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INTRONA PEN MULTIDOSIS

Laboratorio Merck Sharp & D Medicamento / Fármaco INTRONA PEN MULTIDOSIS

3 M.U.I./dosis

Antiproliferante. Antiviral. Inmunomodulador.

Para administración subcutánea.

Descripción.

IntronA* Pen Multidosis solución inyectable 3 M.U.I./dosis es una formulación estable, estéril, altamente purificada de interferón alfa-2b producida mediante técnicas de recombinación de DNA. El interferón alfa-2b es una proteína soluble en agua con un peso molecular de aproximadamente 19300 daltons. El interferón alfa-2b recombinante se obtiene a partir de un clon de E. coli que contiene un plásmido híbrido modificado mediante ingeniería genética asociado a un gen de interferón alfa-2b obtenido a partir de leucocitos humanos. La actividad de IntronA* Pen Solución se expresa en UI (unidades internacionales) en que 1 mg de la proteína de interferón alfa-2b corresponde a 2.6 x 108UI. Las unidades internacionales se determinan mediante la comparación de la actividad del interferón alfa-2b recombinante con la actividad de una preparación internacional de referencia de interferón leucocitario humano establecido por la OMS. IntronA* Pen Multidosis está disponible en carpules de vidrio que contienen 15 millones de UI/ml (6 dosis de 3 millones de UI para un total de 18 millones de UI), 25 millones UI/ml (6 dosis de 5 millones UI para un total de 30 millones UI) o 50 millones UI/ml (6 dosis de 10 millones UI para un total de 60 millones UI) de interferón alfa-2b recombinante. Ingredientes Inactivos:fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, edetato disódico, cloruro de sodio, m-cresol, polisorbato 80 y agua para inyección.

Propiedades.

Acciones:El interferón alfa-2b recombinante exhibió efectos antiproliferantes en estudios preclínicos en que se emplearon sistemas de cultivos celulares y xenoinjertos de tumor humano en animales, y demostró actividad inmunomodulante significativa in vitro. El interferón alfa-2b recombinante también inhibe la replicación viral in vitro e in vivo. Los interferones ejercen sus actividades celulares al conjugarse con receptores de membrana específicos en la superficie celular. Los resultados de varios estudios sugieren que, una vez que se conjuga con la membrana celular, el interferón inicia una secuencia compleja de acontecimientos intracelulares que comprenden la inducción de ciertas enzimas. Se cree que este proceso es responsable, al menos parcialmente, de las diversas respuestas celulares al interferón, entre ellas la inhibición de la replicación viral en células infectadas por virus, la supresión de la proliferación celular y actividades inmunomodulantes entre las cuales se cuentan el fomento de la actividad fagocítica de los macrófagos y el aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos por las células destinatarias. Cualquiera de todas estas actividades puede contribuir a los efectos terapéuticos del interferón. La actividad antiviral in vitro del interferón alfa frente a los virus de hepatitis, fue demostrada por su inhibición del ADN viral de la hepatitis B en una línea de células de hepatoblastoma humano (HB 611) y su capacidad para eliminar la infección persistente de hepatitis A en cultivos celulares de fibroblastos (pulmón) de embrión humano. Se sabe que los interferones son específicos para la especie.

Estudios clínicos.

Datos de eficacia a largo plazo: Para evaluar en el tiempo la respuesta virológica y determinar el impacto de la negativización de los estudios virológicos en la respuesta clínica en un estudio a gran escala, 1071 pacientes fueron ingresados al término de su tratamiento a un estudio anterior de interferón alfa 2b no pegilado o a un estudio de interferón alfa 2b/rivabirina. 462 pacientes completaron al menos 5 años de seguimiento a largo plazo y de un total de 492 recaídas, sólo 12 de aquellos con respuesta clínica mantenida recayeron durante este estudio. La estimación de Kaplan-Meier para una respuesta clínica mantenida al cabo de 5 años fue de 99.7% para todos los pacientes con un intervalo de confianza de 95% (95%-99%). La respuesta virológica mantenida en la hepatitis crónica tratada con interferón alfa no pegilado (con o sin rivabirina) produce una eliminación a largo plazo del virus obteniéndose una resolución de la infección hepática y una "mejoría" clínica de la hepatitis crónica C. Sin embargo, esto no excluye la posibilidad de que ocurran eventos hepáticos en pacientes con cirrosis (incluyendo hepatocarcinoma).

Indicaciones.

IntronA* Pen Multidosis está indicando en las siguientes patologías. Administración sistémica: Hepatitis B crónica- Tratamiento de pacientes adultos y pediátricos (1 año de edad) con enfermedad hepática compensada, positivos al HbsAg sérico al menos por 6 meses y con replicación del VHB (positivos al HbeAg sérico) con valores elevados de ALT sérica. Antes de iniciar el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis, se recomienda realizar una biopsia hepática para establecer la presencia de hepatitis crónica y la extensión de la lesión hepática. Los siguientes criterios se usaron en estudios clínicos y pueden considerarse antes de que los pacientes con hepatitis B crónica sean tratados con IntronA* Pen Multidosis: Sin historia de encefalopatía hepática, hemorragia variceal, ascitis u otros signos de descompensación clínica: Bilirrubina: Normal; Albúmina: Estable y dentro de los límites normales. Tiempo de protrombina: Adultos prolongado < 3 segundos. Pediátricos prolongado ≤ 2 segundos: Leucocitos: ≥ 4.000/mm3; Plaquetas: Adultos ≥ 100.000/mm3. Pediátricos ≥ 150.000/ mm3. Hepatitis C crónica- Adminístrese IntronA* Pen Multidosis solo (monoterapia) o en combinación con ribavirina, está indicada para que reduzca la actividad de la enfermedad en pacientes adultos con hepatitis C crónica que presentan enzimas hepáticas elevadas sin descompensación hepática. Los estudios realizados en estos pacientes demuestran que el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis puede lograr la normalización de los valores de ALT sérica, depuración del ARN del VHC y mejora en la histología hepática. La experiencia clínica actual en pacientes que permanecen bajo tratamiento con IntronA* Pen Multidosis Inyectable durante 12 a 18 meses, indica que una proporción mayor de pacientes demostró una respuesta constante después de duraciones más prolongadas de tratamiento que los que suspendieron el mismo después de seis meses. Los siguientes criterios se usaron en los estudios clínicos y pueden ser considerados antes de que los pacientes con hepatitis C crónica sean tratados con IntronA* Pen Multidosis: Sin historia de encefalopatía hepática, hemorragia variceal, ascitis u otros signos clínicos de descompensación: Bilirrubina: ≤ 2 mg/dl. Albúmina: Estable y dentro de los límites normales: Tiempo de protrombina: prolongado < 3 segundos. Leucocitos: ≥ 3.000/ mm3. Plaquetas: ≥ 70.000/mm3. Creatinina sérica: Normal o casi normal. Se considera que el tratamiento óptimo para la hepatitis C crónica es la combinación de IntronA* Solución con ribavirina. Debe utilizarse IntronA* Solución sólo (monoterapia), en los casos de intolerancia o contraindicación a la ribavirina. Cuando se utilicen la IntronA* Solución en combinación con ribavirina, por favor refiérase también al folleto de información profesional de ribavirina. Hepatitis delta crónica:Tratamiento de pacientes con Hepatitis delta crónica. Papilomatosis laríngea:Tratamiento de pacientes pediátricos o adultos con Papilomatosis laríngea. Reticuloendoteliosis leucémica:Tratamiento de pacientes con leucemia de células pilosas (Reticuloendoteliosis leucémica). Leucemia mielógena crónica:Adminístrese IntronA* Pen Multidosis solo (monoterapia) o en combinación con citarabina (Ara-C), está indicada para el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC). Trombocitosis asociada con LMC:La trombocitosis se asocia con frecuencia con la LMC. IntronA* Pen Multidosis se ha usado en pacientes con Trombocitosis asociada con LMC, con cierta evidencia de respuesta. Mieloma múltiple:Como tratamiento de mantenimiento en pacientes que lograron una remisión objetiva con el tratamiento de inducción y en pacientes que han recidivado. Linfoma no hodgkiniano:Como tratamiento de linfoma folicular con alta carga tumoral (Estadio III o IV) conjuntamente con la quimioterapia apropiada, por ejemplo un régimen similar a CHOP. Sarcoma de Kaposi relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA):Tratamiento de pacientes con Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, sin historia de infección oportunista y con un recuento de CD4 de >250/mm3. Carcinoma de células renales- Tratamiento de pacientes con cáncer renal avanzado. Tumor carcinoide metastático (Tumores endocrinos pancreáticos)- Tratamiento de pacientes con tumor carcinoide metastático. Melanoma maligno:Como terapia coadyuvante en pacientes adultos con melanoma maligno, que están libres de enfermedad después de la cirugía, pero que corren riesgo de recurrencia.

