ANORO ELLIPTA

Composición.

ANORO ELLIPTA ha sido formulado en dos concentraciones, 55/22 microgramos (equivalente a la dosis predispensada de 62,5/25 microgramos). Cada dosis administrada (la dosis que sale por la boquilla del inhalador) contiene 55 microgramos de umeclidinio (equivalente a 65 microgramos de bromuro de umeclidinio) y 22 microgramos de vilanterol (como trifenatato). Esto corresponde a una dosis predispensada de 62,5 microgramos de umeclidinio y 25 microgramos de vilanterol (como trifenatato). Forma farmacéutica: Polvo para inhalación, predispensado. Un inhalador gris claro con una tapa para la boquilla roja y un contador de dosis integrado. El inhalador Ellipta contiene dos tiras blíster, cada una de las cuales contiene un polvo blanco. Lista de excipientes: Lactosa monohidratada (la cual contiene proteína de la leche) (25 miligramos de lactosa monohidratada por dosis). Estearato de magnesio.

Estudios clínicos.

Se evaluó la seguridad y la eficacia de ANORO ELLIPTA en un programa de desarrollo clínico que incluyó 6 estudios de rango de dosificación, 4 estudios de función pulmonar de 6 meses de duración (2 controlados con placebo y 2 con control activo), dos estudios cruzados de 12 semanas de duración, y 1 estudio de seguridad de largo plazo de 12 meses de duración. La eficacia de ANORO ELLIPTA se sustenta principalmente en los estudios de rango de dosificación en 1.908 pacientes con EPOC o asma, y los 2 estudios confirmatorios controlados con placebo, con apoyo adicional de los 2 estudios con control activo y los 2 estudios cruzados, en 5.388 pacientes con EPOC. Estudios de Rango de Dosificación: La selección de dosis de ANORO ELLIPTA para la EPOC se basó en estudios de rango de dosificación de los componentes individuales, vilanterol y umeclidinio. A partir de los hallazgos de estos estudios, se evaluaron dosis de una vez al día de umeclidinio/vilanterol de 55 mcg/22 mcg, y umeclidinio/vilanterol de 113 mcg/22 mcg, en los estudios confirmatorios de EPOC. ANORO ELLIPTA no está indicado para el asma. Umeclidinio: La selección de dosis de umeclidinio para la EPOC se basó en un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, controlado con placebo, de 7 días de duración, en el que se evaluaron 4 dosis de umeclidinio (15,6 a 125 mcg) o placebo administrados una vez al día por la mañana a 163 pacientes con EPOC. Se observó un resultado dosis dependiente, con las dosis de 62,5 y 125 mcg habiendo demostrado mayores mejoras en el VEF1 en 24 horas, en comparación con las dosis más bajas de 15,6 y 31,25 mcg (Figura 3). Las diferencias en el VEF1 nadir respecto a la basal después de 7 días para el caso de placebo, y para las dosis de 15,6-, 31,25-, 62,5- y 125- mcg fueron de -74 ml (IC 95%: -118, -31), 38 ml (IC 95%: -6, 83), 27 ml (IC 95%: -18, 72), 49 ml (IC 95%: 6, 93), y 109 ml (IC 95%: 65, 152), respectivamente. Dos estudios adicionales de rango de dosificación en pacientes con EPOC demostraron un beneficio adicional mínimo a dosis superiores a 125 mcg. Los resultados del estudio de rango de dosificación apoyaron la evaluación de 2 dosis de umeclidinio, 62,5 y 125 mcg, en los estudios confirmatorios de EPOC para evaluar más en detalle la respuesta a la dosis. Las evaluaciones del intervalo de dosificación mediante la comparación de dosis de una vez y dos veces al día, apoyaron la selección de un intervalo de dosificación de una vez al día, para su posterior evaluación en las pruebas confirmatorias de EPOC.

Vilanterol: La selección de dosis de vilanterol para la EPOC se sustentó en un estudio de 28 días, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, en el que se evaluaron 5 dosis de vilanterol (3 a 50 mcg) o placebo administrados en la mañana a 602 pacientes con EPOC. Los resultados mostraron aumentos del VEF1 dosis dependientes, comparados con placebo, en el día 1 y el día 28 (Figura 4).

