CADUET

Antihipertensivo. Hipolipemiante.

Composición.

Los comprimidos para administración oral contienen Besilato de amlodipino y Atorvastatina cálcica forma I cristalina equivalente a 5mg/10mg, 5mg/20mg, 10mg/10mg, 10mg/20mg, como potencias de dosificación de amlodipino/atorvastatina, respectivamente. CADUET contiene los siguientes excipientes: Carbonato de calcio, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80, hidroxipropil celulosa, agua purificada, dióxido de silicio coloidal (anhidro), estearato de magnesio. Recubrimiento: Opadry II blanco 85F28751 u Opadry II azul 85F10919 Alcohol polivinilico parcialmente hidrolizado, Dioxido de titanio,Macrogol 3000, Talco, Colorante FD&C azul N°2, laca alumínica.

Toxicología.

Carcinogénesis:En estudios con amlodipino: Las ratas y ratones tratados con amlodipino en la dieta por dos años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosis diaria de 0,5; 1,25; y 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (para ratones, similar a, y para ratas el doble* de la dosis máxima clínicamente ecomendada de 10 mg basada en mg/m2) estuvo cerca de la dosis máxima tolerada para ratones pero no para ratas. En estudios con atorvastatina: La atorvastatina no fue carcinogénica en ratas. La dosis máxima utilizada fue 63 veces mayor que la más alta dosis en humanos (80 mg/día) basada en mg/kg de peso corporal y 8 a 16 veces mayor basada en valores de ABC (0-24). En un estudio de 2 años en ratones, la incidencia de adenomas hepatocelulares en machos y de carcinomas hepatocelulares en hembras aumentó con la dosis máxima utilizada, la cual fue 250 veces mayor que la dosis más elevada en humanos basada en mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica fue 6 a 11 veces mayor basada en ABC (0-24). La totalidad de las otras drogas químicamente similares en esta clase han inducido tumores en ratones y ratas en múltiplos de 12 a 125 veces las más altas dosis clínicamente recomendadas, sobre la base de mg/kg de peso corporal. *Basado en un peso de 50 kg por paciente. Mutagénesis:En estudios con amlodipino: Los estudios de mutagénesis no revelaron efectos relacionados con la droga ya sea a nivel de genes o de cromosomas. En estudios con atorvastatina: La atorvasatina no demostró potencial mutagénico o clastogénico en cuatro análisis in vitro con y sin activación metabólica o en 1 prueba in vivo. Resultó negativa en la prueba Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, y en el análisis de mutación precoz HGPRT in vitro en células pulmonares de hámster chino. La atorvastatina no produce aumentos significativos de las aberraciones cromosómicas en la prueba in vitro con células de pulmón de hámster chino y resultó negativa en la prueba in vivo de micronúcleo de ratón. Alteración de la Fertilidad: En estudios con amlodipino: No hubo efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos tratados por 64 días y hembras tratadas por 14 días antes del apareamiento) en dosis de hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis humana máxima recomendada de 10 mg sobre la base de mg/m2). *Sobre la base de un peso del paciente de 50 kg. En estudios con atorvastatina: No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o reproducción en ratas macho a los que se administraron dosis de atorvastatina de hasta 175 mg/kg/día o en ratas hembra a las que se administró dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis son 100 a 140 veces la dosis máxima humana recomendada sobre la base de mg/kg. La atorvastatina no causó efectos adversos sobre la esperma o parámetros seminales o sobre la histopatología del órgano reproductivo en perros a los que se administró dosis de 10, 40 o 120 mg/kg por dos años.

Indicaciones.

