ZITHROMAX

Antibiótico.

Composición.

Comprimido recubierto de 500 mg: 524,10 mg de azitromicina dihidrato equivalente a 500 mg de azitromicina base. Excipientes: Los comprimidos contienen: Almidón pregelatinizado, Fosfato de calcio dibásico anhidro, croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio, Laurilsulfato de sodio, Recubrimiento: hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, triacetina y dióxido de titanio.

Toxicología.

Se ha observado fosfolipidosis (acumulación intracelular de fosfolípidos) en diversos tejidos (por ejemplo, ojo, ganglios de la raíz dorsal, hígado, vesícula biliar, riñón, bazo y/o páncreas) de ratones, ratas y perros con la administración de múltiples dosis de azitromicina. Se ha observado fosfolipidosis en igual medida en los tejidos neonatales de ratas y perros. El efecto ha mostrado ser reversible después de la suspensión del tratamiento con azitromicina. Se desconoce la significancia de este hallazgo en animales y en humanos.

Indicaciones.

La azitromicina está indicada para infecciones causadas por organismos susceptibles; infecciones del tracto respiratorio inferior incluyendo bronquitis y neumonia, en infecciones de la piel y tejidos blandos, en otitis media aguda y en infecciones del tracto respiratorio superior incluyendo sinusitis y faringitis/amigdalitis. (La penicilina es la droga usual de elección en el tratamiento de la faringitis por Streptococcus pyogenes, incluyendo la profilaxis de la fiebre reumática. La azitromicina resulta generalmente efectiva en la erradicación del estreptococo desde la bucofaringeL; sin embargo, hasta el momento no se dispone de datos que establezcan la eficacia de la azitromicina y la posterior prevención de la fiebre reumática). En enfermedades de transmisión sexual, la azitromicina está indicada tanto en hombres como en mujeres en el tratamiento de infecciones genitales no complicadas debido a Chlamydia trachomatis. También está indicada en el tratamiento del chancro blando debido a Haemophilus ducreyi, y en la infección genital no complicada debida a Neisseria gonorrhoeano multiresistente; se debe excluir la infección concomitante con Treponema pallidum.

Dosificación.

La azitromicina oral debe administrarse como una dosis única diaria. Los comprimidos de azitromicina pueden tomarse con o sin alimentos. En Adultos:Para el tratamiento de enfermedades de transmisión sexual causadas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, o Neisseria gonorrhoeasusceptible, la dosis es de 1000 mg como una dosis oral única. Para todas las otras indicaciones en las que se administra la formulación oral, la dosificación total de 1500 mg debe darse por 3 días en una cantidad de 500 mg por día. Como alternativa, la misma dosis total puede administrarse durante 5 días con 500 mg el día 1 y luego 250 mg los días 2 al 5. En Niños:La dosis total máxima recomendada para cualquier tratamiento en niños es de 1500 mg. En general, la dosis total en níños es 30 mg/kg. La dosis total de 30 mg/kg debe administrarse como una dosis diaria única de 10 mg/kg por 3 días o administrada durante 5 días como una dosis diaria única de 10 mg/kg el día 1 y entonces 5 mg/kg durante los días 2 al 5. Como alternativa a la dosis anterior, el tratamiento para niños con otitis media aguda puede administrarse como una dosis única de 30 mg/kg. Los comprimidos de azitromicina deben administrarse sólo a niños que pesen más de 45 kg. Poblaciones especiales: En los Ancianos:Se utiliza en los ancianos la misma dosificación que en pacientes adultos. En Pacientes con Deterioro Renal:No se requiere ajustar la dosis en pacientes con leve a moderado deterioro renal (GFR 10-80 ml/min). Se debe tener mucha precaución cuando se administra azitromicina a pacientes con grave deterioro renal (GFR < 10 ml/min) (ver sección Advertencias). En Pacientes con Deterioro Hepático:En pacientes con deterioro hepático leve a moderado, se puede utilizar la misma dosis que en pacientes con función hepática normal (ver sección Advertencias).

Contraindicaciones.

El uso de este producto está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la azitromicina, eritromicina, cualquier macrólido o antibiótico cetólido, o a cualquiera de sus excipientes.

Reacciones adversas.

