HYCAMTIN

Oncológico.

Composición.

Clorhidrato de topotecán. Polvo liofilizado y estéril, en frascos ampolla de dosis únicas, para infusión intravenosa después de su reconstitución y dilución adicional. Polvo para reconstituir una solución para infusión, 4 mg. Cada frasco ampolla de 4 mg contiene 4 mg de topotecán como clorhidrato de topotecán. Presentación farmacéutica: Polvo para infusión intravenosa. Lista de Excipientes: Polvo para preparar una infusión intravenosa: Acido tartárico (Ph Eur). Manitol (Ph Eur). Acido clorhídrico (Ph Eur). Hidróxido de sodio (Ph Eur).

Farmacología.

Mecanismo de Acción:La actividad antitumoral del topotecán implica la inhibición de la topoisomerasa I, la cual es una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, ya que libera la deformación por torsión introducida por delante de la horquilla de replicación en movimiento. El topotecán inhibe la topoisomerasa I al establecer el complejo covalente de enzima y ADN de hebra escindida, el cual es un intermediario del mecanismo catalítico. La secuela celular de la inhibición de la topoisomerasa I por parte del topotecán es la inducción de rupturas monocatenarias de ADN asociado con proteínas. Farmacodinamia: Farmacocinética: Absorción:No aplica en la formulación intravenosa. Distribución:El topotecán exhibe un alto volumen de distribución de casi 132 L, lo cual equivale aproximadamente al triple del líquido corporal total, y una vida media relativamente corta de 2 a 3 horas i.v. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió cambio alguno en el perfil farmacocinético observado durante los cinco días de dosificación. El grado de fijación de topotecán a proteínas plasmáticas fue bajo (35%) y su distribución entre células sanguíneas y plasma fue homogénea. Se descubrió que la depuración plasmática y el volumen de distribución fueron ligeramente mayores en varones que en mujeres. Sin embargo, se descubrió que las diferencias fueron similares en magnitud a las diferencias observadas en el área de superficie corporal. Metabolismo:La ruta principal de desactivación del topotecán es una abertura reversible del anillo dependiente del pH hacia la forma inactiva de carboxilato. El metabolismo representa menos de 10% de la eliminación del topotecán. En la orina, el plasma y las heces, se encontró un metabolito N-desmetilo, el cual demostró tener una actividad inferior o similar a la del compuesto original en un análisis basado en células. Después de su administración intravenosa, la relación media de AUC entre el metabolito y el compuesto original fue menor de 10% para el topotecán total y para el topotecán lactona. Se identificó un O-glucurónido de topotecán y un metabolito N-desmetilo de topotecán en la orina. En análisis in vitro, el topotecán no inhibió las enzimas del citocromo P450 humano CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas dihidropirimidina deshidrogenasa o xantina oxidasa. Eliminación:Después de la administración i.v., las concentraciones plasmáticas declinan bi-exponencialmente. El perfil farmacocinético del topotecán i.v. es aproximadamente proporcional a la dosis. Al administrar dosis repetidas, existe poca o nula acumulación de cualquier formulación de topotecán, y sin indicios de cambios en el perfil farmacocinético al administrar dosis múltiples. Después de la administración intravenosa de topotecán a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m2, como una infusión diaria de 30 minutos durante cinco días, el topotecán demostró un alto grado de depuración (64 L/h) de aproximadamente 2/3 del flujo sanguíneo en el hígado. Después de administrar cinco dosis diarias de topotecán, la recuperación total de material relacionado con el fármaco fue de 71 a 76% (i.v.) de la dosis administrada. Aproximadamente, el 51% de la dosis fue excretado como topotecán total, mientras que 2,5% fue excretado en la orina como N-desmetilo de topotecán. La eliminación fecal de topotecán total representó 18% de la dosis administrada, mientras que la eliminación fecal de N-desmetilo de topotecán fue de aproximadamente 1,5%. En general, el metabolito N-desmetilo contribuyó a una media de menos de 7% (intervalo de 4-9%) del material total relacionado con el fármaco que apareció