Dosificación.

Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración, buscando material en partículas y decoloración. IntronA* Pen Multidosis contiene una solución incolora y transparente. En el caso de regímenes posológicos de mantenimiento administrados por vía subcutánea, el paciente puede autoadministrarse la dosis a discreción del médico. Los pacientes con recuentos de plaquetas menores de 50.000/mm3no deben recibir IntronA* Pen Multidosis por vía intramuscular, usándose en vez de ella la administración subcutánea. Si se desarrollan reacciones adversas durante el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis para cualquier indicación, la posología debe modificarse (reducción del 50%) o el tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta que las reacciones adversas se abatan. Si se desarrolla intolerancia persistente o recurrente después de ajustar la posología en forma adecuada o si la enfermedad progresa, el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis solución debe suspenderse 1. Hepatitis B crónica - Régimen posológico estándar aprobado por la Corporación - Adultos -La posología recomendada es de 30 a 35 millones de UI por semana, administradas por vía subcutánea o intramuscular, sea en forma de 5 millones de UI diariamente o 10 millones de UI tres veces por semana (en días alternos) por 16 o 24 semanas. Pacientes pediátricos (de 1 a 17 años de edad) -La posología recomendada de IntronA* Pen Multidosis es de 3 millones de UI /m2tres veces por semana (en días alternos) durante la primera semana de tratamiento, seguidos de un aumento de la dosis a 6 millones de UI/m2 tres veces por semana (con un máximo de 10 millones de UI tres veces por semana) administrados por vía subcutánea para una duración total de la terapia de 16 a 24 semanas.