La azitromicina resulta bien tolerada con una baja incidencia de efectos laterales. En estudios clínicos, se han reportado los siguientes efectos indeseables: Trastornos de la Sangre y Sistema Linfático: En estudios clínicos, ocasionalmente se han observado episodios transitorios de neutropenia leve. Trastornos del Oído y Laberínticos: Se ha reportado deterioro de la audición (incluyendo pérdida auditiva, sordera y/o tinitus en algunos pacientes que recibieron azitromicina. Muchos de éstos se han asociado con el uso prolongado o en altas dosis en estudios de investigación. En aquellos casos donde la información de seguimiento estuvo disponible, la mayoría de estos eventos fueron reversibles. Trastornos Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea, heces blandas, molestias abdominales (dolor/cólicos) y flatulencia. Trastornos Hepatobiliares: Función hepática anormal. Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo: Reacciones alérgicas incluyendo exantema y angioedema. Trastornos Generales y Afecciones en el Sitio de Administración: Dolor local e inflamación en el sitio de infusión. En la experiencia posterior a la comercialización se han reportado los siguientes efectos indeseables adicionales: Infecciones e Infestaciones: Moniliasis y vaginitis. Trastornos de la Sangre y Sistema Linfático: Trombocitopenia. Trastornos del Sistema Inmune: Anafilaxis (raramente fatal) (ver sección Advertencias). Trastornos en el Metabolismo y Nutrición: Anorexia. Desórdenes Psiquiátricos: Reacción agresiva, nerviosismo, agitación y ansiedad.Desórdenes del Sistema Nervioso: Mareo, convulsiones, dolor de cabeza, hiperactividad, hipoestesia, parestesia, somnolencia y síncope. Existen reportes muy poco frecuentes de disgeusia y/o ageusia y pérdida y/o alteración del olfato. Trastornos del Oído y Laberínticos: Sordera, tinnitus, deficiencia de la audición y vértigo. Trastornos Cardíacos: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular. Existen informes muy poco frecuentes de prolongación QT y torsade de pointes (ver sección Advertencias). Trastornos Vasculares: Hipotensión. Trastornos Gastrointestinales: Vómitos/diarrea (resultando de manera poco frecuente en deshidratación), dispepsia, constipación, colitis pseudomembranosa, pancreatitis e informes raros de cambio de color de la lengua. Trastornos Hepatobiliares: Se han reportado hepatitis e ictericia colestásica, así como casos muy poco frecuentes de necrosis hepática e insuficiencia hepática, las que raramente resultan en muerte. (ver sección Advertencias). Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo: Reacciones alérgicas incluyendo prurito, exantema, fotosensibilidad, edema, urticaria y angioedema. Se han reportado con muy poca frecuencia reacciones graves en la piel, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo: Artralgia. Trastornos Renales y Urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Trastornos Generales y Afecciones en el Sitio de Administración: Se ha reportado astenia, fatiga y malestar general.

Advertencias.

Hipersensibilidad:Al igual que con la eritromicina y otros macrólidos, se han reportado reacciones alérgicas poco frecuentes y graves, incluyendo angioedema y anafilaxis (raramente fatal), y reacciones dermatológicas, como Síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (raramente mortal). Algunas de estas reacciones con azitromicina han resultado en síntomas recurrentes y requirieron un período más largo de observación y tratamiento. Si se produce una reacción alérgica, se debería discontinuar la administración del fármaco e instituir una terapia apropiada. Los médicos deberían ser conscientes de que la reaparición de síntomas alérgicos puede tener lugar cuando se descontinúa la terapia sintomática.Hepatotoxicidad:Puesto que el hígado es la principal vía de eliminación de la azitromicina, el uso de azitromicina debe asumirse con precaución en pacientes con una enfermedad hepática importante. Se han informado casos de función renal anormal, hepatitis, ictericia colestática, necrosis hepática e insuficiencia hepática, algunos de los cuales resultaron en la muerte. Discontinuar la azitromicina inmediatamente si aparecen signos o síntomas de hepatitis.Derivados de ergot:En pacientes que reciben derivados del ergot, se ha presentado ergotismo debido a la administración concomitante de algunos antibióticos macrólidos. No existen datos relacionados con la posibilidad de una interacción entre ergot y azitromicina. Sin embargo, debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se debería administrar en forma concomitante azitromicina y derivados del ergot. Como con cualquier preparación antibiótica, se recomienda la observación en busca de signos de sobreinfección con organismos no susceptibles, incluyendo hongos. Diarrea asociada con Clostridium Difficile:Se ha informado sobre diarrea asociada con Clostridium difficile(DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluida la azitromicina, y puede variar en severidad desde una diarrea leve a colitis mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que lleva a un crecimiento excesivo de C. difficile. C. difficileproduce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de DACD. Las cepas productoras de hipertoxinas de C. difficilecausan aumento de la morbilidad y la mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. DACD se debe considerar en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibióticos. Se requiere un historial médico cuidadoso, ya que se ha informado la aparición de DACD más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.Daño renal: En pacientes con grave deterioro renal (GRF < 10 mL/min) se observó un 33% de incremento en la exposición sistémica a azitromicina. Prolongación del intervalo QT:En el tratamiento con macrólidos, incluyendo azitromicina, se ha observado repolarización cardíaca e intervalo QT prolongados, involucrando un riesgo de arritmia cardíaca y Torsade de pointes (ver sección Reacciones adversas). Los prescriptores deben considerar el riesgo de prolongación del intervalo QT, el que puede ser fatal, al evaluar los riesgos y beneficios del uso de azitromicina en los grupos de riesgo que incluyen: Pacientes con prolongación QT congénita o documentada. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con otras sustancias activas que se sabe prolongan el intervalo QT, como los antiarrítmicos de clases IA y III, agentes antipsicóticos, antidepresivos y fluoroquinolonas. Pacientes con trastornos electrolíticos, particularmente en casos de hipokalemia e hipomagnesemia. Pacientes con bradicardia clínicamente relevante, arritmia cardíaca o insuficiencia cardíaca. Pacientes mayores: pacientes mayores pueden ser más susceptibles a los efectos asociados al fármaco en el intervalo QT. Fertilidad, Embarazo y Lactancia: Se han realizado estudios de reproducción en animales utilizando dosis en concentraciones hasta moderadamente tóxicas para la madre. En estos estudios, no se encontró evidencia de daño al feto debido a azitromicina. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios reproductivos en animales no resultan siempre predictivos de la respuesta en humanos, la azitromicina debiera ser utilizada durante el embarazo sólo si resulta evidentemente necesario. Se ha informado que la azitromicina se excreta en la leche materna, sin embargo no existen estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres en período de lactancia que hayan caracterizado la farmacocinética de la excreción de azitromicina en la leche humana. Se observó una reducción en el índice de embarazo después de la administración de azitromicina en estudios de fertilidad llevados a cabo en ratas. Se desconoce la relevancia de este descubrimiento para los humanos.