en la orina y en las heces. En la orina, el O-glucurónido de topotecán y el O-glucurónido de N-desmetilo de topotecán fueron menores o iguales a 2% de la dosis. Al administrar topotecán en combinación con cisplatino (cisplatino el día 1, topotecán los días 1-5), la depuración de topotecán experimentó una reducción en el día 5, en comparación con la observada en el día 1 (19,1 L/h/m2en comparación con 21,3 L/h/m2) (véase Interacciones). En estudios poblacionales, la coadministración de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticoesteroides aparentemente no produjo algún efecto significativo en el perfil farmacocinético del topotecán. Poblaciones de Pacientes Especiales:En un estudio poblacional con topotecan iv, diversos factores incluyendo la edad, el peso corporal y la presencia de ascitis, no afectaron significativamente la depuración. Niños:El perfil farmacocinético del topotecán en pacientes pediátricos fue estudiado en niños que habían recibido una infusión continua durante 24 horas de 2 - 7,5 mg/m2, o bien, una infusión continua durante 72 horas de 0,75 - 1,95 mg/m2/día. En ambos estudios, la depuración fue similar a la observada en adultos que utilizaron los mismos regímenes posológicos. Insuficiencia renal:En pacientes con insuficiencia renal (cleareance de creatinina de 40 a 60 mL/min), la depuración plasmática del topotecán intravenoso disminuyó aproximadamente a 67% del valor observado en los pacientes control. El volumen de distribución experimentó una ligera disminución, por lo cual la vida media sólo aumentó 14%. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 20 a 39 mL/min), la depuración plasmática del topotecán disminuyó a 34% del valor observado en los pacientes control. El volumen de distribución también experimentó una disminución de aproximadamente 25%, la cual produjo un aumento en la vida media promedio de 1,9 a 4,9 horas. Insuficiencia hepática:Después de la administración intravenosa de topotecán en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica en el intervalo de 1,5 a 10 mg/dL), la depuración plasmática de topotecán lactona disminuyó aproximadamente a 67%, en comparación con un grupo control de pacientes. La vida media del topotecán experimentó un aumento de aproximadamente 30%, más no se observó un cambio notorio en el volumen de distribución. En pacientes con insuficiencia hepática, la depuración plasmática de topotecán total sólo experimentó una disminución de aproximadamente 10%, en comparación con el grupo control de pacientes. Estudios Clínicos: Cáncer Pulmonar de Células Pequeñas:En un estudio comparativo (SK&F 104864/090) de topotecán intravenoso y del régimen terapéutico con CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina), en pacientes con recaída de cáncer pulmonar de células pequeñas que fue sensible a la terapia de primera línea, hubo una tasa de respuesta numéricamente superior con el topotecán 22% (IC del 95%; 15, 30) frente a CAV 15% (IC del 95%; 8, 22). Todas las respuestas radiológicas fueron verificadas de manera independiente. La "sensibilidad" fue definida como un intervalo libre de tratamiento de 3 meses; para facilitar el reclutamiento, esta definición fue modificada a intervalo libre de tratamiento de 60 días. La duración mediana de la respuesta (14 semanas para el topotecán y 15 semanas para CAV), el tiempo a la progresión (13 semanas con topotecán frente a 12 semanas con CAV) y el tiempo de sobrevida (25 semanas con topotecán frente a 22 semanas con CAV) fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Utilizando la Escala de Evaluación de los Síntomas del Paciente con Cáncer Pulmonar, los pacientes tratados con topotecán notificaron un mayor alivio de los síntomas (mejoría sintomática) que los pacientes tratados con CAV en los siguientes síntomas: disnea, tos, dolor torácico, pérdida del apetito, alteración del sueño, ronquera, fatiga e interferencia con las actividades diarias, con resultados significativos en la disnea, la ronquera, la fatiga e interferencia con las actividades diarias. En los pacientes tratados con CAV, la hemoptisis fue aliviada a un grado mayor (pero no estadísticamente significativo). En los pacientes tratados con topotecán, el tiempo al agravamiento