicología.

La Idarubicina mostró genotoxicidad en la mayoría de los ensayos in vitro o in vivo que se realizaron. La Idarubicina por vía intravenosa mostró carcinogenicidad, toxicidad a los órganos del aparato reproductor, embriotoxicidad y teratogenicidad en ratas. No se observaron efectos notables sobre las ratas madres ni las crías que recibieron Idarubicina por vía intravenosa durante los periodos perinatal y posparto a una dosis máxima de 0,2 mg/kg/día. Se desconoce si este compuesto se excreta en la leche materna. La Idarubicina por vía intravenosa, al igual que otros medicamentos citotóxicos o antraciclinas, mostró carcinogenicidad en las ratas. Un estudio de seguridad local en perros demostró que la extravasación del medicamento provoca necrosis tisular. Los LD50(valores medios) de Idarubicina por vía intravenosa fueron de 4,4 mg/kg para ratones, 2,9 mg/kg para ratas y aproximadamente 1,0 mg/kg para perros. Los objetivos principales luego de una administración única fueron el sistema hemolinfopoyético y, especialmente en perros, el tracto gastrointestinal. Se investigaron los efectos tóxicos en ratas y perros luego de administrar dosis repetidas de Idarubicina por vía intravenosa. Los objetivos principales de la Idarubicina por vía intravenosa en las especies de animales mencionadas anteriormente fueron: el sistema hemolinfopoyético, el tracto gastrointestinal, el riñón, el hígado y los órganos del aparato reproductor masculino y femenino. Con respecto al corazón, los estudios de toxicidad subaguda y de cardiotoxicidad indicaron que la Idarubicina por vía intravenosa mostró cardiotoxicidad leve a moderada solo a dosis letales mientras que la doxorubicina y la daunorubicina produjeron daño miocárdico marcado a dosis no letales.

Indicaciones.

Idarubicina es un agente antimitótico y citotóxico comúnmente usado en regímenes de combinación de quimioterapia que involucran a otros agentes citotóxicos. Idarubicina está indicada para el tratamiento los siguientes cánceres: Leucemia no-linfocítica aguda (ANLL); también llamada leucemia mielógena aguda (AML), tanto del niño como adulto para la inducción de la remisión como terapia de primera-línea o para la inducción de la remisión en recaídas o pacientes refractarios. Leucemia linfocítica aguda (ALL) como tratamiento de segunda-línea en adultos y niños.

Dosificación.

Administración intravenosa: ANLL: En ANLL del adulto, el esquema de dosificación intravenosa recomendado es 12 mg/m² diarios, durante 3 días en combinación con Citarabina. Idarubicina también puede ser administrada como un agente único y también en combinación, a dosis de 8 mg/m² diarios por 5 días. ALL: En ALL del adulto, como agente único, la dosis recomendada intravenosa es 12 mg/m² diariamente durante 3 días. En niños con ALL, la dosis intravenosa recomendada como agente único es 10 mg/m² diarios durante 3 días. Todos estos esquemas de dosificación deben, sin embargo, tener en cuenta el estado hematológico del paciente y las dosis de otros fármacos citotóxicos cuando se use en combinación. Trastorno Hepático o Renal:Ninguna recomendación específica de dosis puede realizarse basándose en los datos limitados en pacientes con deterioro hepático y/o renal, reducciones de dosis deben ser consideradas en los pacientes con niveles de bilirrubina y/o niveles de creatinina sérica mayores a 2.0 mg% (vea Advertencias).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a Idarubicina o cualquier otro componente del producto, otras antraciclinas ó antracenedionas. Insuficiencia hepática severa. Insuficiencia renal severa. Insuficiencia del miocardio severa. Infarto miocárdico reciente. Arritmias severas. Mielosupresión persistente. Tratamiento anterior con dosis máxima acumulativa de Idarubicina y/u otra antraciclina y antracenodiona.

Reacciones adversas.