Indicado en pacientes para los cuales el tratamiento con ambos, atorvastatina y amlodipino es apropiado. Usos:Amlodipino: Hipertensión: Amlodipino está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Puede emplearse sólo o en combinación con otros agentes antihipertensivos; Angina estable crónica: Amlodipino está indicado para el tratamiento de la angina estable crónica, para el tratamiento de la angina vasoespástica confirmada o sospechada y para el tratamiento de la hipertensión. Amlodipino puede ser usado sólo o en combinación con otros agentes antihipertensivos o antianginosos. Angina Vasoespástica (Angina Prinzmetal (o variante): Amlodipino está indicado para el tratamiento de angina vasoespástica confirmada o sospechada. Amlodipino puede ser usado como monoterapia o en combinación con otras drogas antianginosas. Atorvastatina: Hipercolesterolemia heterocigota familiar y no familiar: Atorvastatina está indicada como un adyuvante a la dieta para reducir el C-total elevado, C-LDL, apo B y niveles de TG y para aumentar el HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta /Fredickson tipo IIa y IIb). Niveles de TG séricos elevados: Atorvastatina está indicada como un adyuvante a la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles TG séricos elevados. (Fredickson tipo IV). Disbetalipoprotrinemia primaria: Atorvastatina está indicada para el tratamiento de pacientes con disbetalipoprotrinemia primaria (Fredickson tipo III) que no responden apropiadamente a la dieta. Hipercolesterolemia familiar homocigota: Atorvastatina está indicada para reducir C-total y C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota como un adyuvante a otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo: aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no estuviesen disponibles; Pacientes pediátricos: Atorvastatina está indicada como un adyuvante a la dieta para reducir el C-Total y niveles e apo B en niños y niñas postmenárquicas, entre 10 y 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigota si luego de una prueba apropiada de terapia basada en una dieta los siguientes hallazgos se encuentran presentes: C-LDL se mantiene 190 mg/dL ó C-LDL se mantiene 160 mg/dL y Existen antecedentes familiares que confirman enfermedad cardiovascular prematuro ó Dos o más factores de riesgo cardiovascular se encuentran presente en los pacientes pediátricos. Tratamiento a pacientes hipertensos con colesterol normal o moderadamente elevado (menor a 250 mg/dL) y que tienen asociados al menos otros tres factores de riesgo cardiovascular clásicos para: Reducir el riesgo de enfermedad coronaria cardíaca fatal e infarto al miocardio no fatal. Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina pectoris.

Dosificación.