de los siguientes síntomas fue numéricamente mayor (es decir, agravamiento retardado) que en los pacientes tratados con CAV: disnea, pérdida del apetito, alteración del sueño, tos, interferencia con las actividades diarias, ronquera y fatiga, con resultados significativos en la disnea y la pérdida del apetito. En los casos de dolor torácico, el tiempo necesario para el agravamiento fue similar para los tratamientos con topotecan iv y CAV y en los casos de hemoptisis fue numéricamente mayor con CAV (corte al 30 de mayo de 1997). Se actualizaron los datos de eficacia del estudio SKF104864/090 con base en un segundo análisis clínico del 20 de marzo de 1998. Desde el punto de vista cualitativo, los datos de eficacia permanecieron inalterados, con solo actualizaciones numéricas menores en la tasa de respuesta, topotecán 24,3% frente a CAV 18,3%, y en la mediana de sobrevida, topotecán 25 semanas frente a CAV 24,77 semanas. Cáncer ovárico:En un estudio comparativo (SK&F 104864/039) de topotecán intravenoso (n=112) y paclitaxel intravenoso (n=114), en pacientes con cáncer ovárico en recaída, hubo una tasa de respuesta numéricamente superior con topotecán 20,5% (IC del 95%; 13,1-28,0) frente al paclitaxel 14% (IC del 95%; 7,7- 20,4). La diferencia observada entre los tratamientos fue de 6,5% (IC del 95% -3,3; 16,3). Todas las respuestas radiológicas fueron verificadas de manera independiente. La duración mediana de la respuesta (25,9 semanas con topotecán y 21,6 semanas con paclitaxel), la mediana del tiempo a la progresión (18,9 semanas con topotecán (IC del 95% 12,1; 23,6) frente a 14,7 semanas con paclitaxel (IC del 95% 11,9; 18,3) y la mediana de la supervivencia (63,0 semanas con topotecán (IC del 95% 46,6; 71,9) frente a 53 semanas con paclitaxel (IC del 95% 42,3; 68,7). Nota: Todos los datos denotan valores para la población de análisis ITT. Cáncer cervicouterino:En un estudio aleatorizado, comparativo y de fase III, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó la administración de topotecán más cisplatino (n=147) con la monoterapia con cisplatino (n=146), en el tratamiento del cáncer cervicouterino confirmado en Etapa IV-B, recurrente o persistente, en el cual no se consideró adecuado realizar una cirugía y/o administrar una radioterapia. Ningún paciente había recibido quimioterapia primaria con cisplatino o con cualquier otro agente citotóxico. En el grupo tratado con topotecán más cisplatino, la tasa general de respuesta de 24% fue significativamente más alta (p=0,0073) que la de 12% alcanzada en el grupo tratado con cisplatino administrado en monoterapia. En los grupos tratados con topotecán más cisplatino y con cisplatino administrado en monoterapia, la tasa de respuesta completa fue de 10% y 3%, respectivamente. Esto fue asociado con un mayor periodo de supervivencia sin progresión de 4,6 (intervalo de 3,5 a 5,7) meses frente a 2,9 (intervalo de 2,6 a 3,5) meses (p=0,026), y con un mayor periodo de supervivencia general de 9,4 (intervalo de 7,9 a 11,9) meses, en comparación con 6,5 (intervalo de 5,8 a 8,8) meses (p=0,033), en el grupo tratado con topotecán más cisplatino en comparación con el grupo tratado con cisplatino administrado en monoterapia. En el grupo tratado con topotecán más cisplatino, la tasa de supervivencia por 1 año fue de 40,4% (IC del 95%; 32,3; 48,5), en comparación con 28% (IC del 95%; 20,6; 35,4) en el grupo tratado con cisplatino administrado en monoterapia. La tasa de supervivencia por dos años fue de 11,9 % (IC del 95%; 5,5; 18,3) y 7,1% (IC del 95%; 2,0; 12,2), en las dos poblaciones de pacientes, respectivamente. Para evaluar el criterio secundario de valoración de la calidad de vida relacionada con la salud (health related quality of life [HrQoL]), se utilizó la Evaluación Funcional de la Terapia Antineoplásica contra el Cáncer Cervicouterino, el Inventario Resumido de Dolor y la UNISCALE. Antes de la distribución aleatoria, antes de los ciclos terapéuticos 2 y 5, y 9 meses después de la distribución aleatoria, se tomaron lecturas de HrQoL. En comparación con la monoterapia con cisplatino, el aumento en la toxicidad hematológica que se observó al administrar la combinación de topotecán y cisplatino no redujo significativamente los