Las diferencias en el VEF1 nadir después del Día 28 respecto a la basal para el caso de placebo, y para las dosis de 3-, 6,25-, 12,5-, 25-, y 50-mcg, fueron 29 mL (IC 95%: -8, 66), 120 mL (IC 95%: 83, 158), 127 mL (IC 95%: 90, 164), 138 mL (IC 95%: 101, 176), 166 mL (IC 95%: 129, 203), y 194 mL (IC 95%: 156, 231), respectivamente. Estos resultados apoyaron la evaluación de vilanterol de 25 mcg en los estudios confirmatorios de EPOC. En los estudios de rango de dosificación en pacientes con asma se evaluaron dosis de 3 a 50 mcg y 12,5 mcg una vez al día, versus 6,25 mcg con frecuencia de dosis de dos veces al día. Estos resultados apoyaron la selección de la dosis de vilanterol de 25 mcg una vez al día para la posterior evaluación en los estudios confirmatorios. Estudios Confirmatorios: El programa de desarrollo clínico para ANORO ELLIPTA incluyó dos estudios de 6 meses, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y de grupos paralelos; dos estudios de 6 meses con control activo; y dos estudios cruzados de 12 semanas, en pacientes con EPOC, diseñados para evaluar la eficacia de ANORO ELLIPTA en la función pulmonar. En los estudios de 6 meses se trató a 4.733 pacientes que tenían un diagnóstico clínico de EPOC, tenían 40 o más años de edad, con historia de tabaquismo de más de 10 paquetes año, un VEF1 post albuterol inferior o igual a 70% de los valores normales pronosticados, y una razón de VEF1 /CVF inferior a 0,7, y una puntuación modificada del Medical Research Council (mMRC) mayor o igual a 2. De los 4.713 pacientes incluidos en el análisis de eficacia, el 68% eran hombres y el 84% eran caucásicos. Tenían un promedio de 63 años de edad y una historia de tabaquismo promedio de 45 paquetes año, con el 50% identificados como fumadores aún activos. En la pesquisa (screening), el porcentaje de VEF1 predicho postbroncodilatador promedio fue de 48% (rango: 13% a 76%), la razón VEF1/CVF postbroncodilatador promedio fue de 0,47 (rango: 0,13 a 0,78), y el porcentaje promedio de reversibilidad fue de 14% (rango: -36% a 109%). El estudio 1 evaluó ANORO ELLIPTA (umeclidinio/vilanterol de 55 mcg/22mcg), umeclidinio de 55 mcg, vilanterol de 22 mcg, y placebo. El principal efecto a medir (primary endpoint) fue la variación respecto a la basal en el VEF1 nadir (antes de la dosis) en el día 169 (definido como el promedio de los valores de VEF1 obtenidos a las 23 y 24 horas después de la dosis anterior en el día 168), en comparación con placebo, umeclidinio de 62,5 mcg y vilanterol de 25 mcg. Se analizó la comparación de ANORO ELLIPTA con umeclidinio de 62,5 mcg y vilanterol de 25 mcg para evaluar la contribución de los componentes individuales en ANORO ELLIPTA. ANORO ELLIPTA demostró un aumento mayor en el cambio promedio respecto a la basal en el VEF1 nadir (antes de la dosis) respecto a placebo, umeclidinio de 55 mcg y vilanterol de 22 mcg (Tabla 2).

El Estudio 2 tuvo un diseño similar al del Estudio 1, pero evaluó umeclidinio/vilanterol de 125 mcg/25 mcg, umeclidinio de 125 mcg, vilanterol de 25 mcg, y placebo. Los resultados de umeclidinio/vilanterol de 125 mcg/25 mcg en el Estudio 2 fueron similares a los observados en ANORO ELLIPTA en el Estudio 1. Los resultados de los dos estudios con control activo y los dos estudios de 12 semanas proporcionaron un sustento adicional en cuanto a la eficacia de ANORO ELLIPTA en términos de cambio respecto a la basal en el VEF1 nadir en comparación con los componentes de un solo ingrediente y placebo. Se realizaron evaluaciones espirométricas seriadas durante el intervalo de dosificación de 24 horas en un subgrupo de pacientes (n = 197) en los Días 1, 84 y 168 en el Estudio 1. En la Figura 5 se muestran los resultados del Estudio 1 en el Día 1 y el Día 168.