Consideraciones Generales:El amlodipino/atorvastatina es un producto de combinación cuyo objetivo es tratar condiciones cardiovasculares concomitantes, hipertensión/angina y dislipidemia. El rango de dosificación para amlodipino/atorvastatina es de 5mg/10mg hasta una dosis máxima de 10mg/80mg (presentación no disponible en Chile) una vez al día. Se deben individualizar las dosis de inicio y de mantención sobre la base de la efectividad y tolerancia de cada componente individual en el tratamiento de la hipertensión/angina y dislipidemia. Se deben consultar las pautas actuales de tratamiento para establecer los objetivos del tratamiento para los pacientes basándose en sus características basales. La dosis se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin alimento. Como un componente que interviene en múltiples factores de riesgo, se debe utilizar el amlodipino/atorvastatina en forma conjunta con medidas no farmacológicas, incluyendo una dieta apropiada, ejercicio y una reducción del peso en pacientes obesos, abandono tabaquismo y tratamiento de problemas médicos subyacentes, cuando ha sido inadecuada la respuesta a estas medidas. Después de iniciar el tratamiento y/o el ajuste de la dosis de amlodipino/atorvastatina, se deben analizar los niveles lipídicos y medir la presión arterial dentro de las 2 a 4 semanas, y de acuerdo con los resultados obtenidos se debe ajustar la dosis de los componentes amlodipino y atorvastatina. El ajuste para la respuesta de la presión arterial se puede efectuar en forma más rápida si se justifica desde el punto de vista clínico. Terapia Inicial Se puede utilizar el amlodipino/atorvastatina para iniciar el tratamiento en pacientes con hiperlipidemia y ya sea con hipertensión o angina. La dosis de inicio recomendada de amlodipino/atorvastatina se debe basar en la combinación apropiada de recomendaciones para los componentes amlodipino y atorvastatina considerados en forma separada. La dosis máxima del componente amlodipino de la asociación amlodipino/atorvastatina es de 10 mg una vez al día. La dosis máxima del componente atorvastatina de la asociación amlodipino/atorvastatina es de 80 mg (presentación no disponible en Chile) una vez al día. Terapia de Substitución:Se puede substituir el amlodipino/atorvastatina por sus componentes ajustados en forma individual. Se les puede administrar a los pacientes una dosis equivalente de amlodipino/atorvastatina o una dosis de amlodipino/atorvastatina con cantidades aumentadas de amlodipino, atorvastatina o ambas para los efectos antianginosos adicionales, disminución de la presión arterial o un efecto reductor de los lípidos. Se puede usar amlodipino/atorvastatina para proporcionar una terapia adicional a aquellos pacientes que ya utilizaban uno de sus componentes. Como terapia inicial para una indicación y continuación del tratamiento para la otra, la dosis de inicio recomendada de amlodipino/atorvastatina se debe seleccionar sobre la base de la continuación del componente que está siendo utilizado previamente y la dosis de inicio recomendada para el componente que está siendo adicionado. Medicación Concomitante:El componente amlodipino del amlodipino/atorvastatina ha sido administrado concomitantemente en forma segura con diuréticos tiazidas, alfa-bloqueadores, beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de acción prolongada y con nitroglicerina sublingual. También se ha administrado en forma segura el amlodipino/atorvastatina con los medicamentos antes mencionados. El componente atorvastatina del amlodipino/atorvastatina se puede utilizar en combinación con una resina fijadora del ácido biliar para el efecto aditivo sobre la disminución de los lípidos. Se debe evitar la combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa con fibratos. Poblaciones Especiales y Consideraciones Especiales para la Dosificación:Enfermedad Arterio-Coronaria (EAC) (Estudios con Amlodipino): Para pacientes con enfermedad arterio coronaria el rango de dosificación recomendada es de 5-10 mg de amlodipino una vez al día. En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes requirieron 10 mg una vez al día. Hipercolesterolemia Primaria e Hiperlipidemia Combinada (Mixta) (Estudios de la Atorvastatina): La mayoría de los pacientes son controlados con 10 mg de atorvastatina una vez al día. Se evidencia una respuesta terapéutica dentro de dos semanas y se obtiene la respuesta máxima dentro de cuatro semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia crónica. Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (Estudios de la Atorvastatina): En un estudio con fines humanitarios de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, la mayor parte de los pacientes tuvieron una respuesta con 80 mg de atorvastatina con una reducción superior al 15% en la LDL-C. (18%- 45%). Uso en Pacientes con Deterioro de la Función Hepática: No se debiera utilizar amlodipino/atorvastatina en pacientes con deterioro hepático. Uso en Pacientes con Deterioro de la Función Renal: En pacientes con la función renal deteriorada no se requiere ningún ajuste de la dosis. Uso en Pacientes Ancianos: En pacientes de edad avanzada no se requiere ningún ajuste de la dosis. Uso en niños: No hay estudios que conduzcan a determinar la seguridad o efectividad de amlodipino/atorvastatina (producto combinado) en poblaciones pediátricas. Sin embargo, ha habido estudios en pacientes pediátricos con amlodipino solo y con atorvastatina sola. Estudios con Amlodipino: La dosis oral antihipertensiva recomendada en pacientes pediátricos entre 6 y 17 años es 2,5 mg a 5 mg una vez al día. Dosis que exceden los 5 mg diarios no han sido estudiadas en pacientes pediátricos. El efecto de Amlodipino en la presión sanguínea en pacientes menores de 6 años no es conocido. Estudios con Atorvastatina: Dislipidemias severas en pacientes pediátricos: La experiencia en pacientes pediátricos está limitada a un pequeño número de pacientes (10-17 años) con dislipidemias severas, como hipercloesterolemia familiar. La dosis inicial recomendada de atorvastatina, en esta población, es 10 mg/día. La dosis puede ser aumentada a 80 mg diarios (presentación no disponible en Chile) según la respuesta y tolerabilidad del paciente. Las dosis deben individualizarse de acuerdo a la meta recomendada de la terapia. Se deben realizar ajustes a intervalos de 4 semanas o más.

Contraindicaciones.

Amlodipino/atorvastatina está contraindicado en pacientes que tienen: conocida hipersensibilidad a dihidropiridinas, amlodipino, atorvastatina o a cualquiera de los componentes de esta medicación, enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicadas de las transaminasas séricas que superan tres veces el límite superior normal, o en pacientes embarazadas, que están amamantando o en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas apropiadas. Amlodipino/atorvastatina debiera ser administrada a mujeres en edad fértil sólo cuando resulta altamente improbable que tales pacientes puedan concebir y hayan sido informadas de los potenciales peligros para el feto.

Reacciones adversas.

En 1092 pacientes tratados en forma simultánea para hipertensión y dislipidemia se ha evaluado la seguridad de la terapia de combinación con amlodipino y atorvastatina en estudios controlados por placebo y doble ciego. En estudios clínicos, no se han observado eventos adversos característicos de la terapia de combinación amlodipino y atorvastatina. Los eventos adversos se han limitado a aquellos que fueron reportados anteriormente con amlodipino y/o atorvastatina. En general, la terapia de combinación con amlodipino y atorvastatina fue bien tolerada. Los eventos adversos han sido en su mayor parte leves o moderados en severidad. En estudios clínicos controlados, la discontinuación de la terapia debida a eventos adversos o valores de laboratorio fuera de lo normal fue sólo necesaria en un 5,1% de los pacientes tratados con amlodipino y atorvastatina, en comparación con el 4,0% de los pacientes que recibieron placebo. Experiencia con Amlodipino:Amlodipino es bien tolerada. En estudios clínicos controlados con placebo que involucraron pacientes con hipertensión o angina, los efectos laterales más comúnmente observados fueron:

En estos estudios clínicos, no se observaron patrones de anormalidades en los análisis de laboratorio relacionados con amlodipino clínicamente significativas. Las reacciones adversas menos comunes observadas en la experiencia de comercialización con la amlodipino incluyen:

Los eventos informados raramente fueron reacciones alérgicas, como prurito, erupción, angioedema y eritema multiforme. También se han informado casos de hepatitis, ictericia y elevaciones de la enzima hepática con muy poca frecuencia (la mayoría consistentes con la colestasis). Se han informado algunos casos asociados con el uso de amlodipino que fueron tan graves como para requerir hospitalización. En muchos casos, no está clara la asociación causal. Como con otros bloqueadores del canal de calcio, los siguientes eventos adversos han sido informados en raras ocasiones y no se los puede distinguir de los antecedentes naturales de la enfermedad subyacente: infarto de miocardio, arritmia (que incluye bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación atrial) y dolor en el pecho. Pacientes Pediátricos (6-17 años):Amlodipino es bien tolerado en los niños. Eventos adversos fueron similares a los vistos en adultos. En un estudio de 268 niños, los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron:

La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados. Eventos adversos severos (predominantemente dolor de cabeza) fueron experimentados por 7,2% con amlodipino 2,5mg, 4,5% con amlodipino 5 mg y 4,6% con placebo. La causa más común de discontinuación del estudio fue hipertensión no controlada. No hubo interrupciones debido a anormalidades de laboratorio, No hubo cambios significativos en la razón cardíaca. Experiencia con Atorvastatina:La atorvastatina es generalmente bien tolerada. Las reacciones adversas han sido usualmente leves y transitorias. En la base de datos de estudios clínicos controlados por placebo de 16.066 (8755 con atorvastatina y 7311 con placebo) pacientes tratados con atorvastatina durante un promedio de 53 semanas, el 5,2 % de los pacientes que recibían atorvastaina la interrumpieron debido a reacciones adversas, en comparación con el 4,0 % de los pacientes que recibían el placebo. Menos del 2% de los pacientes discontinuaron los estudios clínicos debido a efectos atribuidos a la atorvastatina. Los efectos adversos más frecuentes (1%) asociados con la terapia con atorvastatina, en pacientes que participaron en los estudios clínicos controlados fueron: Infecciones e infestaciones:nasofaringitis. Trastornos en el Metabolismo y Nutrición:hiperglicemia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:dolor faringolaringeal, epistaxis. Trastornos Gastrointestinales:náuseas, diarrea, dispepsia, flatulencia. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo:mialgia, artralgia, dolor de extremidades, dolor musculoesqueletico, espasmos musculares, inflamación de las articulaciones. Investigaciones:prueba anormal de la función hepática, aumento en la creatina fosfoquinasa sanguínea. Los efectos adversos adicionales informados en ensayos clínicos de atorvastatina controlados por placebo incluyen: Trastornos psiquiátricos:pesadillas. Trastornos oculares: visión borrosa Trastornos del oído y el laberinto:Tinnitus. Trastornos gastrointestinales:molestias abdominales, eructos Trastornos hepatobiliares:hepatitis, colestasis. Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo:urticaria. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:fatiga muscular, cervicalgia. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:malestar, pirexia. Investigaciones:detección positiva de glóbulos blancos en la orina. No todos los efectos indicados anteriormente han sido asociados causalmente con una terapia con atorvastatina. Pacientes Pediátricos (edad 10-17 años):Pacientes tratados con atorvastatina tuvieron un perfil de experiencias adversas generalmente similar a aquellos pacientes tratados con placebo, las experiencias adversas más comúnmente observadas en ambos grupos, a pesar de la contribución de la causalidad, fueron las infecciones. En la experiencia posterior a la comercialización se han reportado los siguientes efectos indeseables adicionales con atorvastatina: Trastornos de la Sangre y Sistema Linfático:trombocitopenia. Trastornos del Sistema Inmune:reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxis), Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales:ruptura de tendones. Trastornos del Metabolismo y Nutrición:aumento de peso. Desórdenes del Sistema Nervioso:hipoestesia, amnesia, mareos, disgeusia. Trastornos gastrointestinales:pancreatitis. Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo:síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, exantema buloso. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo:rabdomiólisis, miopatía necrotizante autoinmune, dolor de espalda. Trastornos Generales y Afecciones en el Sitio de Administración:dolor al pecho, edema periférico, fatiga.