resultados de la HrQoL del paciente. Datos integrados sobre seguridad:Los datos de seguridad se presentan en un conjunto de datos integrados de 631 pacientes con recaída de cáncer pulmonar y 523 pacientes con recaída de cáncer ovárico recurrente, los cuales recibieron 5583 ciclos de topotecán (véase Efectos Adversos). Hematológicos: Neutropenia: Durante el ciclo 1, se observó neutropenia severa (recuento de neutrófilos menor de 0.5 x 109/L) en 55% de los pacientes, con una duración mayor o igual a 7 días en 21% y, en general, en 76% de los pacientes (39% de los ciclos). En asociación con la neutropenia severa, se presentaron casos de fiebre o infección en 11% de los pacientes durante el ciclo 1 y, en general, en 18% de los pacientes (5% de los ciclos). La mediana del tiempo necesario para el inicio de la neutropenia severa fue de 9 días, con una duración mediana de 7 días. En general, la neutropenia severa duró más de 7 días en 11% de los ciclos. Entre todos los pacientes tratados en los estudios clínicos (incluyendo tanto los que desarrollaron como los que no desarrollaron neutropenia severa), 11 % (4% de los ciclos) desarrolló fiebre y 26% (9% de los ciclos) desarrolló infección. Además, 5% de todos los pacientes tratados (1% de los ciclos) desarrolló sepsis. Trombocitopenia: Se presentó trombocitopenia severa (recuento plaquetario menor de 25 x 109/L (de acuerdo con lo definido por v1 de los criterios de CTC) en 25% de los pacientes (8% de los ciclos); y trombocitopenia moderada (recuento plaquetario entre 25,0 y 50,0 x 109/L) en 25 % de los pacientes (15% de los ciclos). La mediana del tiempo necesario para el inicio de la trombocitopenia severa fue el Día 15, con una duración mediana de 5 días. Se realizaron transfusiones plaquetarias en 4% de los ciclos. Los reportes de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia, incluyendo fallecimientos ocasionados por hemorragias tumorales, han sido poco frecuentes. Anemia: Se presentó anemia de grado moderado a severo (concentración de Hb menor a 8,0 g/dL) en 37% de los pacientes (14% de los ciclos). Se realizaron transfusiones de eritrocitos a 52% de los pacientes (21% de los ciclos). No hematológicos:Los efectos no hematológicos que fueron notificados con mayor frecuencia fueron de índole gastrointestinal como náuseas (52%), vómitos (32%), diarrea (19%), estreñimiento (9%) y estomatitis (15%). Las tasas de incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y estomatitis severas (grado 3 ó 4) fueron de 4%, 3%, 2% y 1%, respectivamente. También se notificaron casos de dolor abdominal leve en 4% de los pacientes. Se observaron casos de fatiga y astenia en aproximadamente 25% y 16% de los pacientes que se encontraban recibiendo tratamiento con topotecán, respectivamente. Las tasas de incidencia de fatiga y astenia severas (grado 3 ó 4) fueron de 3 y 3%, respectivamente. Se observaron casos de alopecia total o muy manifiesta en 30 % de los pacientes, y alopecia parcial en 15% de los pacientes. Otros efectos presentados en pacientes que fueron registrados como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán fueron anorexia (13%), malestar general (4%) e hiperbilirrubinemia (1%). En raras ocasiones, se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo exantema, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En estudios clínicos, se notificaron casos de exantema en 4% de los pacientes y prurito en 1,5% de los pacientes. Datos Preclínicos de Seguridad: Carcinogénesis, mutagénesis:No se ha estudiado el potencial carcinogénico del topotecán. Al igual que muchos otros agentes citotóxicos, y como resultado de su mecanismo de acción, el topotecán es genotóxico in vitro para las células de mamíferos (células de linfoma en ratón y linfocitos humanos) e in vivo para las células de la médula ósea de ratón. Toxicología en la reproducción:Al igual que con otros agentes citotóxicos, también se demostró que el topotecán ocasiona toxicidad embriofetal al ser administrado a ratas (0.59 mg/m2/día) y a conejos (1.25 mg/m2/día), a dosis menores que la dosis clínica intravenosa para humanos (1.5 mg/m2/día). Una dosis de 0.59 mg/m2fue teratogénica en ratas (con efectos predominantes en ojos, cerebro, cráneo y vértebras).