2. Hepatitis C crónica - Monoterapia:La dosis recomendada es de 3 millones de UI administrados por vía subcutánea tres veces por semana (en días alternos). La mayoría de los pacientes que responden demuestran una mejoría en los valores de ALT dentro de las 12 a 16 semanas. En los pacientes con normalización de ALT a las 16 semanas de tratamiento, la administración de IntronA* Pen Multidosis debe extenderse a 18 a 24 meses (72 a 96 semanas) para mejorar la tasa de respuesta constante. En los que no responden con normalización de ALT después de 12 a 16 semanas de tratamiento, se debe considerar la suspensión de IntronA* Pen Multidosis. Los pacientes que recidivan después del tratamiento con IntronA* Pen Multidosis puede volverse a tratar con el régimen posológico al que respondieron previamente. Terapia combinada con ribavirina:Si es necesario administrar IntronA* Pen Multidosis en combinación con ribavirina a pacientes con hepatitis C crónica, refiérase al prospecto aprobado de ribavirina para las reglas de dosificación, advertencias, precauciones y contraindicaciones en terapia combinada. Los pacientes con insuficiencia renal y/o aquellos sobre los 50 años deben ser más cuidadosamente controlados con respecto al desarrollo de anemia, cuando IntronA* Solución se les administra en combinación con ribavirina. 3. Hepatitis delta crónica- IntronA* Pen Multidosis puede administrase por vía subcutánea a una dosis inicial de 5 millones de UI/m2tres veces por semana, al menos por tres a cuatro meses, aunque puede estar indicado un período terapéutico más prolongado. La posología puede ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente al medicamento. 4. Papilomatosis laríngea- La posología recomendada de IntronA* Pen Multidosis Inyectable es de 3 millones de UI/m2, administrados por vía subcutánea tres veces por semana (en días alternos), comenzando después de la extirpación quirúrgica (láser) del tejido tumoral. La posología puede ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente al medicamento. La respuesta al tratamiento puede necesitar más de seis meses de terapia. 5. Reticuloendoteliosis leucémica- La posología recomendada de IntronA* Pen Multidosis Inyectable es de 2 millones de UI/m2administrados por vía subcutánea o intramuscular tres veces por semana (en días alternos). La posología puede ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente al medicamento. Los pacientes no esplenectomizados responden de forma similar a los esplenectomizados, con una reducción similar en los requisitos de transfusión. La normalización de una o más variables hemáticas normalmente comienza dentro de los dos meses de tratamiento. La mejora en las tres variables hemáticas (recuento de granulocitos, recuento de plaquetas y concentración de hemoglobina) tal vez necesite seis meses o más. Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas para determinar cuantitativamente las concentraciones en sangre periférica de hemoglobina, plaquetas, granulocitos y células pilosas, así como las células pilosas de la médula ósea. Estos parámetros deben vigilarse periódicamente durante el tratamiento para determinar si ha ocurrido una respuesta al mismo. En caso de ocurrir, el tratamiento debe continuarse hasta el punto en que ya no se observe más mejora y en que los parámetros de laboratorio se hayan mantenido estables por aproximadamente tres meses. Si no se observa respuesta al tratamiento dentro de los seis meses, el tratamiento debe suspenderse. Este régimen debe mantenerse a menos que la enfermedad progrese rápidamente o se manifieste una intolerancia grave. Si el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis se ha interrumpido, debe tenerse en cuenta que la repetición de la administración de IntronA* Pen Multidosis ha producido una respuesta en más del 90% de los pacientes. 6. Leucemia mielógena crónica- Monoterapia: La posología recomendada de IntronA* Pen Multidosis Inyectable es de 4 a 5 millones de UI/m2, administrados diariamente por vía subcutánea. Tal vez se necesiten posologías de 0,5 a 10 millones de UI/m2por día para mantener el control del recuento leucocitario. Cuando éste se haya controlado, debe administrarse la máxima dosis tolerada (4 a 10 millones de UI/m2diariamente) para mantener la remisión hemática. La administración de IntronA* Pen Multidosis debe suspenderse al cabo de 8 a 12 semanas de tratamiento si no se ha logrado al menos una remisión hemática parcial o una citorreducción clínicamente significativa. Tratamiento combinado con citarabina (Ara-C):Cuando se administra como tratamiento combinado, inicie el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis 5 millones de UI/m2diariamente en forma subcutánea, dos semanas más tarde agregar citarabina (Ara-C) 20 mg/m2administrándose diariamente en forma subcutánea por 10 días consecutivos del mes (hasta una dosis máxima de 40 mg diarios). Después de ocho a doce semanas, si por lo menos no se ha logrado una remisión hematológica parcial o una citorreducción clínicamente significativa, suspenda el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis. Los estudios han demostrado una posibilidad mayor de respuesta al tratamiento con IntronA* Pen Multidosis en pacientes que se encuentran en la fase crónica de la enfermedad. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible después del diagnóstico y continuarse hasta obtener una respuesta hemática completa o al menos por 18 meses. Los pacientes que responden generalmente muestran una respuesta hemática dentro de los dos a tres meses de iniciarse el tratamiento. Estos pacientes deben continuar siendo tratados hasta obtenerse una respuesta hemática completa, según se defina por un recuento leucocitario de 3,0 a 4,0 x 109/ l. Todos los pacientes con respuesta hemática completa deben proseguir el tratamiento para poder lograr una respuesta citogenética, que en algunos de ellos talvez no se observe hasta después de dos años de administración. En el caso de pacientes con recuento leucocitario mayor de 50 x 109 / l al momento del diagnóstico, el médico tal vez desee iniciar el tratamiento con hidroxiurea a la dosis normal y luego sustituirla con IntronA* Pen Multidosis cuando el recuento leucocitario se haya reducido a menos de 50 x 109/ l. Los pacientes con diagnóstico reciente de LMC Ph -positiva en fase crónica, también han sido tratados con una combinación de IntronA* Pen Multidosis e hidroxiurea. La administración de IntronA* Pen Multidosis se ha iniciado a dosis de 6 a 10 millones de UI diariamente, administradas por vía subcutánea, agregándose hidroxiurea a dosis de 1,0 a 1,5 g dos veces al día si el recuento leucocitario inicial es >10 x 109/ l y continuando hasta que tal recuento baje menos de 10 x 109/ l. Posteriormente, la hidroxiurea se suspende y se ajusta a la dosis de IntronA* Pen Multidosis aumentándola o reduciéndola para mantener los recuentos de neutrófilos (polimorfonucleares en bandas y segmentados) entre 1,0 y 5,0 x 109y de plaquetas a >75 x 109/ l. 7. Trombocitosis asociada con LMC- La posología recomendada para el control de la trombocitosis con la LMC es la misma que se recomienda para el tratamiento de la LMC. Los ajustes posológicos realizados para controlar los recuentos leucocitarios también deben ser apropiados para controlar los de plaquetas. En base a la experiencia clínica acumulada hasta la fecha, aproximadamente un cuarto (26%) de los pacientes con diagnóstico de LMC presentaron trombocitosis concomitante, con un recuento basal de plaquetas mayor de 500 x 109/ l. El control del recuento de plaquetas se logró en todos los pacientes dentro de los dos meses de administración y en ningún momento se registraron recuentos mensuales de plaquetas < 80 x 109/l. 8. Mieloma múltiple - Tratamiento de mantenimiento- En pacientes que se encuentran en la fase de meseta después de la quimioterapia de inducción, puede administrarse IntronA* Pen Multidosis por vía subcutánea como monoterapia, a una dosis de 3 a 5 millones de UI/m2 tres veces por semana. Tratamiento después de recidiva o enfermedad refractaria- En los pacientes que han recidivado después de la quimioterapia o que presentan enfermedad refractaria a la quimioterapia, puede administrarse IntronA* Pen Multidosis como monoterapia a una dosis de 3 a 5 millones de UI/m2 tres veces por semana. 9.Linfoma no hodgkiniano- IntronA* Pen Multidosis Inyectable puede administrase por vía subcutánea, a una dosis de 5 millones de UI tres veces por semana (en días alternos) conjuntamente con la quimioterapia. 10. Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA- Aún no se conoce la posología óptima. Se ha demostrado eficacia a una dosis de 30 millones de UI/m2administrada tres a cinco veces por semana, por vía subcutánea o intramuscular. También se han usado dosis menores (de 10 a 12 millones de UI/m2/día) sin que ocurriera una pérdida aparente de eficacia. Cuando se observa estabilización de la enfermedad o respuesta al tratamiento, éste debe continuarse hasta que no haya más evidencia de tumor o hasta que se necesite suspenderlo a causa de evidencia de infección oportunista grave o efecto adverso. Administración concomitante con zidovudina (AZT)- En los estudios clínicos, los pacientes con SIDA y Sarcoma de Kaposi recibieron IntronA* Pen Multidosis concomitantemente con AZT. En la mayoría de los casos, estos pacientes toleraron bien el régimen siguiente: IntronA* Pen Multidosis a una posología de 5 a 10 millones de UI/m2 diariamente, AZT a 100 mg cada cuatro horas. La toxicidad principal limitante de la dosis es la neutropenia. La dosis de IntronA* Pen Multidosis puede iniciarse a 3 a 5 millones de UI/ UI/m2 diariamente. Después de 2 a 4 semanas, dependiendo de la tolerancia del paciente, IntronA* Pen Multidosis puede aumentarse en 5 millones de UI/m2 diariamente, hasta 10 millones de UI/m2 diariamente, la posología de AZT puede aumentarse a 200 mg cada cuatro horas. La posología debe individualizarse en base a la respuesta del paciente y su tolerancia a la terapia. 11. Adenocarcinoma renal- Como monoterapia: No se han determinado la dosis y el programa posológico óptimos. Se ha administrado IntronA* Pen Multidosis por vía intravenosa o subcutánea, a dosis de 3 a 30 millones de UI/m2 tres o cinco veces por semana o diariamente. Las tasas mayores de respuesta se lograron cuando se administró IntronA* Pen Multidosis por vía subcutánea a dosis de 3 a 10 millones de UI/m2 tres veces por semana. En combinación con otros agentes terapéuticos, como interleuquina-2: No se ha determinado la posología óptima. Se ha administrado IntronA* Pen Multidosis por vía subcutánea a dosis de 3 a 20 millones de UI/m2 en combinación con interleuquina-2. En los estudios que comunicaron las tasas mayores de respuesta global, IntronA* Pen Multidosis se administró por vía subcutánea a una dosis de 6 millones de UI/m2 tres veces por semana, ajustándosela según se necesitara durante el tratamiento. 12.Tumores carcinoides metastáticos (Tumores endocrinos pancreáticos)- La actividad terapéutica de IntronA* Pen Multidosis fue demostrada en pacientes con tumores carcinoides metastáticos y síndrome de carcinoide, después de la administración de 3 a 4 millones de UI/m2 de IntronA* Pen Multidosis diariamente o en días alternos, por vía subcutánea y, posteriormente, de dosis subcutáneas tres veces por semana, comenzando con 2 millones de UI/m2y aumentándolas de 3, 5, 7 y 10 millones de UI/m2 a intervalos de dos semanas, dependiendo de la toxicidad. Aunque no hubo una regresión objetiva del tumor, el 20% de los pacientes presentó una reducción del 50% en las concentraciones de ácido 5-hidroxi-indol acético (A5-HIA) en la orina de 24 horas. Los pacientes que recibieron IntronA* Pen Multidosis por seis meses (2 millones de UI/m2 por día, por vía subcutánea durante los primeros tres días y luego, 5 millones de UI/m2 por vía subcutánea tres veces por semana) demostraron una tasa de respuesta objetiva de aproximadamente un 50% con el tratamiento a largo plazo. Los pacientes con tumores carcinoides malignos pueden desarrollar enfermedad autoinmune durante el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis, especialmente cuando se encuentran presentes anticuerpos. Por consiguiente, los pacientes deben ser vigilados estrechamente durante el tratamiento para descubrir cualquier signo o síntoma de autoinmunidad. 13. Melanoma maligno- [INTRONA* solución inyectable, Pen Multidosis es adecuada solamente para la fase del tratamiento que indica administración subcutánea]. Como tratamiento de inducción, IntronA* Pen Multidosis se administra por vía intravenosa a una dosis de 20 millones de UI/m2diariamente por cinco días por semana, durante cuatro semanas, seguidos de 10 millones de UI/m2administrados por vía subcutánea tres veces por semana (en días alternos) por 48 semanas. Si ocurren reacciones adversas graves durante el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis, particularmente si el recuento de granulocitos disminuye a < 500/mm3 o si los valores de ALT/AST se elevan a >5x límite superior de la normal, el tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta que la reacción adversa se abata. El tratamiento con IntronA* Pen Multidosis debe volverse a instituir al 50% de la dosis previa. Si la intolerancia persiste después de ajustar la dosis, o si el recuento de granulocitos disminuye a < 250/ mm3o el valor de ALT/AST se eleva a >10 x límite superior de la normal, se debe suspender el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis. Aunque la dosis óptima (mínima) es desconocida, para obtener el beneficio clínico completo, los pacientes deben ser tratados a la dosis recomendada, haciendo las modificaciones posológicas como se describe en casos de toxicidad. Administración:la administración de IntronA* Pen Multidosis se hace a través de un carpule prellenado multidosis para administración subcutánea. Está diseñado para entregar dosis fijas utilizando un mecanismo sencillo de tipo rotatorio. Las agujas que se adjuntan con el envase se utilizan exclusivamente para la inyección de IntronA* Pen Multidosis. Debe utilizarse una aguja nueva cada vez que se administre el IntronA* mediante el pen (lápiz) multidosis. Cada unidad de IntronA* Pen Multidosis es para uso exclusivo de cada paciente. Cada unidad deberá alcanzar la temperatura ambiente (15° - 25°C) antes de inyectarse. Para lograr esto, la pen (lápiz) debe ser sacada del refrigerador aproximadamente 30 minutos antes de utilizarla. Cada pen (lápiz) podrá ser utilizada por un período máximo de 4 semanas y luego deberá ser eliminada. Una nueva aguja deberá ser usada para cada dosificación. Al terminar de inyectar cada dosis, la aguja deberá ser descartada en forma cuidadosa y la pen (lápiz) realmacenada inmediatamente en el refrigerador. En caso de que la pen (lápiz) casualmente permanezca a temperatura ambiente (15° - 25°C) se permite un tiempo máximo total de 48 horas (dos días) de exposición, a temperatura ambiente (15° - 25°C) durante el período de uso de 4 semanas. Estabilidad -IntronA* Pen Multidosis es estable almacenada entre 2° y 8°C.