Interacciones.

Antiácidos: En un estudio farmacocinético en que se investigaron los efectos de la administración simultánea de antiácidos y azitromicina, no se observó efecto sobre la biodisponibilidad total, aunque las concentraciones séricas máximas se redujeron en aproximadamente un 25%. En pacientes que reciben tanto azitromicina como antiácidos, las drogas no se deberían tomar de manera simultánea. Cetirizina:En voluntarios sanos, la administración concomitante de un régimen de 5 días de azitromicina con 20 mg de cetirizina en el estado estacionario no produjo interacciones farmacocinéticas ni cambios significativos en el intervalo QT. Didanosina (Dideoxiinosina):La administración concomitante de 1200 mg/día de azitromicina con 400 mg/día de didanosina en 6 pacientes VIH positivos no pareció afectar la farmacocinética en el estado estacionario de didanosina en comparación con el placebo. Digoxina:Se ha informado que la administración concomitante de antibióticos macrólidos, incluida la azitromicina, con sustratos de la glicoproteína P, como la digoxina, ha resultado en un aumento de los niveles séricos del sustrato de glicoproteína P. Por lo tanto, si se administran de manera concomitante azitromicina y sustratos de glicoproteína P, como la digoxina, se debería considerar la posibilidad de concentraciones elevadas de digoxina.Es necesario el monitoreo clínico, y posiblemente los niveles de digoxina, durante el tratamiento con azitromicina y luego de su discontinuación. Zidovudina:Dosis únicas de 1000 mg y dosis múltiples de 1200 mg o 600 mg de azitromicina tienen poco efecto sobre la farmacocinética plasmática o excreción urinaria de la zidovudina o su metabolito glucuronido. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones de zidovudina fosforilada, el metabolito clínicamente activo, en las células mononucleares sanguíneas periféricas. Es incierta la importancia clínica de este hallazgo, pero podría ser beneficioso para los pacientes. La azitromicina no interactúa significativamente con el sistema citocromo P450 hepático. No se cree que experimente interacciones farmacocinéticas de droga como las observadas con eritromicina y otros macrólidos. El uso de azitromicina no produce la inducción del citocromo P450 o inactivación a través del complejo citocromo-metabolito. Derivados del Ergot:Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se recomienda el uso concomitante de azitromicina con derivados del ergot (ver sección Advertencias). Los estudios farmacocinéticos se han realizado entre azitromicina y las siguientes drogas conocidas que experimentan un importante metabolismo mediado por el citocromo P450. Atorvastatina:La administración concomitante de atorvastatina (10 mg por día) y azitromicina (500 mg por día) no altera las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (sobre la base de un ensayo de inhibición de la HMG CoA reductasa). Sin embargo, se han informado casos post-comercialización en los cuales se presentó rabdomiólisis en pacientes que reciben azitromicina con estatinas. Carbamazepina:En un estudio farmacocinético de interacción en voluntarios sanos, no se observó un efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de carbamazepina o sus metabolitos activos en pacientes que recibieron concomitantemente azitromicina. Cimetidina:En un estudio farmacocinético que investiga los efectos de una dosis única de cimetidina, administrada 2 horas antes que azitromicina sobre la farmacocinética de azitromicina, no se observaron alteraciones de la farmacocinética de azitromicina. Anticoagulantes Orales Tipo Cumarínicos:En un estudio farmacocinético de interacción, la azitromicina no alteró el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina administrada a voluntarios sanos. Existen informes recibidos en el período posterior a la comercialización, que señalan una anticoagulación potenciada luego de la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarina. Aunque no se ha establecido una relación causal, se debe tener en cuenta la frecuencia de monitoreo del tiempo de protrombina cuando la azitromicina se utiliza en pacientes que reciben anticoagulantes orales tipo