Indicaciones.

HYCAMTIN®está indicado en el tratamiento de: Cáncer ovárico metastásico, después del fracaso de la quimioterapia inicial o subsiguiente. Enfermedad sensible de cáncer pulmonar de células pequeñas, después del fracaso de la quimioterapia de primera línea. En estudios clínicos sometidos para aprobación de respaldo, la enfermedad sensible fue definida como aquella que responde a la quimioterapia pero que después progresa cuando menos 60 días (en el estudio en Fase III), o cuando menos 90 días (en los estudios en Fase II) después de la quimioterapia (Véase Estudios Clínicos). En combinación con cisplatino, HYCAMTIN®está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o en Etapa IV-B confirmada histológicamente, que no pueda ser tratado con cirugía y/o radioterapia. Consulte Estudios Clínicos para conocer los datos de eficacia.

Dosificación.

HYCAMTIN®debe reconstituirse y luego diluirse antes de usarlo (Véase Instrucciones de Uso/Manejo). Antes de la administración del primer ciclo de HYCAMTIN®, los pacientes deben tener un recuento basal de neutrófilos mayor o igual a 1,5 x 109/L y un recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 109/L y un nivel de hemoglobina mayor o igual 9 g/dL. Carcinoma ovárico y carcinoma pulmonar de células pequeñas: Dosis inicial:La dosis recomendada de HYCAMTIN®(clorhidrato de topotecán) es de 1.5 mg/m2por infusión intravenosa durante 30 minutos diariamente durante 5 días consecutivos, empezando el día 1 de un ciclo de 21 días. En ausencia de progresión del tumor, se recomienda un mínimo de cuatro ciclos, debido a que la respuesta tumoral podría ser retardada. El tiempo promedio de respuesta en tres estudios clínicos de cáncer ovárico fue de 9 a 12 semanas, mientras que el tiempo promedio de respuesta en cuatro estudios de cáncer pulmonar de células pequeñas fue de 5 a 7 semanas. Dosis subsiguientes:HYCAMTIN®no debe ser administrado nuevamente a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a 1 x 109/L, las plaquetas mayor o igual a 100 x 109/L, y la concentración de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL (después de una transfusión, si es necesaria). La práctica oncológica estándar para el tratamiento de la neutropenia consiste en administrar HYCAMTIN®con otros medicamentos (por ejemplo, G-CSF), o bien, reducir la dosificación para mantener los recuentos de neutrófilos. Si se opta por reducir la dosificación en pacientes que experimenten neutropenia severa (recuento de neutrófilos menor o igual a 0.5 x 109/L) durante siete días o más, o neutropenia severa asociada con fiebre o infección, o que hayan retrasado su tratamiento debido a neutropenia, se debe reducir la dosis en 0.25 mg/m2/día hasta 1.25 mg/m2/día (o de manera subsiguiente, a 1.0 mg/m2/día, si es necesario). De manera similar, se deben reducir las dosis si el recuento plaquetario desciende por debajo de 25 x 109/L. En estudios clínicos, se suspendió la administración de topotecán para infusión intravenosa si la dosis debía reducirse a menos de 1.0 mg/m2. Cáncer Cervicouterino: Dosis Inicial:La dosis recomendada de topotecán es 0.75 mg/m2, administrada como una infusión intravenosa de 30 minutos diariamente en los días 1, 2 y 3. El cisplatino se administra como una infusión intravenosa en el Día 1, a una dosis de 50 mg/m2, y después de la dosis de HYCAMTIN®. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, a lo largo de 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad. Dosis subsiguientes:HYCAMTIN®no debe re-administrarse, a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual que 1.5 x 109/L, el recuento de plaquetas sea mayor o igual que 100 x 109/L, y el nivel de hemoglobina sea mayor o igual que 9 g/dL (después de una transfusión, si fuera necesario). La práctica oncológica estándar para el tratamiento de la neutropenia consiste en administrar HYCAMTIN®con otros medicamentos (p.ej., G-CSF), o bien, reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos. Se elige reducir la dosis en pacientes que presentan neutropenia severa (recuento de neutrófilos menor que 0,5 x 109/L, durante 7 días o más, o neutropenia severa asociada con fiebre o infección, o en pacientes que hayan tenido un retraso en su tratamiento debido a la presencia de neutropenia. La dosis debe reducirse en 20% (a 0.60 mg/m2) para los ciclos siguientes (o reducirla subsiguientemente a 0,45 mg/m2/día). De manera similar, se debe reducir la dosis si los recuentos plaquetarios descienden por debajo de 25 x 109/L. Dosis en combinación:Puede ser necesario ajustar la dosis si HYCAMTIN®se administra en combinación con otros agentes citotóxicos (Ver Interacciones). Poblaciones Especiales: Niños:Debido a los pocos datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia del fármaco en la población pediátrica, no se pueden hacer recomendaciones sobre el tratamiento de niños con HYCAMTIN®. Personas de edad avanzada:Aparentemente no se requiere ajustar la dosis en el tratamiento de pacientes en edad avanzada, a excepción de los ajustes relacionados con la función renal. Insuficiencia Renal: Monoterapia:No parece requerirse ajuste de la dosis para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 40 a 60 mL/min). Se recomienda ajustar la dosis a 0.75 mg/m2para los pacientes con insuficiencia renal moderada (20 a 39 mL/min). Los datos disponibles acerca de pacientes con insuficiencia renal severa son insuficientes para proporcionar una recomendación posológica. La recomendación de la dosis de HYCAMTIN®para pacientes con insuficiencia renal moderada (20 a 39 mL/min) se basa en estudios realizados en pacientes con cáncer ovárico y con cáncer pulmonar de células pequeñas. Tratamiento combinado:Se recomienda que HYCAMTIN®en combinación con cisplatino para el tratamiento del cáncer cervicouterino solamente se inicie en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1.5 mg/dL. Si durante el tratamiento combinado de topotecán/cisplatino los niveles de creatinina exceden de 1.5 mg/dL, se recomienda consultar la información para prescribir completa para cualquier recomendación sobre la reducción/continuación de la dosis de cisplatino. Si se discontinúa el cisplatino, no hay datos suficientes referentes a la continuidad de la monoterapia con topotecán en pacientes con cáncer cervicouterino. Insuficiencia Hepática:No parece requerirse ajuste de la dosis para tratar pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina plasmática en el intervalo de 1,5 a 10 mg/dL).