El VEF1 máximo (peak) se definió como VEF1 máximo registrado dentro de las 6 horas después de la dosis del medicamento de prueba en los Días 1, 28, 84 y 168 (mediciones registradas a los 15 y 30 minutos, y a las 1, 3, y 6 horas). La mejoría máxima (peak) promedio del VEF1 respecto a la basal para ANORO ELLIPTA en comparación con placebo en los Días 1 y 168 fue de 167 y 224 ml, respectivamente. El tiempo medio para el comienzo del efecto en el Día 1, definido como un incremento de 100 ml respecto a la basal del VEF1, fue de 27 minutos en los sujetos que recibieron ANORO ELLIPTA. Datos de seguridad preclínica: Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad: No se realizaron estudios de carcinogénesis, mutagénesis o alteración de la fertilidad con ANORO ELLIPTA; sin embargo, existen estudios disponibles de los componentes individuales, umeclidinio y vilanterol, descritos a continuación. Umeclidinio: Umeclidinio no produjo aumentos en la incidencia de tumores a partir del tratamiento, en estudios de inhalación de 2 años en ratas y ratones a dosis de hasta 137 mcg/kg/día y 295/200 mcg/kg/día (machos/hembras), respectivamente (aproximadamente 20 y 25/20 veces la MRHDID de adultos, en base al AUC, respectivamente). Umeclidinio dio negativo en las siguientes pruebas de genotoxicidad: prueba de Ames in vitro, prueba de linfoma de ratón in vitro y prueba de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo. No se observó evidencia de alteración de la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis subcutáneas de hasta 180 mcg/kg/día y dosis inhaladas de hasta 294 mcg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 100 y 50 veces, respectivamente, la MRHDID en adultos, en base al AUC). Vilanterol: En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, vilanterol provocó un aumento estadísticamente significativo en adenomas tubuloestromales ováricos en hembras, a una dosis inhalada de 29.500 mcg/kg/día (aproximadamente 7.800 veces la MRHDID en adultos, en base al AUC). No se observaron aumentos de tumores a una dosis inhalada de 615 mcg/kg/día (aproximadamente 210 veces la MRHDID en adultos, en base al AUC). En un estudio de carcinogénesis de 2 años en ratas, vilanterol provocó aumentos estadísticamente significativos en leiomiomas mesoováricos en hembras, y acortamiento de la latencia de tumores pituitarios a dosis inhaladas mayores o iguales a 84,4 mcg/kg/día (mayores o iguales a aproximadamente 20 veces la MRHDID en adultos, en base al AUC). No se observaron tumores a una dosis inhalada de 10,5 mcg/kg/día (aproximadamente una vez la MRHDID en adultos, en base al AUC). Estos hallazgos tumorales en roedores son similares a los reportados previamente para otros fármacos agonistas badrenérgicos. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en el uso humano. Vilanterol dio negativo en las siguientes pruebas de genotoxicidad: prueba de Ames in vitro, pruebas de micronúcleos de médula ósea de ratas in vivo, prueba de síntesis no programada de ADN (UDS) en ratas in vivo, y prueba de células embrionarias de hámster sirio (SHE) in vitro. Las pruebas de vilanterol en la prueba de linfoma de rata in vitro resultaron equívocas. No se observó evidencia de alteración de la fertilidad en estudios reproductivos realizados en ratas macho y hembra a dosis inhaladas de vi0lanterol de hasta 31.500 y 37.100 mcg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 12.000 y 14.500 veces, respectivamente, la MRHDID en adultos en base a mcg/m2).

Farmacología.