Contraindicaciones.

El uso de IntronA* Pen Multidosis está contraindicado en presencia de una historia con hipersensibilidad al interferón alfa-2b recombinante o a cualquiera de los componentes del fármaco. No deben tratarse con IntronA* Pen solución inyectable en combinación con ribavirina los pacientes con insuficiencia renal grave o clearance de creatinina < 50 ml/min.

Reacciones adversas.

Administración sistémica- los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia fueron fiebre, fatiga, cefalea y mialgia. La fiebre y la fatiga fueron reversibles dentro de las 72 horas después de interrumpirse o cesar el tratamiento, y se relacionaron con la dosis. Aun cuando la fiebre puede estar relacionada a los síntomas del resfrío comúnmente comunicados en pacientes tratados con interferones, deben excluirse otras causas de fiebre persistente. Los efectos adversos comunes incluyen riesgos/escalofríos, anorexia y náuseas. Los efectos adversos menos comunes incluyen vómitos, diarrea, artralgia, astenia, somnolencia, mareos, boca seca, alopecia, síntomas gripales (no especificados), dolor de espalda, depresión, intento de suicidio, ideas suicidas, malestar, dolor, aumento de la sudoración, alteración del gusto, irritabilidad, insomnio, confusión, menoscabo de la concentración e hipotensión. Las reacciones adversas comunicadas en raras ocasiones incluyeron dolor abdominal, dolor en el cuadrante superior derecho (QSD), erupción cutánea, nerviosismo, trastornos en el sitio de la inyección, parestesias, herpes simple, piel seca, prurito, conjuntivitis, dolor ocular, visión borrosa, alteración de la glándula lagrimal, ansiedad, labilidad emocional, psicosis incluyendo alucinaciones, comportamiento autoagresivo, a veces dirigido contra otras personas agitación, epistaxis, migraña, congestión nasal, sinusitis, rinitis, tos, faringitis, alteraciones del mecanismo de resistencia (ej.: resistencia alterada a la infección; estos efectos en raras ocasiones fueron peligro de vida o fatales), alteración respiratoria, infiltraciones pulmonares, neumonitis y neumonía, convulsiones, menoscabo de la conciencia, (incluido casos de encefalopatía, ver PRECAUCIONES) reducción de peso, edema facial, disnea, dispepsia, dolor al pecho, taquicardia, hipertensión, aumento del apetito, reducción de la libido, alteraciones menstruales (ej.: amenorrea, menorragia), hipoestesia, perversión del sentido del gusto, heces flojas, sangrado gingival, calambres en las piernas, isquemia periférica, neuropatía y polineuropatía, neuropatía periférica, rabdomiólisis, miositis, trastornos de la audición, pérdida de audición, vértigo, hiperuricemia, insuficiencia renal y falla renal. En raras ocasiones también se observaron hipertiroidismo o hipotiroidismo. Raramente se observó hepatotoxicidad, incluso asociada con muerte (ver Precauciones). En raras ocasiones se han observado hemorragias de la retina, retinopatías (incluyendo edema macular), manchas algodonosas y obstrucción de la arteria o vena de la retina, pérdida de la agudeza visual o campo visual, neuritis óptica, y papiledema en pacientes tratados con interferón alfa, incluso IntronA* Pen Multidosis (ver Precauciones). Muy raramente después de la introducción de IntronA* Pen Multidosis en el mercado, se comunicaron casos de síndrome nefrótico, insuficiencia renal, diabetes mellitus agravada, diabetes mellitus, hiperglucemia, pancreatitis, hipertrigliceridemia, molestias auditivas, isquemia cardíaca, infarto del miocardio, isquemia cerebral, hemorragia cerebral, sarcoidosis o exacerbación de sarcoidosis, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y necrosis en el sitio de la inyección. En raras ocasiones el uso de IntronA* Pen Multidosis solo o en combinación con ribavirina (Rebetol) puede ser asociado con anemia aplástica o aplasia medular exclusiva de los precursores de los glóbulos rojos. Se ha comunicado una gran variedad de patologías autoinmunes cuando se utilizan interferones alfa, incluyendo el púrpura trombocitopénico idiopático y púrpura trombocitopénico trombótico, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, vasculitis y síndrome Vogt-Koyanagi-Harada. Las reacciones adversas cardiovasculares (CVS), particularmente arritmia, parecieron relacionarse mayormente con enfermedad CVS y terapia cardiotóxica previa. En raras ocasiones se ha comunicado miocardiopatía que puede ser reversible por discontinuación de interferon alfa, en pacientes sin evidencia previa de enfermedad cardíaca. Se han comunicado casos de reacciones de hipersensibilidad aguda, incluyendo anafilaxis, urticaria y angioedema. Se han comunicado condiciones asténicas (incluida la astenia, malestar y fatiga), deshidratación, palpitaciones, psoriasis, infecciones fúngicas y bacterianas (incluyendo sepsis). Cuando IntronA* Pen Multidosis se utiliza con hidroxiurea, la posibilidad de que ocurran vasculopatías cutáneas aumenta. Las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas, que ocurrieron con mayor frecuencia a dosis mayores de 10 millones de UI diarias, incluyen reducción en los recuentos de granulocitos y leucocitos, reducciones en la concentración de hemoglobina y el recuento de plaquetas, aumentos en las concentraciones de fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa (LDH), creatinina sérica, nitrógeno ureico sérico y TSH. Se notaron aumentos en las concentraciones séricas de ALT/AST (SGPT/SGOT) como una anormalidad en algunos sujetos sin hepatitis y también en algunos con hepatitis B crónica coincidente con depuración del ADNp viral. Pediatría- Hepatitis crónica B: Los acontecimientos adversos que ocurrieron en niños tratados por hepatitis B crónica fueron similares a los comunicados en adultos. Los acontecimientos comunicados con mayor frecuencia fueron síntomas gripales y trastornos gastrointestinales (por ejemplo, vómitos y dolor abdominal). También se comunicaron neutropenia y trombocitopenia. Como era de esperar en este grupo etario, fue común que se comunicara irritabilidad. Ninguno de los acontecimientos fue de gravedad potencialmente fatal la mayoría fueron de intensidad moderada o severa y se resolvieron al reducirse la dosis o suspenderse la administración del fármaco. Los niños entre 1 a 17 años de edad, después de ser tratados con IntronA* Pen Multidosis experimentaron reducción temporal del crecimiento, sin ganancia de peso. Después de suspender el tratamiento, el patrón de crecimiento volvió a su normalidad. Las anormalidades del laboratorio clínico observadas en los pacientes pediátricos fueron similares a las registradas en adultos.