Contraindicaciones.

HYCAMTIN®está contraindicado en pacientes que: Tengan una historia de reacciones de hipersensibilidad al topotecán o a cualquiera de sus excipientes. Estén embarazadas o amamantando. Presenten una supresión severa de la médula ósea previo al inicio del primer ciclo de tratamiento, con un recuento basal de neutrófilos inferior a 1,5 x 109/L y/o un recuento plaquetario menor que a 100 x 109/L.

Reacciones adversas.

(Véase también Estudios Clínicos) En estudios realizados con topotecán intravenoso administrado en el tratamiento del cáncer ovárico, el uso de topotecán durante periodos prolongados (más de seis ciclos) no estuvo asociado con un aumento en la tasa de toxicidad hematológica. Al administrar topotecán, no se han observado indicios de cardiotoxicidad, neurotoxicidad o toxicidad en órganos principales de grado significativo. A continuación se enlistan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia. Las frecuencias de incidencia están definidas como: muy comunes (mayores o iguales a 1/10), comunes (mayores o iguales a 1/100 y menores de 1/10), no comunes (mayores o iguales a 1/1.000 y menores de 1/100), raras (mayores o iguales a 1/10.000 y menores de 1/1.000) y muy raras (menores de 1/10.000) incluyendo casos aislados, desconocidos (no pueden ser estimados a partir de los datos disponibles). Por lo general, los efectos muy comunes, comunes y no comunes fueron determinados a partir de datos de estudios clínicos. Por lo general, los estudios clínicos realizados con topotecán no incluyeron grupos tratados con placebo, por lo cual no se tomaron en cuenta las tasas de antecedentes al asignar las categorías de frecuencia y se han utilizado todas las notificaciones de estos efectos adversos. Las siguientes frecuencias son valores estimados a las dosis estándar recomendadas de topotecán, de acuerdo con la indicación y la formulación. En la sección Estudios Clínicos se presenta información adicional sobre la incidencia y el grado de toxicidad. Infecciones e infestaciones:Muy común: Infección. Común: Sepsis (véase Advertencias). Trastornos hematológicos y linfáticos:Muy comunes: Neutropenia febril, anemia, leucopenia, neutropenia (véase Trastornos Gastrointestinales) trombocitopenia. Común: Pancitopenia. Desconocido: Hemorragia severa (asociada con trombocitopenia). Trastornos del sistema inmunitario:Comunes: Hipersensibilidad, incluyendo exantema. Trastornos metabólicos y nutricionales: Muy común: Anorexia (la cual podría ser severa). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Raro: Enfermedad pulmonar intersticial. Trastornos gastrointestinales: Muy comunes: Diarrea* (véase Advertencias), náuseas, vómitos (los cuales podrían ser severos), dolor abdominal**, estreñimiento y estomatitis. *Al administrar topotecán oral, la tasa general de incidencia de diarrea relacionada con el fármaco fue de 22%, incluyendo 4% con grado 3 y 0,4% con grado 4. Con el topotecan oral, la diarrea relacionada con el fármaco fue más frecuente en pacientes de 65 años de edad o mayores (28%) que en pacientes menores de 65 años de edad (19%). Después de administrar topotecán intravenoso, la incidencia de diarrea relacionada con el fármaco en pacientes mayores de 65 años de edad fue de 10%. **Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal, que se presenta como una complicación de la neutropenia inducida por el topotecán (véase Advertencias). Trastornos hepatobiliares:Común: Hiperbilirrubinemia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.Muy común: Alopecia. Trastornos generales y en el sitio de administración:Muy comunes: Astenia, fatiga, pirexia. Común: Malestar general. Muy raro: Extravasación* (sólo en la formulación intravenosa). *Las reacciones asociadas con extravasación han sido leves en intensidad y por lo general no han requerido un tratamiento específico.