Advertencias.

Uso en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca: En un estudio por tiempo prolongado, controlado con placebo (PRAISE-2) de pacientes tratados con amlodipino con insuficiencia cardíaca NYHA III y IV de etiología no isquémica, amlodipino se asoció con un aumento de los reportes de edema pulmonar a pesar de no existir una diferencia significativa en la incidencia de un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca comparado con placebo Uso en Pacientes con Deterioro de la Función Hepática:Efectos Hepáticos: Como con otros agentes reductores de lípidos de la clase inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha reportado aumentos moderados ( >3 x sobre el límite superior a normal [ULN]) de las transaminasas séricas luego de la terapia con atorvastatina. Se monitoreó la función hepática durante los estudios clínicos de atorvastatina previo y posterior a la comercialización en dosis de 10, 20, 40 y 80 mg (40 y 80 mg presentaciones no disponibles en Chile). En el 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en estos estudios clínicos, se observaron aumentos persistentes de las transaminasas séricas ( >3 x ULN en dos o más ocasiones). La incidencia de estas anormalidades fue de 0,2%, 0,2%, 0,6% y 2,3% para 10, 20, 40 y 80 mg respectivamente. Los aumentos no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas. Cuando se redujo la dosificación de atorvastaina o el tratamiento con la droga fue interrumpido o discontinuado, los niveles de transaminasas retornaron a los niveles previos al tratamiento sin secuelas. La mayoría de los pacientes continuaron su tratamiento con una dosis reducida de atorvastatina. Las pruebas de función hepática debieran realizarse antes de iniciar el tratamiento y luego periódicamente (por ej. bianualmente). Se debieran realizar pruebas de función hepática a aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugiera daño hepático. Se debiera monitorear a los pacientes que desarrollen niveles aumentados de transaminasas hasta que la(s) anormalidad(es) sea(n) resuelta(s). Se recomienda reducir la dosis o retirar el uso de amlodipino/atorvastatina si persiste un aumento de ALT o AST mayor que tres veces el límite superior a normal. La atorvastatina puede causar una elevación de las transaminasas. Se debe utilizar con precaución amlodipino/atorvastatina en pacientes que consumen cantidades substanciales de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicados de las transaminasas, son contraindicaciones para el uso de amlodipino/atorvastatina. Efectos Musculoesqueletico: Se ha reportado mialgia en pacientes tratados con atorvastatina. Una miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular asociada con un aumento de los valores de creatina fosfoquinasa (CPK) >10 x ULN, debiera tenerse en consideración en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcada elevación de la CPK. Se debiera aconsejar a los pacientes respecto a informar con prontitud cualquier inexplicable dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre. Debiera discontinuarse la terapia con amlodipino/atorvastatina si se presentan niveles marcadamente elevados de CPK o si se diagnostica o se tiene sospecha de miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina o antifúngicos azoles, colchicina, telapravir, boceprevir o la combinación de tipranavir/ritonavir. Muchas de estas drogas inhiben el metabolismo del citocromo P450 3A4 y/o el transporte de la droga. CYP 3A4 es de las principales isoenzimas hepáticas que está involucrada en la biotransformación de la atorvastatina. Los médicos que consideran la terapia combinada con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, drogas inmunosupresoras, antifúngicos azoles o dosis de niacina reductoras de lípidos, deben sopesar cuidadosamente los potenciales beneficios y riesgos y debieran monitorear cuidadosamente a los pacientes en busca de cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los meses iniciales de terapia y durante cualquier período de aumento de la dosificación de cualquiera de las drogas. Por lo tanto, también se deberán considerar dosis iniciales y de mantenimiento más bajas del componente atorvastatina cuando se lo tome junto con los medicamentos mencionados anteriormente. Es posible que sea adecuado suspender momentáneamente la atorvastatina durante el tratamiento con ácido fusídico. En tales situaciones, se pueden considerar determinaciones periódicas de la creatina fosfoquinasa (CPK), aunque no existe garantía de que dicho monitoreo impedirá la aparición de miopatía severa. La atorvastatina/amlodipino puede causar una elevación de la creatina fosfoquinasa debido al componente atorvastatina. Como con otras drogas de la clase de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han reportado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a una mioglobinuria. Tener antecedentes de insuficiencia renal puede ser un factor de riesgo para la aparición de la rabdomiólisis. Estos pacientes ameritan recibir un seguimiento más detallado de los efectos musculoesqueléticos. Se debiera aplazar o discontinuar temporalmente la terapia con amlodipino/atorvastatina en cualquier paciente con una condición grave aguda que sugiere de una miopatía o que tenga un factor de riesgo predisponente para el desarrollo de una insuficiencia renal a una rabdomiolisis, (por ejemplo, infección aguda severa, cirugía mayor, trauma, alteraciones metabólicas severas, endocrinas y de electrolitos y convulsiones incontroladas). Se debe mantener el control de la hipertensión con dosis apropiadas de amlodipino. Accidente Cerebrovascular (ACV) hemorrágico: Un análisis post-hoc de un estudio clínico en 4.731 pacientes sin EAC que habían sufrido una ACV o TIA dentro de los 6 meses anteriores y comenzaron con una dosis de 80 mg de atorvastatina, reveló una mayor incidencia de ACV hemorrágica en el grupo de 80 mg de atorvastatina en comparación con el placebo (55 del grupo atorvastatina en comparación con 33 del placebo). En el momento inicial, los pacientes con ACV hemorrágica parecían tener un mayor riesgo de padecer una ACV hemorrágica recurrente (7 en atorvastatina en comparación con 2 del placebo). Sin embargo, en los pacientes tratados con atorvastatina 80 mg, se han producido menos ACV de cualquier tipo (265 frente a 311), y menos eventos de EAC (123 frente a 204). Función endocrina: Se han informado aumentos en la HbA1c y los niveles de glucosa sérica en ayuno con inhibidores de la reductasa HMG-CoA, incluida la atorvastatina. Sin embargo, el riesgo de hiperglicemia, supera la reducción del riesgo vascular con las estatinas.

