IZOFRAN ZYDIS

Antiemético.

Composición.

Izofran Zydis 4 mg: cada tableta oral de dispersión rápida, liofilizada contiene 4 mg de Ondansetrón. Izofran Zydis 8 mg: cada tableta oral de dispersión rápida liofilizada contiene 8 mg de Ondansetrón. Excipientes: Gelatina, Manitol, Aspartame, Metilparabeno, Propilparabeno, Sabor fresa.

Farmacología.

Farmacodinamia: Mecanismo de acción:El Ondansetrón es un potente y altamente selectivo antagonista del receptor 5-HT3. No se conoce su modo preciso de acción en el control de las náuseas y el vómito. Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar liberación de 5-HT en el intestino delgado, iniciando el reflejo del vómito al activar los aferentes vagales a través de los receptores 5-HT3. El Ondansetrón bloquea la iniciación de este reflejo. La activación de los aferentes vagales también puede causar una liberación de 5-HT en el área postrema, localizada en el piso del cuarto ventrículo, y esto también podría promover la emesis a través de un mecanismo central. Por lo tanto, el efecto del Ondansetrón en el control de las náuseas y el vómito inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia probablemente se deba al antagonismo de los receptores 5-HT3 en las neuronas localizadas tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. No se conocen los mecanismos de acción de las náuseas y el vómito postoperatorios pero podría haber vías comunes con las náuseas y el vómito inducidos por los agentes citotóxicos. Efectos Farmacodinámicos:El Ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina. Farmacocinética:Las propiedades farmacocinéticas del Ondansetrón no cambian con la administración de dosis repetidas. Absorción:Después de su administración oral, el Ondansetrón es absorbido en forma pasiva y completa desde el tracto gastrointestinal y experimenta metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmáticas máxima se alcanzan aproximadamente 1,5 horas después de la dosis. Para las dosis de más de 8 mg el aumento de la exposición sistémica al Ondansetrón es más que proporcional a la dosis; esto podría reflejar alguna reducción en el metabolismo de primer paso con las dosis orales más altas. La biodisponibilidad es aumentada ligeramente por la presencia de alimentos, pero no es afectada por los antiácidos. Distribución:El Ondansetrón no tiene un alto grado de fijación proteica (70 a 76%). La farmacocinética del Ondansetrón después de la administración oral, I.M. o I.V. en adultos, es semejante con un volumen de distribución en estado estable de alrededor de 140 L. Metabolismo:El Ondansetrón es aclarado de la circulación sistémica predominantemente metabolización hepática a través de varias vías enzimáticas. La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de la debrisoquina) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del Ondansetrón. Eliminación:El Ondansetrón es aclarado de la circulación sistémica predominantemente mediante metabolización hepática. Menos de 5% de la dosis absorbida es excretado en forma inalterada en la orina. La farmacocinética del Ondansetrón después de la administración oral, I.M. o I.V. es semejante con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas. Poblaciones de Pacientes Especiales: Género:Se demostraron diferencias de género en la farmacocinética del Ondansetrón, ya que las mujeres tuvieron mayor tasa y extensión de absorción después de una dosis oral y menor aclaramiento sistémico y volumen de distribución (ajustados por el peso corporal). Niños y Adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad):Los pacientes pediátricos de 1 a 4 meses de edad (n=19) sometidos a cirugía experimentaron la depuración normalizada con respecto al peso corporal de aproximadamente 30% más lenta que la observada en pacientes de 5 a 24 meses de edad (n=22), pero comparable a la de los pacientes de 3 a 12 años de edad. En la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad, se comunicó que la vida media promediaba 6,7 horas, en comparación con las 2,9 horas para los pacientes englobados en los intervalos de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. Las diferencias observadas en los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad pueden ser explicados por el mayor porcentaje de líquido corporal total en recién nacidos y lactantes, así como un mayor volumen de distribución para fármacos solubles en agua, como el Ondansetrón. En pacientes pediátricos de 3 a 12 años de edad, sometidos a intervención quirúrgica programada bajo anestesia general, los valores absolutos tanto de la depuración como del volumen de distribución del ondansetron, fueron reducidos, en comparación con los valores obtenidos en pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron linealmente en relación con el peso y, en los pacientes con edades cercanas a los 12 años, los valores se fueron aproximando a los de los adultos jóvenes. Cuando los valores de depuración y de volumen de distribución se normalizaron con respecto al peso corporal, los valores obtenidos para estos parámetros fueron similares entre las poblaciones de distintos grupos de edad. El empleo de un régimen de dosificación basado en el peso corporal compensa los cambios relacionados con la edad y es eficaz en la normalización de la exposición sistémica en los pacientes pediátricos. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes sometidos a cirugía y voluntarios sanos), de 1 mes a 44 años de edad, después de la administración I.V. de Ondansetrón. Con base en este análisis, después de administrar una dosis oral o I.V. a niños y adolescentes, el nivel de exposición sistémica (AUC) al Ondansetrón fue similar al observado en adultos, con excepción de los lactantes de 1 a 4 meses de edad. El volumen de distribución estuvo relacionado con la edad y fue menor en adultos que en lactantes y niños. La depuración estuvo relacionada con el peso corporal, más no con la edad, con excepción de los lactantes de 1 a 4 meses de edad. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en la depuración relacionada con la edad en lactantes de 1 a 4 meses de edad, o si fue una variabilidad simplemente inherente al bajo número de sujetos estudiados en este grupo de edad. Como los pacientes menores de 6 meses de edad sólo recibirán una dosis única en PONV, una depuración disminuida, es poco probable que sea clínicamente significativa: Pacientes de Edad Avanzada:Los estudios en voluntarios sanos de edad avanzada muestran aumentos relacionados con la edad tanto en la biodisponibilidad oral como en la vida media del Ondansetrón. Insuficiencia Renal:En los pacientes con deterioro renal moderado (depuración de creatinina de 15 a 60 mL/min), tanto el aclaramiento sistémico como el volumen de distribución se reducen después de la administración I.V. de Ondansetrón, lo cual resulta en un aumento ligero, pero clínicamente insignificante, de la vida media de eliminación (5,4 horas). Un estudio en pacientes con insuficiencia renal severa que requerían hemodiálisis regular (estudiados entre las sesiones de diálisis) demostró que la farmacocinética del Ondansetrón permanece esencialmente inalterada después de la administración I.V. Insuficiencia Hepática:En los pacientes con insuficiencia hepática severa, la eliminación sistémica del Ondansetrón se reduce notablemente con vidas medias de eliminación prolongadas (15 a 32 horas) y una biodisponibilidad oral que se aproxima a 100% debido a la reducción del metabolismo presistémico. Datos Preclínicos de Seguridad:Un estudio realizado en canales iónicos cardiacos clonados de ser humano, mostró que el Ondansetrón tiene el potencial de afectar la repolarización cardiaca a través del bloqueo de los canales de potasio hERG a concentraciones clínicamente relevantes. En estudios in vivo, se ha observado una prolongación del intervalo QT en gatos anestesiados después de recibir dosis intravenosas, pero a dosis que excedieron 100 veces las dosis farmacológicamente efectivas. No se observaron efectos similares en macacos (monos cynomolgus). En la clínica, se han reportado cambios transitorios en el ECG (véase Advertencias).