Advertencias.

El tratamiento con HYCAMTIN®debe ser iniciado bajo la dirección de un médico con experiencia en el uso de agentes citotóxicos. Existen casos de toxicidad hematológica relacionada con la dosis, por lo cual se deben realizar hemogramas completos de manera periódica, incluyendo recuentos plaquetarios. (Véase Dosificación). Al igual que otros fármacos citotóxicos, HYCAMTIN®es capaz de ocasionar mielosupresión severa. Se han notificado casos de sepsis, vinculadas a la mielosupresión y muertes ocasionadas por sepsis, en pacientes tratados con HYCAMTIN®(véase Reacciones Adversas). La neutropenia inducida por el topotecán es capaz de ocasionar colitis neutropénica. En estudios clínicos realizados con topotecán, se han notificado muertes ocasionadas por colitis neutropénica. En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y algún patrón compatible de dolor abdominal, se deberá contemplar la posibilidad de que desarrollen colitis neutropénica. HYCAMTIN®ha sido asociado con reportes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), algunos de los cuales han sido mortales (véase Reacciones Adversas). Entre los factores de riesgo subyacentes se incluyen: antecedentes de EPI, fibrosis pulmonar, cáncer pulmonar, exposición torácica a radiación y uso de fármacos neumotóxicos y/o factores estimulantes de colonias. Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a síntomas pulmonares indicadores de EPI (por ejemplo: tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y se debe suspender la administración de HYCAMTIN®si se confirma un nuevo diagnóstico de EPI. Es posible que se requiera ajustar la dosis si HYCAMTIN®es administrado en combinación con otros agentes citotóxicos (véase Interacciones).

Interacciones.

Al igual que con otros agentes citotóxicos mielosupresores, cuando HYCAMTIN®es utilizado en combinación con otros agentes citotóxicos (por ejemplo: paclitaxel o etopósido), es probable que se observe una mayor mielosupresión que requiera una reducción de la dosis. Sin embargo, al combinarse con agentes que contienen platino (por ejemplo: cisplatino o carboplatino), se produce una distinta interacción dependiente de la secuencia; es decir, dependiendo si el agente que contiene platino es administrado el día 1 o el día 5 de la dosificación de topotecán. Si el agente con platino es administrado el día 1 de la dosificación de topotecán, se deberán administrar dosis más bajas de cada agente, en comparación con las dosis que pueden administrarse si el agente con platino es administrado el día 5 de la dosificación de topotecán (Véase Dosificación). Al administrar topotecán (0,75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m2/día en el Día 1) por la vía intravenosa a 13 pacientes con cáncer ovárico, la depuración plasmática media del topotecán en el Día 5 experimentó una ligera reducción, en comparación con los valores observados en el Día 1. Como resultado, la exposición sistémica total al topotecán en el Día 5, cuantificada a través del AUC y la Cmáx, aumentó 12% (IC del 95%; 2%, 24%) y 23% (IC del 95%; -7%, 63%), respectivamente. No se dispone de datos farmacocinéticos posteriores a la administración de topotecán (0,75 mg/m2/día durante 3 días consecutivos) y cisplatino (50 mg/m2/día en el Día 1) en pacientes con cáncer cervicouterino. El topotecán no inhibe las enzimas del citocromo humano P450 (véase Farmacocinética). En estudios poblacionales, la coadministración (en líneas separadas o a través de diferentes vías) de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticoesteroides no pareció producir ningún efecto significativo en el perfil farmacocinético del topotecán administrado vía intravenosa. El topotecán es un sustrato tanto en la ABCG2 (BCRP) como en la ABCB1 (P-glucoproteína). Los inhibidores de la ABCB1 y ABCG2 (p.ej., elacridar) coadministrados con topotecán oral aumentaron la exposición al topotecán. El efecto del elacridar en el perfil farmacocinético del topotecán intravenoso fue mucho menor que el efecto producido en el topotecán oral. Embarazo y Lactancia:En estudios preclínicos, se ha demostrado que el topotecán es embriotóxico y fetotóxico. Al igual que con otros fármacos citotóxicos, el topotecán es capaz de ocasionar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas, por lo cual está contraindicado durante el embarazo. Se debe advertir a las mujeres que deben evitar embarazarse durante la terapia con topotecán y que deberán informar inmediatamente al médico tratante si esto llegara a ocurrir. HYCAMTIN®está contraindicado durante la lactancia. Efectos en la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria:Si la fatiga y la astenia persisten, se deberá tener precaución al conducir u operar maquinaria.