Farmacodinamia: Mecanismo de acción: ANORO ELLIPTA contiene umeclidinio y vilanterol. Los mecanismos de acción de los componentes individuales descritos a continuación son aplicables a ANORO ELLIPTA. Estos fármacos representan 2 clases diferentes de medicamentos (un anticolinérgico y un LABA) que tienen diferentes efectos sobre los índices clínicos y fisiológicos. Umeclidinio: Umeclidinio es un agente antimuscarínico de acción prolongada, o llamado anticolinérgico. Tiene una afinidad similar con los subtipos de receptores muscarínicos M1 a M5. En las vías respiratorias, exhibe efectos farmacológicos a través de la inhibición del receptor M3 en el músculo liso, lo que deriva en broncodilatación. La naturaleza competitiva y reversible del antagonismo se demostró en receptores de origen humano y animal y en preparaciones de estudios de órganos aislados. En estudios preclínicos tanto in vitro como in vivo, la prevención de los efectos broncoconstrictores inducidos por metacolina y acetilcolina fue dosis dependiente, con una duración de más de 24 horas. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. La broncodilatación que se produce tras la inhalación de umeclidinio es predominantemente un efecto específico del sitio. Vilanterol: Vilanterol es un LABA. Las pruebas in vitro mostraron que la selectividad funcional de vilanterol fue similar a la de salmeterol. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo in vitro. Aunque los receptores b2 son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo liso bronquial y los receptores b1 son los receptores predominantes en el corazón, también hay receptores b2 en el corazón humano, que comprenden de 10% a 50% del total de los receptores badrenérgicos. No se ha establecido la función precisa de estos receptores, pero plantean la posibilidad de que los agonistas b2, aun altamente selectivos, pueden tener efectos cardiacos. Los efectos farmacológicos de los medicamentos agonistas del adrenoreceptor b2, incluido vilanterol, son al menos, en parte, atribuibles a la estimulación de la adenil ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión de trifosfato de adenosina (ATP) a monofosfato de adenosina cíclico -3 ',5' - (AMP cíclico). El aumento de los niveles de AMP cíclico causa la relajación del músculo liso bronquial y la inhibición de la liberación de mediadores de la hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente de los mastocitos. Efectos farmacodinámicos: Efectos cardiovasculares: Sujetos Sanos: Se estudió la prolongación del intervalo QTc a través de un estudio cruzado, doble ciego, de dosis múltiple, controlado con placebo y positivo, en 86 sujetos sanos. La diferencia promedio máxima (índice de confianza de 95%) en el QTcF respecto al placebo después de corrección fue de 4,6 (7,1) ms y 8,2 (10,7) ms para el caso de umeclidinio/vilanterol de 113mcg/22 mcg, y umeclidinio/vilanterol de 452 mcg/88 mcg (8/4 veces la dosis recomendada), respectivamente. También se observó un aumento, dosis dependiente, de la frecuencia cardiaca. La diferencia máxima promedio (límite de confianza superior 95%) en la frecuencia cardiaca con placebo después de la corrección fue de 8,8 (10,5) lat x min y 20,5 (22,3) lat x min visto 10 minutos después de la dosis de umeclidinio/vilanterol de 113 mcg/22 mcg, y umeclidinio/vilanterol de 452 mcg/88 mcg, respectivamente. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica: Se evaluó el efecto de ANORO ELLIPTA sobre el ritmo cardíaco en pacientes con diagnóstico de EPOC mediante monitoreo Holter de 24 horas en estudios de 6 y 12 meses: 53 pacientes recibieron ANORO ELLIPTA, 281 pacientes recibieron umeclidinio/vilanterol de 113 mcg/22 mcg, y 182 pacientes recibieron placebo. No se observaron efectos clínicamente significativos en el ritmo cardiaco.

Farmacocinética.