Precauciones.

Cuando IntronA* Pen solución inyectable se administra en combinación con ribavirina en pacientes con hepatitis C crónica, por favor referirse también a la información del producto ribavirina. IntronA* Pen Multidosis. Solución inyectable contiene m-cresol como agente conservador; algunos pacientes pueden desarrollar una reacción alérgica a este ingrediente. En raras ocasiones se han observado reacciones agudas graves de hipersensibilidad (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafiláxis) a IntronA* Pen Multidosis, durante el tratamiento con este fármaco. Si se desarrollara una reacción de este tipo, el agente debe suspenderse e instituirse inmediatamente el tratamiento médico apropiado. Las erupciones cutáneas pasajeras no necesitan una interrupción del tratamiento. IntronA* Pen Multidosis debe usarse con cautela en pacientes con afecciones médicas debilitantes, tales como los que presentan una historia de enfermedad pulmonar (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o diabetes mellitus y propensión a la cetoacidosis. También se debe proceder con cautela en pacientes con trastorno de la coagulación (por ejemplo tromboflebitis, embolia pulmonar) o mielodepresión grave. La administración de IntronA* Pen Multidosis en combinación con otros agentes quimioterapéuticos puede conducir a un aumento del riesgo de toxicidad (severidad y duración) que puede ser potencialmente fatal o fatal como resultado del medicamento administrado concomitantemente. Los acontecimientos adversos potencialmente fatales o fatales comunicados más comúnmente incluyen mucositis, diarrea, neutropenia, insuficiencia renal y trastornos electrolíticos. Debido al riesgo del aumento de la toxicidad, se deben hacer ajustes cuidadosos de la dosis de IntronA* Pen Multidosis y de los agentes quimioterapéuticos concomitantes. Aunque la fiebre puede estar asociada con el síndrome gripal comúnmente comunicado durante el tratamiento con interferón, se deben descartar otras causas de fiebre persistente. IntronA* Pen Multidosis, no debe administrarse a pacientes con hepatitis crónica y enfermedad hepática descompensada, a pacientes con hepatitis autoinmune o con historia de enfermedad autoinmune o a pacientes con trasplantes bajo inmunodepresión, ya que el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis puede causar que la función hepática de estos pacientes empeore. La hepatoxicidad que culminara en muerte se ha observado raramente. Por consiguiente, cualquier paciente que desarrolle anormalidades en la función hepática durante el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis, debe ser vigilado estrechamente y el tratamiento debe suspenderse si los signos y síntomas progresan. IntronA* Pen Multidosis, no debe usarse en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Los pacientes con hepatitis B crónica y evidencia de disminución de la función sintética hepática (por ejemplo, disminución de la albúmina o prolongación del tiempo de protrombina) que, sin embargo, satisfacen los criterios para el tratamiento, pueden presentar un riesgo mayor de descompensación clínica si ocurriese un aumento de aminotransferasas durante el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis (ver Pruebas de laboratorio). Al considerar a estos pacientes para tratamiento con IntronA* Pen Multidosis, se deben evaluar los riesgos potenciales frente a los beneficios potenciales del tratamiento. Los datos preliminares indican que el tratamiento con interferón alfa puede asociarse con una tasa mayor de rechazo de trasplantes renales. También se han comunicado casos de rechazo de trasplantes hepáticos, pero no se ha establecido una relación causal con la terapia con interferón alfa. Se debe mantener la hidratación adecuada en pacientes tratados con IntronA* Pen Multidosis, ya que, en algunos pacientes se observó hipotensión relacionada con agotamiento de líquidos. Puede ser necesario instituir reemplazo de líquidos. Los pacientes con una historia de insuficiencia cardíaca (ej.: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto del miocardio y/o trastornos de arritmias previos o actuales, o con Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, que necesitan tratamiento con IntronA* Pen Multidosis, deben ser vigilados estrechamente. Cuando se administra IntronA* Pen Multidosis a enfermos con Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA raramente se ha informado de miocardiopatía, a veces reversible luego de la discontinuación de interferon alfa. Se deben obtener electrocardiogramas de los pacientes con anormalidades cardíacas previas y/o los que se encuentran en etapas avanzadas de cáncer, antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) ocurrieron raramente y parece tener correlación con condiciones preexistentes y con agentes cardiotóxicos. Estas reacciones adversas normalmente responden al tratamiento convencional, pero pueden necesitar modificar la dosis o suspender el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis. En raras ocasiones, se observaron infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, con inclusión de muerte, en pacientes tratados con interferón alfa, incluso los tratados con IntronA* Pen Multidosis. La etiología no se ha definido. Se deben tomar radiografías torácicas de cualquier paciente que desarrolle fiebre, tos, disnea u otros síntomas respiratorios. Si la radiografía torácica muestra infiltraciones pulmonares y si hay evidencia de menoscabo de la función pulmonar, el paciente debe vigilarse estrechamente y, si es apropiado, se debe suspender el tratamiento con interferón alfa. Aunque esto se ha comunicado con mayor frecuencia en pacientes con hepatitis C crónica, tratados con interferón alfa, también se ha comunicado en pacientes con enfermedades oncológicas tratadas con interferón alfa. La suspensión inmediata de la administración del interferón alfa y el tratamiento con corticosteroides, parecen estar asociados con la resolución de los acontecimientos adversos pulmonares. Por otra parte, estos síntomas se han comunicado más frecuentemente cuando shoisaikoto, una medicina natural China, se administra junto con interferón-alfa. Pacientes que tienen antecedentes o presentan una afección psiquiátrica severa:Si se considera que el tratamiento con interferón alfa es necesario en pacientes adultos con antecedentes de una enfermedad psiquiátrica severa o que estén presentando este tipo de afecciones, debe iniciarse el tratamiento sólo después que se ha diagnosticado la enfermedad y se ha iniciado la terapia. Los pacientes pediátricos con una patología psiquiátrica preexistente, especialmente depresión, no deben ser tratados con IntronA* Pen Multidosis. Si se aprecian efectos neuropsiquiátricos, especialmente depresión, debe interrumpirse el tratamiento. Se han observado efectos sobre el sistema nervioso central, especialmente depresión, ideación suicida o intentos de suicidio en algunos pacientes tratados con IntronA* Pen Multidosis. También se han observado otros efectos sobre el sistema nervioso central, incluyendo comportamiento agresivo, a veces contra otras personas, psicosis, incluyendo alucinaciones, confusión y alteraciones del estado mental. Estas patologías se han observado en adultos tratados tanto con la dosis recomendada, como con dosis mayores. Se han observado en algunos pacientes compromiso más severo del sistema nervioso central y coma, incluyendo encefalopatías, especialmente en senescentes tratados con altas dosis de interferón alfa. Aun cuando estos síntomas son reversibles, en algunos casos la resolución ha tardado hasta 3 semanas. En forma ocasional se han presentado convulsiones en pacientes tratados con altas dosis de IntronA* Pen Multidosis. Si los pacientes presentan problemas psiquiátricos o del SNC, inclusive depresión clínica, se recomienda que el paciente sea controlado cuidadosamente por el médico que prescribe durante el tratamiento y en el período de seguimiento por 6 meses desde el término del tratamiento. Si aparecen estos síntomas, el médico debe considerar su severidad. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, debe suspenderse el tratamiento y el paciente debe continuar con tratamiento psiquiátrico según aparezca indicado. En raras ocasiones, después del tratamiento con interferones alfa, se observaron alteraciones visuales, incluso hemorragias retinales, manchas algodonosas, y obstrucción de la vena o arteria retinal (ver REACCIONES ADVERSAS). Todos los pacientes deberán practicarse un examen visual basal. Cualquier paciente que se queje de síntomas visuales, incluso pérdida de agudeza visual o los campos visuales debe someterse de inmediato a un examen ocular completo. Debido a que los acontecimientos visuales pueden presentarse junto con otras estados de salud, se recomiendan exámenes oculares periódicos durante el tratamiento con IntronA* Pen en pacientes con alteraciones que pueden estar asociados con retinopatía, tales como diabetes Mellitus o hipertensión. Debe considerarse la discontinuación de la terapia IntronA* Pen en pacientes que desarrollan nuevas alteraciones o empeoramiento de las alteraciones visuales. En presencia de trastorno del funcionamiento de la tiroides, el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis puede iniciarse o continuarse solamente si las concentraciones de TSH pueden mantenerse dentro de los límites normales usando medicamentos. La suspensión del tratamiento con IntronA* Pen Multidosis no ha revertido la disfunción tiroidea que ocurrió durante el mismo. Se han comunicado alteraciones dentales y periodontales en pacientes que recibieron terapia combinada con peginterferón y ribavirina. Además, la sequedad bucal puede producir efectos deletéreos sobre los dientes y las membranas mucosas de la boca cuando este tratamiento combinado se usa en forma prolongada. Los pacientes deben cepillarse los dientes cuidadosamente 2 veces por día y concurrir a evaluaciones dentales en forma regular. Además, algunos pacientes pueden presentar vómitos; si esto ocurriese debe advertírseles que se enjuaguen posteriormente la boca cuidadosamente. Se ha observado hipertrigliceridemia y agravamiento de hipertrigliceridemia, a veces grave. Se recomienda por esta razón control de nivel de lípidos. Debido a informes de exacerbación de la enfermedad psoriásica previa, y sarcoidosis, IntronA* Pen Multidosis, debe usarse en pacientes con psoriasis o sarcoidosis, solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. En pacientes con Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis, no debe instituirse en presencia de enfermedad visceral rápidamente progresiva. Excepto por zidovudina, se carece de datos de inocuidad para la combinación de IntronA* Pen Multidosis con inhibidores de la transcriptasa reversa. Los pacientes que reciben zidovudina concomitante han presentado una incidencia mayor de neutropenia de la que podía esperarse con la administración de zidovudina por sí sola. Los efectos de IntronA* Pen Multidosis cuando se combina con otros fármacos usados en el tratamiento de enfermedad relacionada con el SIDA, son desconocidos. Se ha comunicado el desarrollo de diferentes autoanticuerpos durante el tratamiento con los interferones alfa. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad autoinmune durante el tratamiento con interferón pueden ocurrir con mayor frecuencia en pacientes predispuestos al desarrollo de trastornos autoinmunes. Se llevaron a cabo pruebas de factor neutralizante de interferón sobre muestras de suero de pacientes que recibieron IntronA* Pen Multidosis en los estudios clínicos vigilados por Schering-Plough. El factor neutralizante de interferón son anticuerpos que neutralizan la actividad antiviral de interferón. La incidencia clínica de actividad neutralizante que se desarrolló en pacientes con cáncer tratados sistémicamente, es de aproximadamente el 3% y en pacientes con hepatitis crónica, del 6,2%, sin pérdida de la respuesta debida a los títulos bajos. Los títulos son bajos en casi todos los casos y no se asocian regularmente con pérdida de respuesta u otro fenómeno autoinmune. Se detectaron anticuerpos neutralizantes antiinterferón en el 9% de los pacientes pediátricos que recibieron el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis, para hepatitis B crónica a 6 millones de UI/m2tres veces por semana. Los títulos detectados fueron bajos y la aparición de actividad neutralizante sérica antiinterferón no pareció afectar la inocuidad o eficacia de IntronA* Pen Multidosis. Uso pediátrico:Hepatitis crónica B: se han administrado con inocuidad, dosis de hasta 10 millones de UI/m2 a niños de un año de edad y mayores con hepatitis B activa crónica. Efecto sobre la fertilidad:El interferón puede afectar la fertilidad. En estudios sobre el uso del interferón en primates no humanos, se observaron anormalidades del ciclo menstrual. Se han comunicado disminución de las concentraciones de estradiol y progesterona en el suero, en mujeres tratadas con interferon leucocito humano. Por esta razón las mujeres fértiles no deben recibir IntronA* Pen Multidosis a menos que estén usando anticoncepción eficaz durante el período terapéutico. IntronA* Pen Multidosis debe usarse con cautela en hombres fértiles. Uso durante el embarazo y madres en etapa de lactancia:Se ha demostrado que IntronA* Pen Multidosis, tiene efectos abortifacientes en Macaca mulatta (monos rhesus) a 90 y 180 veces la dosis intramuscular o subcutánea recomendada de 2 millones de UI/m2. Aunque se observó aborto en todos los grupos posológicos (7.5 millones, 15 millones y 30 millones de UI/kg), este hallazgo solamente fue estadísticamente significativo frente a los testigos en los grupos tratados con las dosis intermedia y alta (correspondiente a 90 y 180 la dosis intramuscular o subcutánea recomendada de 2 millones de UI/m2). Se conoce que dosis elevadas de otras formas de interferón alfa y beta producen efectos anovulatorios y abortificientes en monos rhesus. No se cuenta con estudios en mujeres embarazadas. IntronA* Pen Multidosis debe usarse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No se sabe si los componentes de este fármaco se excretan en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas causadas por IntronA* Pen Multidosis en lactantes, se debe tomar una decisión entre suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del agente para la madre. Uso en ancianos:Debe administrarse con precaución, dado que este grupo etario es más susceptible a experimentar efectos cardio y neurotóxicos. Si es necesario administrar IntronA* Pen Multidosis en combinación con ribavirina a pacientes con Hepatitis C crónica, refiérase al prospecto aprobado de ribavirina.