Los eventos adversos siguientes (no listados en orden de frecuencia) se han reportado en asociación con la terapia de Idarubicina: Infecciones e infestaciones:infección, sepsis/septicemia Neoplasmas benignos, malignos e indeterminados:leucemias secundarias (leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico). Trastornos de la sangre y el sistema linfático: anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico:anafilaxis. Trastornos metabólicos y alimentarios:anorexia, deshidratación, hiperuricemia. Trastornos cardíacos:bloqueo auriculoventricular, bloqueo de la rama fascicular, insuficiencia cardíaca congestiva, miocarditis, pericarditis, taquicardia sinusal, taquiarritmias. Trastornos vasculares:hemorragia, sofocos, flebitis, shock, tromboflebitis, tromboembolismo. Trastornos gastrointestinales:dolor abdominal o sensación de ardor, colitis (incluidas la enterocolitis grave o enterocolitis neutropénica con perforación), diarrea, erosiones/úlceras, esofagitis, sangrado del tracto gastrointestinal, mucositis/estomatitis, náuseas, vómitos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:eritema acral, alopecia, hipersensibilidad en la piel irradiada (reacción de recuerdo de radiación), toxicidad local, erupción/prurito, cambios en la piel, hiperpigmentación de piel y uñas, urticaria. Trastornos renales y urinarios:orina de color rojo durante 1 o 2 días después de la administración. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:fiebre. Investigaciones:reducciones asintomáticas en la fracción de eyección ventricular izquierda, anomalías en el ECG, aumento de las enzimas hepáticas y la bilirrubina.

Advertencias.