Se observó una farmacocinética lineal en umeclidinio (62,5 a 500 mcg) y vilanterol (25 a 100 mcg). Absorción: Umeclidinio: Los niveles plasmáticos de umeclidinio pueden no predecir el efecto terapéutico. Después de la administración por vía inhalatoria de umeclidinio en sujetos sanos, la Cmax, se produjo de 5 a 15 minutos. Umeclidinio es absorbido principalmente desde el pulmón luego de dosis inhalatorias, con contribución mínima de absorción oral. Tras dosis repetidas de ANORO ELLIPTA por inhalación, el estado de equilibrio se logró dentro de 14 días con una acumulación de hasta 1,8 veces. Vilanterol: Los niveles plasmáticos de vilanterol pueden no predecir el efecto terapéutico. Después de la administración por vía inhalatoria de vilanterol en sujetos sanos, la Cmax, se produjo de 5 a 15 minutos. Vilanterol es absorbido principalmente desde el pulmón luego de dosis inhalatorias, con contribución insignificante de absorción oral. Tras dosis repetidas de ANORO ELLIPTA por inhalación, el estado de equilibrio se logró dentro de 14 días con acumulación de hasta 1,7 veces. Distribución:Umeclidinio: Después de la administración intravenosa a sujetos sanos, el volumen promedio de distribución fue de 86 L. La unión a proteínas de plasma humano in vitro, fue, en promedio, de 89%. Vilanterol: Después de la administración intravenosa a sujetos sanos, el volumen promedio de distribución en estado de equilibrio fue de 165 L. La unión a las proteínas de plasma humano in vitro, fue, en promedio, de 94 %. Metabolismo: Umeclidinio: Los datos in vitro mostraron que umeclidinio es metabolizado principalmente por la enzima citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y es un substrato para la glicoproteína transportadora P (P-gp). Las rutas metabólicas principales de umeclidinio son la oxidativa (hidroxilación, O-desalquilación) seguido por la conjugación (por ejemplo, glucuronidación), generando un rango de metabolitos ya sea con actividad farmacológica reducida o para los que la actividad farmacológica no ha sido establecida. La exposición sistémica a los metabolitos es baja. Vilanterol: Los datos in vitro mostraron que vilanterol se metaboliza principalmente vía CYP3A4, y es un sustrato para el transportador P-gp. Vilanterol se metaboliza a una gama de metabolitos con actividad de agonista b1 y b2 significativamente reducida. Eliminación: Umeclidinio: Después de la administración intravenosa de umeclidinio radiomarcado, el balance de masa mostró el 58% radiomarcaje en las heces y el 22% en la orina. La excreción del material farmacológico en las heces después de la administración intravenosa indicó eliminación vía biliar. Después de la administración oral a sujetos sanos de género masculino, el radiomarcaje recuperado en las heces fue 92% de la dosis total, y en la orina fue menos de 1% de la dosis total, lo que sugiere una absorción oral insignificante. La vida media efectiva después de la dosificación una vez al día es de 11 horas. Vilanterol: Después de la administración oral de vilanterol radiomarcado, el balance de masas mostró el 70% del radiomarcaje en la orina y el 30% en las heces. La vida media efectiva de vilanterol, determinada a partir de la administración mediante inhalación de dosis múltiples, es 11 horas. Poblaciones especiales de pacientes: En la Figura 1 se muestra el efecto de las insuficiencias renal y hepática, y otros factores intrínsecos, sobre la farmacocinética de umeclidinio y vilanterol. El análisis farmacocinético poblacional no mostró evidencia de un efecto clínicamente significativo de la edad (40 a 93 años) (véase Figura 1), el género (69% hombres) (véase Figura 1), el uso de corticoesteroides inhalados (48%), o el peso (34 a 161 kg), en la exposición sistémica de umeclidinio o vilanterol. Además, no hubo evidencia de un efecto clínicamente significativo de la etnia.