Interacciones.

El acetaminofén (paracetamol) se ha usado con éxito para aliviar los síntomas de fiebre y cefalea que pueden ocurrir con el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis. La posología recomendada para acetaminofeno es de 500 mg a 1 g, administrados 30 minutos antes de administrarse IntronA* Pen Multidosis. La posología máxima de acetaminofeno es de 1 g cuatro veces al día. Debe procederse con cautela cuando se administren narcóticos, hipnóticos o sedantes concomitantemente con IntronA* Pen Multidosis Inyectable. Las interacciones entre IntronA* Pen Multidosis y otros fármacos no se han evaluado completamente. Se debe proceder con cautela cuando se administre IntronA* Pen Multidosis en combinación con otros agentes potencialmente depresores de la médula ósea. Cuando IntronA* Pen Multidosis se administra concomitantemente con zidovudina, puede ocurrir un efecto adverso sinérgico sobre el recuento leucocitario. Los pacientes que recibieron los dos agentes concomitantemente, han presentado una incidencia de neutropenia mayor, dependiente de la dosis, que la prevista cuando se administra zidovudina por sí sola. Pruebas de laboratorio:Deben realizarse las pruebas hemáticas normales y análisis de sangre (recuento sanguíneo completo y diferencial, recuento de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas con inclusión de ALT sérica, bilirrubina sérica, albúmina, proteína sérica y creatinina sérica) en todos los pacientes antes y periódicamente durante el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis. Cualquier paciente que desarrolle síntomas que correspondan a una posible disfunción tiroidea durante el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis, debe ser evaluado investigándose su función tiroidea. En pacientes tratados por hepatitis, el programa de pruebas recomendado es a las semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 y posteriormente en meses alternos durante todo el tratamiento. Si hay un aumento de ALT (≥2 veces el valor basal) durante el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis, el fármaco puede seguirse administrando a menos que se observen signos y síntomas de insuficiencia hepática. Durante el aumento de ALT, deben llevarse a cabo pruebas de la función hepática para tiempo de protrombina y concentraciones de ALT, fosfatasa alcalina, albúmina y bilirrubina, a intervalos de dos semanas. En pacientes tratados por melanoma maligno, se deben vigilar la función hepática y los recuentos leucocitario y diferencial semanalmente, durante la fase de inducción de la terapia y mensualmente durante la de mantenimiento.