General:Idarubicina es proporcionada para el uso bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de quimioterapia citotóxica. Los pacientes se deben recuperar de las toxicidades agudas del tratamiento citotóxico anterior (como la estomatitis, neutropenia, trombocitopenia, e infecciones generalizadas) antes de empezar el tratamiento con Idarubicina. Función Cardiaca:La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas que puede ser manifestada por eventos tempranos (es decir, agudos) o tardíos (es decir, retardados). Eventos Tempranos (Agudos):La cardiotoxicidad temprana consiste principalmente en taquicardia sinusal y/o anormalidades de ECG, como cambios no específicos en la onda ST-T. También han sido reportadas taquiarritmias, incluyendo las contracciones ventriculares prematuras y la taquicardia ventricular, bradicardia, así como bloqueo atrioventricular y de haz de rama. Estos efectos normalmente no predicen el desarrollo subsiguiente de cardiotoxicidad retardada, raramente son de importancia clínica, y generalmente no son considerados para la interrupción del tratamiento con Idarubicina. Eventos Tardíos (Retardados):La cardiotoxicidad retardada normalmente se desarrolla tarde en el curso de terapia o dentro de 2 a 3 meses después de la realización de tratamiento, pero eventos más tardíos, varios meses a años después de la realización de tratamiento también se han informado. La cardiomiopatía retardada se manifiesta por reducción de la fracción de eyección ventricular izquierdo (LVEF) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural, y el ritmo del galope. Efectos subagudos tales como pericarditis/miocarditis también se han informado. ICC amenazante de la vida es la forma más severa de cardiomiopatía inducida por antraciclina y representa la dosis límite de toxicidad acumulativa del fármaco. No se han definido límites de dosis acumulativas para Idarubicina IV. Sin embargo, la cardiomiopatía relacionada a Idarubicina fue reportada en un 5% de los pacientes que recibieron dosis IV acumulativas de 150 a 290 mg/m². La función cardiaca debe evaluarse antes de que los pacientes sean sometidos a el tratamiento con Idarubicina y deben monitorearse a lo largo de la terapia para minimizar el riesgo de incurrir en deterioro cardíaco severo. El riesgo puede ser disminuido a través del monitoreo regular de la LVEF durante el curso de tratamiento con la pronta descontinuación de Idarubicina a la primera señal de deterioro de la función. El método cuantitativo apropiado para la valoración repetida de la función cardíaca (evaluación de LVEF) incluye una angiografía radionucleótido multi-canal (MUGA) o una ecocardiografía (ECO). Una evaluación cardiaca basal con un ECG y un MUGA o una ECO son recomendados, sobre todo en los pacientes con los factores de riesgo aumentados para cardiotoxicidad. Deben realizarse determinaciones repetidas de MUGA ó de ECO de la LVEF, particularmente con las dosis acumulativas más altas de antraciclina. La técnica usada para la evaluación debe ser consistente a lo largo del seguimiento. Los factores de riesgo para la toxicidad cardiaca incluyen la enfermedad cardiovascular activa o inactiva, previa o concomitante radioterapia del área mediastinal/pericardica, terapia anterior con otras antraciclinas o antracenodionas, y el uso concomitante de fármacos con la habilidad de suprimir la contractilidad cardíaca o fármacos cardiotóxicos (por ejemplo, traztuzumab). Las antraciclinas que incluyen Idarrubicina no se deben administrar en combinación con otros agentes cardiotóxicos a menos que la función cardíaca del paciente se controle de cerca. Los pacientes que reciben antraciclinas después de suspender el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente aquellos con semividas largas, tales como trastuzumab, también pueden tener un riesgo mayor de desarrollar cardiotoxicidad. La vida media de trastuzumab es de aproximadamente 28,5 días y puede persistir en la circulación durante un máximo de 24 semanas. Por lo tanto, siempre que sea posible, los médicos deben evitar la terapia basada en antraciclinas hasta 24 semanas después de discontinuar la administración de trastuzumab. Si las antraciclinas se utilizan antes de este tiempo, se recomienda el control minucioso de la función cardíaca. El monitoreo de la función cardíaca debe ser particularmente estricta en pacientes que reciben dosis acumulativas altas y en aquéllos con factores de riesgo. Sin embargo, la cardiotoxicidad con idarubicina puede ocurrir con las dosis acumulativas más bajas estando o no los factores de riesgo cardíacos presentes. En bebés y niños, aparentemente, existe una mayor susceptibilidad a la toxicidad cardíaca inducida por antraciclinas, y se debe llevar a cabo una evaluación periódica a largo plazo de la función cardíaca. Es probable que la toxicidad de Idarubicina y otras antraciclinas o antracenodionas sea aditiva. Toxicidad Hematológica:Idarubicina es un supresor potente de la médula ósea. Ocurrirá mielosupresión severa en todos los pacientes a los que se les dé una dosis terapéutica de este agente. Los perfiles hematológicos deben evaluarse antes y durante cada ciclo de terapia con Idarubicina, incluso el diferencial del conteo de células blancas de sangre (WBC). Una leucopenia reversible dosis-dependiente, y/o granulocitopenia (neutropenia) es la manifestación de toxicidad hematológica predominante de Idarubicina y es la toxicidad aguda limitante de la dosis más común de este fármaco. La leucopenia y neutropenia son usualmente severas; trombocitopenia y anemia también pueden ocurrir. El conteo de neutrófilos y plaquetas normalmente alcanzan el nivel más bajo 10 a 14 días después de la administración; sin embargo, los conteos celulares generalmente regresan a los niveles normales durante la tercera semana. Las consecuencias clínicas de mielosupresión severa pueden ser fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia del tejido, o muerte. Leucemia Secundaria:La leucemia secundaria, con o sin fase preleucemica, ha sido reportada en pacientes tratados con antraciclinas, incluida la Idarubicina. La leucemia secundaria es más común cuando tales fármacos se dan en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, cuando los pacientes han sido pretratados fuertemente con fármacos citotóxicos, o cuando las dosis de las antraciclinas hayan aumentado. Estas leucemias pueden tener un período de latencia de 1 a 3 años. Gastrointestinal:Idarubicina es emetogénico. Mucositis (principalmente estomatitis, menos frecuente esofagitis) generalmente aparece temprano después de la administración del fármaco y, si es severo, puede progresar después de unos días a ulceraciones de la mucosa. La mayoría de los pacientes se recupera de este evento adverso cerca de la tercera semana de terapia. A veces, se han observado eventos gastrointestinales graves (como perforación o hemorragia) en pacientes que recibieron Idarubicina oral y que tenían leucemia aguda o antecedentes de otras patologías o que habían recibido medicamentos que producen complicaciones gastrointestinales. En pacientes con enfermedad gastrointestinal activa que presentan mayor riesgo de hemorragia o perforación, el médico debe mantener el equilibrio entre el beneficio del tratamiento con Idarubicina oral y el riesgo. Función Hepática/Función Renal:Debido a que el deterioro de la función hepática y/o renal puede afectar la disposición de Idarubicina, la función de hígado y riñón deben evaluarse con pruebas de laboratorio clínico convencionales (usando bilirrubina sérica y creatinina sérica como indicadores) previo y durante el tratamiento. En varios ensayos clínicos fase III, el tratamiento no fue dado si los niveles de bilirrubina y/o niveles de creatinina sérica excedían los 2.0 mg%. Con otras antraciclinas generalmente se usa una reducción de dosis de un 50% si los niveles del bilirrubina están en el rango de 1.2 a 2.0 mg%. Efectos en el Sitio de inyección:Fleboesclerosis puede ser el resultado de una inyección en un vaso pequeño o de las inyecciones anteriores en la misma vena. Siguiendo los procedimientos recomendados se puede minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección. Extravasación:Extravasación de Idarubicina durante la inyección intravenosa puede causar dolor local, lesiones de tejido severas (vesicación, celulitis severa), y necrosis. Podrían ocurrir signos y síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de Idarubicina, la infusión del fármaco debe detenerse inmediatamente. Síndrome de lisis tumoral:La Idarubicina puede inducir hiperuricemia como consecuencia del catabolismo extenso de las purinas que acompaña a la rápida lisis farmacológica de las células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral). Se deben evaluar los niveles de ácido úrico en sangre, potasio, fosfato de calcio y creatinina después del tratamiento inicial. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral. Efectos inmunosupresores/mayor susceptibilidad a infecciones:La administración de vacunas con virus vivos o vacunas con virus vivos atenuados en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluida la Idarubicina, podría producir infecciones graves o fatales. Se debe evitar la aplicación de una vacuna con virus vivos en pacientes que reciben tratamiento con Idarubicina. Es posible aplicar vacunas con virus muertos o inactivos; sin embargo, la respuesta a tales vacunas podrá ser inferior. Otros:Como con otros agentes citotóxicos, los fenómenos de tromboflebitis y tromboembólicos, incluyendo embolismo pulmonar han sido reportados coincidentemente con el uso de Idarubicina. Deterioro de la fertilidad: Idarubicina puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Por esta razón, varones que están bajo el tratamiento de Idarubicina deben usar medidas anticonceptivas. Embarazo:El potencial embriotóxico de Idarubicina se ha demostrado en estudios in vitro e in vivo. Sin embargo, no hay estudios adecuados y debidamente controlados en mujeres embarazadas. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento. Idarubicina debería ser usada durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. La paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto. Lactancia:Se desconoce si Idarubicina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se debe advertir a las madres que no deben amamantar mientras estén bajo quimioterapia con este fármaco.