Interacciones.

Los datos provenientes de estudios de interacción droga-droga que involucraron 10 mg de amlodipino y 80 mg de atorvastatina en sujetos sanos indican que la farmacocinética de amlodipino no resulta alterada cuando las drogas se administran en forma concomitante. El efecto de amlodipino sobre la farmacocinética de la atorvastatina no mostró ningún efecto sobre la Cmáx: 91% (intervalo de confianza del 90%: 80 a 103%), pero el ABC de la atorvastatina aumentó en 18% (intervalo de confianza del 90%: 109 a 127%) en presencia de amlodipino. No se han realizado estudios de interacción de droga con amlodipino/atorvastatina y otras drogas, aunque se han llevado a cabo estudios utilizando los componentes individuales amlodipino y atorvastatina, como se describe a continuación: En Estudios con Amlodipino:Se ha administrado en forma segura amlodipino con diuréticos tiazida, alfa bloqueadores, beta bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina sublingual, drogas antiinflamatorias no esteroidales, antibióticos y medicamentos hipoglicémicos orales. Inhibidores de CYP3A4:La administración conjunta de 180 mg al día de diltiazem con 5 mg de amlodipina en pacientes hipertensos de la tercera edad (69 a 87 años) tuvo como resultado un aumento del 57 % en la exposición sistémica a amlodipino. La coadministración de eritromicina en voluntarios sanos (18 a 43 años) no modificó notablemente la exposición sistémica de amlodipino (22 % de aumento en el AUC). Si bien la importancia clínica de estos hallazgos es incierta, las variaciones farmacocinéticas pueden ser más marcadas en pacientes de la tercera edad. Los inhibidores fuertes de la CYP3A4 (como el ketoconazol, el itraconazol y el ritonavir) podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipina en mayor medida que el diltiazem. Amlodipino se debe utilizar con precaución junto con los inhibidores CYP3A4. Inductores CYP3A4:No existen datos disponibles sobre el efecto de los inductores CY3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de inductores CY3A4 (como rifampicina, hypericum perforatum) podría producir una concentración plasmática inferior de amlodipina. Amlodipino se debe utilizar con precaución junto con los inductores CYP3A4. Jugo de Pomelo: La administración concomitante de 240 mL de jugo de toronja con una dosis única oral de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios sanos no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de la amlodipino. El estudio no admitió el análisis del efecto del polimorfismo genético en CYP3A4, la principal enzima responsable del metabolismo de amlodipino; por lo tanto, no se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o jugo de pomelo, ya que podría aumentar la biodisponibilidad en algunos pacientes, dando como resultado un menor efecto de reducción de la presión sanguínea. Datos in vitro provenientes de estudios en plasma humano indican que amlodipino no tiene efecto sobre la unión a proteínas de las drogas analizadas (digoxina, fenitoína, warfarina o indometacina). En los siguientes estudios listados abajo no hubo cambios significativos en la farmacocinética ni de amlodipino ni de otra droga cuando fueron coadministradas. Estudios Especiales: Efecto de otros agentes sobre amlodipino Cimetidina: La administración concomitante de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino. Aluminio/magnesio (antiácido): La administración concomitante de un antiácido aluminio/magnesio con una dosis única oral de amlodipino no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino. Sildenafil: Una dosis única de 100 mg de sildenafil en pacientes con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando amlodipino y el sildenafil se utilizaron en combinación, cada agente ejerció en forma independiente su propio efecto reductor de la presión arterial. Estudios Especiales: Efecto de amlodipino sobre otros agentes. Digoxina: La administración concomitante de amlodipino con digoxina no cambió los niveles séricos de digoxina o depuración renal de digoxina en voluntarios sanos. Etanol (alcohol): La administración de dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipino no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética del etanol. Warfarina: La administración concomitante de amlodipino con warfarina no cambió el tiempo de respuesta a la protrombina. Ciclosporina: No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones a excepción de pacientes sometidos a trasplante renal. Varios estudios en pacientes sometidos a trasplante renal reportan que la coadministración de amlodipino con ciclosporina afecta a las concentraciones de ciclosporina desde ningún cambio a un aumento promedio de 40%. Se debe considerar el monitoreo de las concentraciones de ciclosporina en pacientes sometidos a trasplante renal que estén utilizando amlodipino.Interacciones Droga/Prueba de Laboratorio: Ninguna conocida. En Estudios con Atorvastatina:El riesgo de miopatía durante el tratamiento con drogas inhibidoras de la HMG- CoA reductasa resulta incrementado con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, dosis lípidomodificantes de niacina o inhibidores del citocromo P450 3A4 (como la eritromicina y antimicóticos azoles). Inhibidores del citocromo P450 3A4:La atorvastatina se metaboliza mediante el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores del citocromo P450 3A4 puede provocar aumentos en las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina. El grado de interacción y los efectos de potenciación dependen del efecto de variabilidad sobre el citocromo P450 3A4. Inhibidores del transportador: La atorvastatina y sus metabolitos son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores del OATP1B1 (como la ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de la atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina 10 mg y ciclosporina 5,2 mg/kg/día tuvo como resultado un aumento de 7,7 veces la exposición a la atorvastatina. Eritromicina/claritromicina: La administración concomitante de atorvastatina y eritromicina (500 mg cuatro veces al día) o claritromicina (500 mg dos veces al día) conocidos inhibidores del citocromo P450 3A4, estuvo asociada con concentraciones plasmáticas elevadas (40%) de atorvastatina. Inhibidores de la Proteasa: La administración concomitante de atorvastatina e inhibidores de la proteasa, conocidos por inhibir el citocromo P450 3A4, estuvo asociada con elevaciones de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Hidrocloruro de diltiazem: La coadministración de atorvastatina (400 mg) con diltiazem (240 mg) estuvo asociada con mayores concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Cimetidina: Se realizó un estudio de interacción atorvastatina con cimetidina y no se observaron interacciones clínicamente significativas. Itraconazol: La coadministración de atorvastatina (20 a 40 mg) con itraconazol (200 mg) no estuvo asociada con un aumento en la atorvastatina AUC. Jugo de pomelo: Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP 3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, especialmente con un consumo excesivo de jugo de pomelo ( >1,2 litros por día). Inductores del citocromo P450 3A:La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (como el efavirenz, la rifampicina) puede provocar reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, (citocromo P450 3A4 inducción e inhibición del transportador de absorción hepática OATP1B1), se recomienda que la coadministración simultánea de atorvastatina con rifampicina, sea la atorvastatina luego de la rifampicina, debido a que la administración de rifampicina ha sido asociada con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina. Antiácidos: La administración concomitante de atorvastatina con una suspensión de antiácido oral que contiene hidróxido de magnesio y aluminio, disminuyó las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en aproximadamente un 35%; sin embargo, no resultó alterada la reducción de la LDL-C. Antipirina: Debido a que la atorvastatina no afecta la farmacocinética de la antipirina, no se espera interacciones con otras drogas metabolizadas a través de las mismas isoenzimas del citocromo. Colestipol: Las concentraciones de atorvastatina fueron más bajas (aproximadamente un 25%) cuando el colestipol se administró con atorvastatina. Sin embargo, los efectos de reductor de LDL-C fueron mayores cuando la atorvastatina fue administrada en forma concomitante con colestipol que cuando cualquiera de las drogas se administró sola. Digoxina: Cuando se administraron concomitantemente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastaina, no resultaron afectadas las concentraciones plasmáticas de digoxina en el estado de equilibrio. Sin embargo, las concentraciones de digoxina aumentaron en aproximadamente un 20% luego de la administración de digoxina con 80 mg de atorvastatina diariamente. Los pacientes que toman digoxina deben monitorearse de manera apropiada. Azitromicina: La administración concomitante de atorvastatina (10 mg por día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no alteró las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Anticonceptivos Orales: La administración concomitante con un anticonceptivo oral que contiene noretindrona y etinil estradiol aumentó los valores AUC para noretindrona y etinil estradiol en aproximadamente un 30% y un 20%. Se deben considerar estos aumentos cuando se selecciona un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina. Warfarina: Se realizó un estudio de interacción atorvastatina con warfarina y no se observaron interacciones clínicamente significativas. Ácido fusídico: Si bien no se han realizado estudios de interacción entre atorvastatina y ácido fusídico, se han informado problemas musculares graves como rabdomiólisis en la experiencia posterior a la comercialización con esta combinación. Se debe llevar un seguimiento detallado de los pacientes y podría ser adecuado suspender temporalmente el tratamiento con atorvastatina. Colchicina: Si bien no se han realizado estudios de interacción entre atorvastatina y la colchicina, se han informado casos de miopatía con atorvastatina coadministrada con colchicina, y se debe tener cuidado cuando se prescriba atorvastatina con colchicina Otras Terapias Concomitantes: En estudios clínicos, la atorvastatina se utilizó de manera concomitante con agentes antihipertensivos y terapia de reemplazo de estrógenos sin evidenciar interacciones adversas clínicamente significativas. No se han realizado estudios de interacción con agentes específicos. Amlodipino/atorvastatina debiera ser administrada a mujeres fértiles sólo cuando resulta altamente improbable que tales pacientes puedan concebir y hayan sido informadas de los potenciales peligros para el feto. Amlodipino/atorvastatina está contraindicada mientras se está amamantando debido al componente atorvastatina. No se tiene conocimiento si la atorvastatina es excretada en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas en lactantes, las mujeres que toman amlodipino/atorvastatina no debieran amamantar. No se ha establecido la seguridad de amlodipino en el embarazo o lactancia humana. Amlodipino no ha demostrado ser tóxica en estudios de reproducción animal más que retraso en el dar a luz y un parto prolongado en ratas a un nivel de dosis cincuenta veces la dosis máxima recomendada en humanos. En estudios con atorvastatina: El efecto de los fármacos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de atorvastatina, así como el efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los fármacos administrados conjuntamente se resume a continuación:

Sobredosificación.

No existe información en humanos sobre la sobredosis con amlodipino/atorvastatina. Debido a que amlodipino y la atorvastatina se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas, no resulta esperable que una hemodiálisis aumente de manera significativa la depuración de amlodipino/atorvastatina. Datos adicionales acerca de la ingestión de amlodipino: sugieren que una sobredosis importante podría resultar en una excesiva vasodilatación periférica y posiblemente en una taquicardia refleja. Se ha reportado una notoria y probablemente prolongada hipotensión sistémica que podría llegar hasta un ataque con consecuencias fatales. Se ha demostrado que la administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de 10 mg de amlodipino reduce significativamente la absorción de amlodipino. En algunos casos puede resultar valioso realizar un lavado gástrico. La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de amlodipino demanda un activo apoyo cardiovascular que incluye un monitoreo frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevación de las extremidades y atención al volumen de fluido circulante y diuresis. Puede ser de utilidad un vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, siempre que no exista contraindicación para su uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Datos adicionales sobre la ingestión de atorvastatina: sugieren que no existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce una sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y se deben establecer las medidas de apoyo que sean necesarias.

Presentación.

CADUET 5 mg/10 mg x 30 comprimidos, CADUET 5 mg/ 20 mg x 30 comprimidos, CADUET 10 mg/10 mg x 30 comprimidos, CADUET 10 mg/20 mg x 30 comprimidos.