Conservación.

La temperatura de almacenamiento recomendada para IntronA* Pen Multidosis es entre 2° y 8°C (refrigeración) y no debe congelarse.

Sobredosificación.

No se han comunicado casos de sobredosis con IntronA* Pen Multidosis, pero como es el caso de cualquier compuesto farmacológicamente activo, está indicado el tratamiento sintomático con vigilancia frecuente de los signos vitales y observación estrecha del paciente.

Presentación.

IntronA* Pen Multidosis está disponible en dispositivos (pen) de 3 millones de UI (6 dosis de 3 MIU), 5 millones de UI (6 dosis de 5 MIU), y 10 millones de UI (6 dosis de 10 MIU).

5 M.U.I./dosis

Antiproliferante. Antiviral. Inmunomodulador.

Para administración subcutánea.

Descripción.

IntronA* Pen Multidosis solución inyectable 5 M.U.I./dosis es una formulación estable, estéril, altamente purificada de interferón alfa-2b producida mediante técnicas de recombinación de DNA. El interferón alfa-2b es una proteína soluble en agua con un peso molecular de aproximadamente 19300 daltons. El interferón alfa-2b recombinante se obtiene a partir de un clon de E. coli que contiene un plásmido híbrido modificado mediante ingeniería genética asociado a un gen de interferón alfa-2b obtenido a partir de leucocitos humanos. La actividad de IntronA* Pen Solución se expresa en UI (unidades internacionales) en que 1 mg de la proteína de interferón alfa-2b corresponde a 2.6 x 108UI. Las unidades internacionales se determinan mediante la comparación de la actividad del interferón alfa-2b recombinante con la actividad de una preparación internacional de referencia de interferón leucocitario humano establecido por la OMS. IntronA* Pen Multidosis está disponible en carpules de vidrio que contienen 15 millones de UI/ml (6 dosis de 3 millones de UI para un total de 18 millones de UI), 25 millones UI/ml (6 dosis de 5 millones UI para un total de 30 millones UI) o 50 millones UI/ml (6 dosis de 10 millones UI para un total de 60 millones UI) de interferón alfa-2b recombinante. Ingredientes Inactivos: fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, edetato disódico, cloruro de sodio, m-cresol, polisorbato 80 y agua para inyección.

Propiedades.

Acciones: El interferón alfa-2b recombinante exhibió efectos antiproliferantes en estudios preclínicos en que se emplearon sistemas de cultivos celulares y xenoinjertos de tumor humano en animales, y demostró actividad inmunomodulante significativa in vitro. El interferón alfa-2b recombinante también inhibe la replicación viral in vitro e in vivo. Los interferones ejercen sus actividades celulares al conjugarse con receptores de membrana específicos en la superficie celular. Los resultados de varios estudios sugieren que, una vez que se conjuga con la membrana celular, el interferón inicia una secuencia compleja de acontecimientos intracelulares que comprenden la inducción de ciertas enzimas. Se cree que este proceso es responsable, al menos parcialmente, por las diversas respuestas celulares al interferón, entre ellas la inhibición de la replicación viral en células infectadas por virus, la supresión de la proliferación celular y actividades inmunomodulantes entre las cuales se cuentan el fomento de la actividad fagocítica de los macrófagos y el aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos por las células destinatarias. Cualquiera de todas estas actividades puede contribuir a los efectos terapéuticos del interferón. La actividad antiviral in vitro del interferón alfa frente a los virus de hepatitis, fue demostrada por su inhibición del ADN viral de la hepatitis B en una línea de células de hepatoblastoma humano (HB 611) y su capacidad para eliminar la infección persistente de hepatitis A en cultivos celulares de fibroblastos (pulmón) de embrión humano. Se sabe que los interferones son específicos para la especie.

Estudios clínicos.

Datos de eficacia a largo plazo:Para evaluar en el tiempo la respuesta virológica y determinar el impacto de la negativización de los estudios virológicos en la respuesta clínica en un estudio a gran escala, 1071 pacientes fueron ingresados al término de su tratamiento a un estudio anterior de interferón alfa 2b no pegilado o a un estudio de interferón alfa 2b/rivabirina. 462 pacientes completaron al menos 5 años de seguimiento a largo plazo y de un total de 492 recaídas, sólo 12 de aquellos con respuesta clínica mantenida recayeron durante este estudio. El estimado de Kaplan-Meier para una respuesta clínica mantenida al cabo de 5 años fue de 99.7% para todos los pacientes con un intervalo de confianza de 95% (95%-99%). La respuesta virológica mantenida en la hepatitis crónica tratada con interferón alfa no pegilado (con o sin rivabirina) produce una eliminación a largo plazo del virus obteniéndose una resolución de la infección hepática y una "mejoría" clínica de la hepatitis crónica C. Sin embargo, esto no excluye la posibilidad de que ocurran eventos hepáticos en pacientes con cirrosis (incluyendo hepatocarcinoma).

Indicaciones.