Interacciones.

Idarubicina es un mielosupresor potente y puede llevar a toxicidad aditiva cuando se combina con regímenes de quimioterapia que contengan a otros agentes con la acción similar, sobre todo con relación a efectos a médula ósea/hematológico y gastrointestinal (vea Advertencias). El uso de Idarubicina en la quimioterapia de combinación con otros fármacos potencialmente cardiotóxicos, así como el uso concomitante de otro compuestos cardioactivos (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio), requiere supervisión de función cardiaca a lo largo del tratamiento. Los cambios en función hepática inducida por las terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo de la Idarubicina, su farmacocinética, y eficacia terapéutica y/o toxicidad (vea Advertencias). Un efecto mielosupresor aditivo puede ocurrir cuando la radioterapia se da concomitantemente o dentro de 2-3 semanas previas al tratamiento con Idarubicina.

Sobredosificación.

Dosis muy altas de Idarubicina pueden causar la toxicidad miocárdica aguda dentro de 24 horas y mielosupresión severa dentro de 1 a 2 semanas. Se ha visto falla cardiaca retardada varios meses después de una sobredosis con antraciclinas. Se debe observar a los pacientes tratados con Idarubicina para detectar una posible hemorragia gastrointestinal y lesiones graves en la mucosa.

Presentación.

ZAVEDOS Polvo Liofilizado para Solución inyectable de 5 mg x 1 frasco ampolla. ZAVEDOS Polvo Liofilizado para Solución inyectable de 10 mg x 1 frasco ampolla.