cumarínicos. Ciclosporina:En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos a los que se les administró una dosis oral de 500 mg/día de azitromicina por 3 días y luego se les administró una dosis oral única de 10 mg/kg de ciclosporina, se encontró que la Cmáxy la AUC0-5de la ciclosporina estaban elevadas de manera significativa. Por consiguiente, se debe ser muy cauteloso antes de considerar la administración concomitante de estas drogas. Si es necesaria la administración concomitante de estas drogas, se deben monitorear los niveles de ciclosporina y ajustar la dosis según corresponda. Efavirenz:La administración concomitante de una dosis única de 600 mg de azitromicina y 400 mg diarios de efavirenz por 7 días no resultó en interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. Fluconazol:La administración concomitante de una dosis única de 1200 mg de azitromicina no alteró la farmacocinética de una dosis única de 800 mg de fluconazol. La exposición total y la vida media de la azitromicina no se alteraron por la administración concomitante de fluconazol; sin embargo, se observó una disminución clínicamente insignificante en la Cmáx(18%) de la azitromicina. Indinavir:La administración concomitante de una dosis única de 1200 mg de azitromicina no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de 800 mg de indinavir administrados tres veces al día por 5 días. Metilprednisolona:En un estudio farmacocinético de interacción en voluntarios sanos, la azitromicina no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metilprednisolona. Midazolam:En voluntarios sanos, la administración concomitante de 500 mg/día de azitromicina por 3 días no causó cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinamia de una dosis única de 15 mg de midazolam. Nelfinavir:La administración concomitante de azitromicina (1200 mg) y nelfinavir en el estado estacionario (750 mg tres veces al día) resultó en concentraciones aumentadas de azitromicina. No se observaron efectos adversos clínicamente significativos y no se requirió efectuar ajustes de la dosis. Rifabutina:La administración concomitante de azitromicina y rifabutina no afectó las concentraciones séricas de ambas drogas. Se observó neutropenia en pacientes que recibieron tratamiento concomitante de azitromicina y rifabutina. Aunque se ha asociado la neutropenia con el uso de rifabutina, no se ha establecido una relación causal de la combinación con azitromicina (ver sección Reacciones adversas). Sildenafil:En voluntarios sanos de sexo masculino, no hubo evidencia de un efecto de la azitromicina (500 mg diarios por 3 días) sobre la AUC y Cmáx, del sildenafil o su principal metabolito circulante. Terfenadina:Los estudios farmacocinéticos no han informado evidencia alguna de una interacción entre azitromicina y terfenadina. Se han reportado casos muy poco frecuentes donde la posibilidad de tal interacción no podría ser excluída completamente; sin embargo, no hubo evidencia específica de que tal interacción haya ocurrido. Teofilina:No existe evidencia de una interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando se administran de manera concomitante azitromicina y teofilina en voluntarios sanos. Triazolam:En 14 voluntarios sanos, la administración concomitante de 500 mg de azitromicina el día 1 y 250 mg el día 2 con 0,125 mg de triazolam el día 2 no tuvo un efecto significativo sobre ninguna de las variables farmacocinéticas para el triazolam en comparación con triazolam y placebo. Trimetoprima/sulfametoxazol:La administración concomitante de trimetoprima / sulfametoxazol DS (160 mg/800 mg) por 7 días con 1200 mg de azitromicina el día 7 no tuvo un efecto significativo sobre las concentraciones máximas, exposición total o excreción urinaria tanto de trimetoprima como sulfametoxazol. Las concentraciones séricas de azitromicina fueron similares a aquellas observadas en otros estudios.

Sobredosificación.

Los eventos adversos experimentados en dosis más altas de las recomendadas fueron similares a aquellos observados en dosis normales. En caso de sobredosis, resulta indicado aplicar medidas de apoyo y sintomáticas generales en la medida que se necesiten.

Presentación.

ZITHROMAX 500 mg x 3 comprimidos.