IntronA* Pen Multidosis está indicando en las siguientes patologías. Administración sistémica:Hepatitis B crónica - Tratamiento de pacientes adultos y pediátricos (1 año de edad) con enfermedad hepática compensada, positivos al HbsAg sérico al menos por 6 meses y con replicación del VHB (positivos al HbeAg sérico) con valores elevados de ALT sérica. Antes de iniciar el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis, se recomienda realizar una biopsia hepática para establecer la presencia de hepatitis crónica y la extensión de la lesión hepática. Los siguientes criterios se usaron en estudios clínicos y pueden considerarse antes de que los pacientes con hepatitis B crónica sean tratados con IntronA* Pen Multidosis: Sin historia de encefalopatía hepática, hemorragia variceal, ascitis u otros signos de descompensación clínica: Bilirrubina: Normal; Albúmina: Estable y dentro de los límites normales; Tiempo de protrombina: Adultos prolongado < 3 segundos. Pediátricos prolongado ≤ 2 segundos: Leucocitos: ≥ 4.000/mm3; Plaquetas: Adultos ≥ 100.000/mm3. Pediátricos ≥ 150.000/mm3. Hepatitis C crónica- Adminístrese IntronA* Pen Multidosis solo (monoterapia) o en combinación con ribavirina, está indicada para que reduzca la actividad de la enfermedad en pacientes adultos con hepatitis C crónica que presentan enzimas hepáticas elevadas sin descompensación hepática. Los estudios realizados en estos pacientes demuestran que el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis puede lograr la normalización de los valores de ALT sérica, depuración del ARN del VHC y mejora en la histología hepática. La experiencia clínica actual en pacientes que permanecen bajo tratamiento con IntronA* Pen Multidosis Inyectable durante 12 a 18 meses, indica que una proporción mayor de pacientes demostró una respuesta constante después de duraciones más prolongadas de tratamiento que los que suspendieron el mismo después de seis meses. Los siguientes criterios se usaron en los estudios clínicos y pueden ser considerados antes de que los pacientes con hepatitis C crónica sean tratados con IntronA* Pen Multidosis: Sin historia de encefalopatía hepática, hemorragia variceal, ascitis u otros signos clínicos de descompensación: Bilirrubina: ≤ 2 mg/dl; Albúmina: Estable y dentro de los límites normales; Tiempo de protrombina: prolongado < 3 segundos; Leucocitos: ≥ 3.000/mm3; Plaquetas: ≥ 70.000/mm3; Creatinina sérica: Normal o casi normal. Se considera que el tratamiento óptimo para la hepatitis C crónica es la combinación de IntronA* Solución con ribavirina. Debe utilizarse IntronA* Solución sólo (monoterapia), en los casos de intolerancia o contraindicación a la ribavirina. Cuando se utilicen la IntronA* Solución en combinación con ribavirina, por favor refiérase también al folleto de información profesional de ribavirina. Hepatitis delta crónica:Tratamiento de pacientes con Hepatitis delta crónica. Papilomatosis laríngea: Tratamiento de pacientes pediátricos o adultos con Papilomatosis laríngea. Reticuloendoteliosis leucémica:Tratamiento de pacientes con leucemia de células pilosas (Reticuloendoteliosis leucémica). Leucemia mielógena crónica:Adminístrese IntronA* Pen Multidosis solo (monoterapia) o en combinación con citarabina (Ara-C), está indicada para el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC). Trombocitosis asociada con LMC:La trombocitosis se asocia con frecuencia con la LMC. IntronA* Pen Multidosis se ha usado en pacientes con Trombocitosis asociada con LMC, con cierta evidencia de respuesta. Mieloma múltiple:Como tratamiento de mantenimiento en pacientes que lograron una remisión objetiva con el tratamiento de inducción y en pacientes que han recidivado. Linfoma no hodgkiniano:Como tratamiento de linfoma folicular con alta carga tumoral (Estadio III o IV) conjuntamente con la quimioterapia apropiada, por ejemplo un régimen similar a CHOP. Sarcoma de Kaposi relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA):Tratamiento de pacientes con Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, sin historia de infección oportunista y con un recuento de CD4 de >250/mm3. Carcinoma de células renales- Tratamiento de pacientes con cáncer renal avanzado. Tumor carcinoide metastático (Tumores endocrinos pancreáticos)- Tratamiento de pacientes con tumor carcinoide metastático. Melanoma maligno:Como terapia coadyuvante en pacientes adultos con melanoma maligno, que están libres de enfermedad después de la cirugía, pero que corren riesgo de recurrencia.

Dosificación.

Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración, buscando material en partículas y decoloración. IntronA* Pen Multidosis contiene una solución incolora y transparente. En el caso de regímenes posológicos de mantenimiento administrados por vía subcutánea, el paciente puede autoadministrarse la dosis a discreción del médico. Los pacientes con recuentos de plaquetas menores de 50.000/mm3no deben recibir IntronA* Pen Multidosis por vía intramuscular, usándose en vez de ella la administración subcutánea. Si se desarrollan reacciones adversas durante el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis para cualquier indicación, la posología debe modificarse (reducción del 50%) o el tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta que las reacciones adversas se abatan. Si se desarrolla intolerancia persistente o recurrente después de ajustar la posología en forma adecuada o si la enfermedad progresa, el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis solución debe suspenderse. 1. Hepatitis B crónica - Régimen posológico estándar aprobado por la Corporación - Adultos- La posología recomendada es de 30 a 35 millones de UI por semana, administradas por vía subcutánea o intramuscular, sea en forma de 5 millones de UI diariamente o 10 millones de UI tres veces por semana (en días alternos) por 16 o 24 semanas. Pacientes pediátricos (de 1 a 17 años de edad)- La posología recomendada de IntronA* Pen Multidosis es de 3 millones de UI /m2tres veces por semana (en días alternos) durante la primera semana de tratamiento, seguidos de un aumento de la dosis a 6 millones de UI/m2 tres veces por semana (con un máximo de 10 millones de UI tres veces por semana) administrados por vía subcutánea para una duración total de la terapia de 16 a 24 semanas.

2.Hepatitis C crónica - Monoterapia:La dosis recomendada es de 3 millones de UI administrados por vía subcutánea tres veces por semana (en días alternos). La mayoría de los pacientes que responden demuestran una mejoría en los valores de ALT dentro de las 12 a 16 semanas. En los pacientes con normalización de ALT a las 16 semanas de tratamiento, la administración de IntronA* Pen Multidosis debe extenderse a 18 a 24 meses (72 a 96 semanas) para mejorar la tasa de respuesta constante. En los que no responden con normalización de ALT después de 12 a 16 semanas de tratamiento, se debe considerar la suspensión de IntronA* Pen Multidosis. Los pacientes que recidivan después del tratamiento con IntronA* Pen Multidosis puede volverse a tratar con el régimen posológico al que respondieron previamente. Terapia combinada con ribavirina:Si es necesario administrar IntronA* Pen Multidosis en combinación con ribavirina a pacientes con hepatitis C crónica, refiérase al prospecto aprobado de ribavirina para las reglas de dosificación, advertencias, precauciones y contraindicaciones en terapia combinada. Los pacientes con insuficiencia renal y/o aquellos sobre los 50 años deben ser más cuidadosamente controlados con respecto al desarrollo de anemia, cuando IntronA* Solución se les administra en combinación con ribavirina. 3. Hepatitis delta crónica- IntronA* Pen Multidosis puede administrase por vía subcutánea a una dosis inicial de 5 millones de UI/m2tres veces por semana, al menos por tres a cuatro meses, aunque puede estar indicado un período terapéutico más prolongado. La posología puede ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente al medicamento. 4.Papilomatosis laríngea- La posología recomendada de IntronA* Pen Multidosis Inyectable es de 3 millones de UI/m2, administrados por vía subcutánea tres veces por semana (en días alternos), comenzando después de la extirpación quirúrgica (láser) del tejido tumoral. La posología puede ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente al medicamento. La respuesta al tratamiento puede necesitar más de seis meses de terapia. 5. Reticuloendoteliosis leucémica- La posología recomendada de IntronA* Pen Multidosis Inyectable es de 2 millones de UI/m2administrados por vía subcutánea o intramuscular tres veces por semana (en días alternos). La posología puede ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente al medicamento. Los pacientes no esplenectomizados responden de forma similar a los esplenectomizados, con una reducción similar en los requisitos de transfusión. La normalización de una o más variables hemáticas normalmente comienza dentro de los dos meses de tratamiento. La mejora en las tres variables hemáticas (recuento de granulocitos, recuento de plaquetas y concentración de hemoglobina) tal vez necesite seis meses o más. Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas para determinar cuantitativamente las concentraciones en sangre periférica de hemoglobina, plaquetas, granulocitos y células pilosas, así como las células pilosas de la médula ósea. Estos parámetros deben vigilarse periódicamente durante el tratamiento para determinar si ha ocurrido una respuesta al mismo. En caso de ocurrir, el tratamiento debe continuarse hasta el punto en que ya no se observe más mejora y en que los parámetros de laboratorio se hayan mantenido estables por aproximadamente tres meses. Si no se observa respuesta al tratamiento dentro de los seis meses, el tratamiento debe suspenderse. Este régimen debe mantenerse a menos que la enfermedad progrese rápidamente o se manifieste una intolerancia grave. Si el tratamiento con IntronA* Pen Multidosis se ha interrumpido, debe tenerse e

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