Incompatibilidades.

Ninguna conocida.

Conservación.

Almacenar a temperaturas inferiores a 30°C. Almacenar en el empaque original y en la caja externa. Proteger de la luz y el calor. Vida útil: La fecha de caducidad está indicada en el empaque. El frasco ampolla debe ser protegido de la luz y conservado en su caja de cartón. Soluciones reconstituidas: Se recomienda que el producto sea utilizado inmediatamente después de su reconstitución, o almacenado en un refrigerador (2° a 8°C) y desechado 24 horas después, ya que el producto no contiene conservadores antimicrobianos. Soluciones diluidas: Se recomienda que las soluciones diluidas sean infundidas en un plazo de 24 horas. Instrucciones para su Uso/Manejo: Precauciones: HYCAMTIN®es un antineoplásico citotóxico. Al igual que otros compuestos potencialmente tóxicos, HYCAMTIN®debe ser preparado bajo una campana con flujo laminar vertical y utilizando guantes y ropa protectora. Si la solución de HYCAMTIN®entra en contacto con la piel, lávela de inmediato y muy bien con agua y jabón. Si HYCAMTIN®entra en contacto con membranas mucosas, enjuáguelas muy bien con agua. HYCAMTIN®debe ser reconstituido y diluido adicionalmente antes de su uso. Los frascos ampolla de HYCAMTIN®4 mg deben ser reconstituidos con 4 mL de Agua Estéril Inyectable. Las soluciones reconstituidas proporcionan 1 mg de topotecán por cada mL. Para poder obtener una concentración final de 25 a 50 microgramos/mL, es necesario llevar a cabo una dilución adicional del volumen adecuado de la solución reconstituida, ya sea con una infusión intravenosa de Cloruro de Sodio BP al 0,9% o con una infusión intravenosa de Dextrosa BP al 5%. Se deben adaptar los procedimientos normales para el manejo y el desecho adecuados de fármacos antineoplásicos, incluyendo: El personal debe ser entrenado para reconstituir el fármaco. Se deberá excluir al personal de mujeres embarazadas en todo aquello relacionado con la manipulación de este fármaco. El personal que maneje este fármaco durante su reconstitución deberá vestir ropa protectora, incluyendo máscara, gafas de seguridad y guantes. Todos los artículos utilizados en la administración o limpieza, incluyendo guantes, deberán ser colocados en bolsas de desecho de residuos de alto riesgo para su incineración a temperaturas elevadas. Los desechos líquidos pueden ser enjuagados con abundantes cantidades de agua. El contacto accidental con la piel o los ojos debe ser tratado inmediatamente con abundante agua.

Sobredosificación.

Síntomas y Signos:Se prevé que las complicaciones principales de una sobredosificación serían supresión de la médula ósea y estomatitis. Tratamiento:No existe antídoto conocido para la sobredosificación con HYCAMTIN®.

Presentación.

La presentación de topotecán 4 mg está disponible en cajas de cartón que contienen 1 frasco ampolla ó 5 frascos ampolla.