Indicaciones.

Izofran Zydis está indicado para el control de las náuseas y vómitos provocados por las quimio y radioterapias citotóxicas. Izofran Zydis está también indicado para la prevención de náuseas y vómitos postquirúrgicos.

Dosificación.

Colocar la tableta sobre la lengua, en donde se dispersará en segundos; luego, tragar. El Ondansetrón está disponible presentaciones orales, parenterales y rectales que permiten que la vía de administración y la dosis sean flexibles. Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia y la radioterapia (CINV y RINV por sus siglas en inglés):El potencial emetogénico del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las dosis y las combinaciones de los regímenes utilizados de quimioterapia y radioterapia. La selección del régimen posológico debe ser determinada por la severidad del reto emetogénico. Poblaciones: CINV en Adultos: Quimioterapia y Radioterapia Emetogénicas:La dosis oral recomendada es de 8 mg 1 a 2 horas antes del tratamiento, seguida por 8 mg por vía oral 12 horas después. Para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral o rectal con Ondansetrón debe continuarse hasta por cinco días después de un curso de tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg dos veces al día. Quimioterapia altamente emetogénica- por ejemplo, cisplatino en dosis altas:El Ondansetrón puede administrarse por vía oral, I.V., I.M. o rectal. La dosis oral recomendada es de 24 mg administrada junto con 12 mg de fosfato sódico de dexametasona oral, 1 a 2 horas antes del tratamiento. Para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral o rectal con Ondansetrón debe continuarse hasta por cinco días después de un curso de tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg dos veces al día. CINV en niños y Adolescentes (de 6 meses a 17 años de edad):En los niños con un área de superficie corporal inferior a 0,6 m2, se administra una dosis intravenosa inicial de 5 mg/m2inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por una dosis oral de 2 mg de Ondansetrón en jarabe 12 horas después. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 2 mg administrados dos veces al día, durante un periodo de hasta cinco días, después de un ciclo de tratamiento. En los niños con un área de superficie corporal de 0,6 a 1,2 m2, el Ondansetrón se administra como una sola dosis intravenosa de 5 mg/m2, inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por 4 mg administrados vía oral, 12 horas después. Se pueden seguir administrando oralmente 4 mg dos veces al día, durante un periodo de hasta cinco días, después de un ciclo de tratamiento. En los niños con un área de superficie corporal superior a 1,2 m2, se administra una dosis intravenosa inicial de 8 mg inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por una dosis oral de 8 mg administrados 12 horas después. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 8 mg administrados dos veces al día, durante un periodo de hasta cinco días, después de un ciclo de tratamiento. De manera alternativa, en aquellos niños de seis meses de edad o mayores, el Ondansetrón se administra como una sola dosis intravenosa de 0,15 mg/kg (sin exceder 8 mg) inmediatamente antes de la quimioterapia. Es posible repetir esta dosificación cada cuatro horas, para un total de tres dosis. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 4 mg administrados dos veces al día, durante un periodo de hasta cinco días, después de un ciclo de tratamiento. No se debe exceder la dosificación para adultos. Pacientes de edad avanzada:El Ondansetrón es bien tolerado por los pacientes mayores de 65 años de edad y no se requiere alteración de la dosis ni de la frecuencia o la vía de administración. Insuficiencia Renal:No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración. Insuficiencia Hepática:El aclaramiento del Ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con deterioro moderado o severo de la función hepática. En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg I.V. u oral. Pacientes con Metabolismo Deficiente de la Esparteína/Debrisoquina:La vida media de eliminación del Ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina. Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general. No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración. Náuseas y vómito postoperatorios (PONV): PONV en Adultos:Para la prevención de las náuseas y el vómito postoperatorios, la dosis oral recomendada es de 16 mg administrada 1 h antes de la anestesia. Para el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios establecidos se recomienda la administración de Ondansetrón por inyección. PONV en Niños y Adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad):No se han llevado a cabo estudios para evaluar el uso del Ondansetrón, administrado vía oral, en la prevención o el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios; para este propósito, se recomienda la administración de una inyección intravenosa lenta. (No menos de 30 segundos). Pacientes de edad avanzada:Hay experiencia limitada en el uso del Ondansetrón en la prevención y el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios en pacientes de edad avanzada; sin embargo, el Ondansetrón es bien tolerado en los pacientes mayores de 65 años de edad que reciben quimioterapia. Insuficiencia Renal: No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración. Insuficiencia Hepática:El aclaramiento del Ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con insuficiencia moderada o severa de la función hepática. En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg parenteral u oral. Pacientes con Metabolismo Deficiente de la Esparteína/Debrisoquina:La vida media de eliminación del Ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina. Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general. No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración.

Contraindicaciones.

Basado en reportes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró Ondansetrón con clorhidrato de apomorfina, está contraindicado el uso concomitante con apomorfina. Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación.

Reacciones adversas.

Más adelante se listan los eventos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de ocurrencia. La frecuencia de ocurrencia se define como: muy común (≥1/10), común (≥1/100 y < 1/10), no común (≥1/1.000 y < 1/100), raro (≥1/10.000 y < 1/1.000) y muy raro ( < 1/10.000), con inclusión de reportes aislados. Por lo general, los eventos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos obtenidos de estudios clínicas. Se tomó en cuenta la incidencia observada en los grupos tratados con placebo. Los eventos raros y muy raros generalmente se determinaron a partir de datos espontáneos obtenidos después de la comercialización. Las siguientes frecuencias de ocurrencia se estimaron a las dosis de IZOFRAN consideradas como estándar y recomendadas según la indicación y la formulación. Los perfiles de eventos adversos en niños y adolescentes fueron comparables a los observados en adultos. Trastornos del sistema inmunitario:Raros: Reacciones de hipersensibilidad inmediata, en ocasiones severas, incluyendo anafilaxia. Trastornos del sistema nervioso:Muy común: Cefalea. No comunes: Se han observado convulsiones, movimientos anormales (incluyendo reacciones extrapiramidales como crisis oculógira/reacciones distónicas y discinesia, sin evidencia definitiva e secuela clínica persistente). Raros: Mareos durante la administración intravenosa rápida. Trastornos oculares:Raros: Trastornos visuales transitorios (p.ej., visión borrosa), predominantemente durante la administración intravenosa. Muy raro: ceguera transitoria, predominantemente durante la administración intravenosa. La mayoría de los casos de ceguera que se comunicaron se resolvió en un lapso de 20 minutos. La mayor parte de los pacientes había recibido agentes quimioterapéuticos, que incluyeron cisplatino. Se comunicó que algunos de los casos de ceguera transitoria se originaron en la corteza. Trastornos cardiacos:No comunes: Arritmias, dolor torácico, con o sin depresión del segmento ST, bradicardia. Raro: Prolongación QTc (incluyendo Torsade de Pointes). Trastornos vasculares:Común: Sensación de calor o sofoco. No común: Hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:No común: Hipo. Trastornos gastrointestinales:Comunes: Estreñimiento. Sensación local de ardor posterior a la colocación de supositorios. Trastornos hepatobiliares:No comunes: Elevaciones asintomáticas en las pruebas de función hepática#. # Por lo general, estos efectos se observaron en los pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino. Trastornos generales y en el sitio de administración:Comunes: Reacciones locales en los sitios de inyección intravenosa. También se ha reportado diarreas, fiebre. Con menos frecuencia mareos, somnolencia, sequedad de boca, parestesia, prurito, fatiga inusual, sensación de frío.

Advertencias.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5-HT3. En muy raras ocasiones, se han producido comunicaciones de cambios transitorios en el ECG, incluyendo una prolongación del intervalo QT. Además, en reportes post-marketing han sido informado casos de Torsade de Pointes en pacientes que usaban Ondansetrón. Ondansetrón debería ser administrado con precaución en pacientes que han tenido o pueden desarrollar prolongación del intervalo QT. Esto incluye pacientes con anormalidades en los electrolitos, con síndrome de alargamiento congénito del intervalo QT, o pacientes que están tomando algún medicamento que provoque prolongación del intervalo QT. Como se sabe que el Ondansetrón prolonga el tiempo de tránsito en el intestino grueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitoreados después de la administración. La formulación de Izofran Zydis contiene aspartamo y, por lo tanto, debe tomarse con precaución en los pacientes con fenilcetonuria.

Interacciones.

No hay evidencia de que el Ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos que comúnmente se coadministran con él. Estudios específicos han demostrado que no hay interacciones farmacocinéticas cuando el Ondansetrón se administra con alcohol, temazepam, furosemida, tramadol o propofol. El Ondansetrón es metabolizado por múltiples enzimas del citocromo P-450 hepático: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Debido a la multiplicidad de las enzimas metabólicas capaces de metabolizar el Ondansetrón, la inhibición enzimática o la actividad reducida de una enzima (por ejemplo, la deficiencia genética de la CYP2D6) normalmente es compensada por otras enzimas y debería resultar en poco o ningún cambio significativo en el aclaramiento global o el requerimiento posológico del Ondansetrón. Apomorfina:Basado en reportes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró Ondansetrón con clorhidrato de apomorfina, está contraindicado el uso concomitante con apomorfina. Fenitoína, Carbamacepina y Rifampicina:En los pacientes tratados con potentes inductores de la enzima CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamacepina y rifampicina), el aclaramiento oral del Ondansetrón aumentó y las concentraciones sanguíneas de Ondansetrón disminuyeron. Tramadol:Los datos de estudios en pequeña escala indican que el Ondansetrón puede reducir el efecto analgésico del tramadol. Embarazo y Lactancia: Embarazo:La seguridad del Izofran para uso durante el embarazo humano no ha sido establecida. La evaluación de estudios en animales de experimentación no indica efectos perjudiciales directos o indirectos en lo que respecta al desarrollo del embrión o el feto, el curso de la gestación y el desarrollo peri y postnatal. Sin embargo, como los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, no se recomienda el uso del Ondansetrón durante el embarazo. Lactancia:Las pruebas han demostrado que el Ondansetrón pasa a la leche de animales lactantes. Por lo tanto, se recomienda que las madres que estén recibiendo Ondansetrón no deben amamantar a sus bebés. Efectos en la capacidad de manejar y utilizar maquinarias:En las pruebas psicomotoras, el Ondansetrón no deteriora el desempeño ni causa sedación. Considerando el perfil farmacológico de Izofran, no se pronostican efectos perjudiciales en dichas actividades.

Conservación.

Almacenar a menos de 30°C. Instrucciones para el manejo y el empleo: No tratar de empujar Izofran Zydis a través del papel aluminio. Tire y desprenda el papel aluminio de uno de los blisters y con cuidado extraiga la tableta de Izofran Liofilizado. Colocar la tableta encima de la lengua, donde se dispersará en segundos; luego, trague.

Sobredosificación.

Síntomas y Signos:Hay experiencia limitada con la sobredosis de Ondansetrón. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron semejantes a los ya reportados en pacientes que han recibido las dosis recomendadas (ver Reacciones Adversas). Tratamiento:No hay ningún antídoto específico para el Ondansetrón; por lo tanto, en casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte según sea apropiado. No se recomienda el uso de ipeca (ipecacuana) para tratar la sobredosis con Ondansetrón pues es improbable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del propio Ondansetrón.

Presentación.

Tabletas x 2 y 10.