Insuficiencia renal: Se evaluó la farmacocinética de ANORO ELLIPTA en pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min). La exposición sistémica a umeclidinio no aumentó y la exposición sistémica (AUC(0-24)) a vilanterol fue 56% mayor en pacientes con insuficiencia renal severa, en comparación con sujetos sanos (véase Figura 1). No hubo evidencia de alteración en la unión a proteínas en pacientes con insuficiencia renal severa, en comparación con sujetos sanos. Insuficiencia hepática: Se evaluó el impacto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de ANORO ELLIPTA en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9). No hubo evidencia de un aumento en la exposición sistémica a umeclidinio ni vilanterol (Cmax y AUC) (véase Figura 1). No hubo evidencia de alteración en la unión a proteínas en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con sujetos sanos. ANORO ELLIPTA no ha sido evaluado en pacientes con insuficiencia hepática severa. Inhibidores del Citocromo P450 3A4: Vilanterol es un sustrato de CYP3A4. Se realizó un estudio doble ciego, de dosis repetidas, cruzado de 2 vías, de interacción farmacológica en sujetos sanos para investigar los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de vilanterol de 25 mcg en polvo para inhalación, con ketoconazol de 400 mg. Las concentraciones plasmáticas de vilanterol fueron más altas después de dosis únicas y repetidas al coadministrarse con ketoconazol que con placebo (véase Figura 2). El aumento de la exposición a vilanterol no se asoció con un aumento en los efectos sistémicos relacionados con agonistas bsobre la frecuencia cardiaca o el potasio en la sangre. Inhibidores del Transportador Glicoproteina P: Tanto umeclidinio como vilanterol son sustratos de la glicoproteína P (P-gp). Se evaluó en sujetos sanos el efecto del inhibidor moderado del transportador P-gp, verapamilo (240 mg una vez al día), en la farmacocinética del estado de equilibrio de umeclidinio y vilanterol. No se observaron efectos en la Cmax de umeclidinio o vilanterol; sin embargo, se observó un aumento de aproximadamente 1-4 en el AUC de umeclidinio, sin efecto sobre el AUC de vilanterol (véase Figura 2). Inhibidores del Citocromo P450 2D6: El metabolismo in vitro de umeclidinio es mediado principalmente por el CYP2D6. Sin embargo, no se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en la exposición sistémica a umeclidinio (500 mcg) (8 veces la dosis aprobada), después de la administración inhalatoria diaria en pacientes con metabolización CYP2D 6 normal (metabolizadores ultra rápidos, extensivos e intermedios), y metabolizadores lentos (véase Figura 1).

Indicaciones.

ANORO ELLIPTA es una combinación de anticolinérgico/agonista b2 adrenérgico de acción prolongada (anticolinérgico/LABA), indicado como tratamiento de mantención a largo plazo, una vez al día, de la obstrucción de las vías aéreas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluyendo bronquitis y/o enfisema. ANORO ELLIPTA NO está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo o para el tratamiento del asma.

Dosificación.

ANORO ELLIPTA debe administrarse una vez al día sólo mediante inhalación por la vía oral. ANORO ELLIPTA debe administrarse a la misma hora cada día. No utilizar ANORO ELLIPTA más de una vez dentro de 24 horas. No se requiere ajustar la dosis para pacientes geriátricos, pacientes con insuficiencia renal o pacientes con insuficiencia hepática moderada (véase Farmacología). Uso Pediátrico: ANORO ELLIPTA no está indicado para uso en niños. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Uso Geriátrico: En base a los datos disponibles, no es necesario ajustar la dosis de ANORO ELLIPTA en pacientes geriátricos, sin embargo no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores. Los estudios clínicos de ANORO ELLIPTA para la EPOC incluyeron 2.143 pacientes de 65 años y más, de los cuales 478 tenían 75 y más años de edad. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otros reportes clínicos no han identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los pacientes más jóvenes. Insuficiencia Hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9) no mostraron aumentos importantes en la Cmax o el AUC, ni tampoco la unión a proteínas difirió entre los pacientes con insuficiencia hepática moderada y los controles sanos. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática severa (véase Farmacología). Insuficiencia Renal: No hubo aumentos significativos en la exposición a umeclidinio o a vilanterol en pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr < 30 ml/min), en comparación con sujetos sanos. No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (véase Farmacología).

Contraindicaciones.

El uso de ANORO ELLIPTA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad severa a las proteínas de la leche o pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad a umeclidinio, vilanterol, o cualquiera de los excipientes (véase Advertencias, Lista de excipientes).

Reacciones adversas.

Los LABA, como vilanterol, uno de los ingredientes activos de ANORO ELLIPTA, aumentan el riesgo de muerte relacionada con el asma. ANORO ELLIPTA no está indicado para el tratamiento del asma (véase Tabla de Advertencia, Advertencias). En otras secciones, se describen con mayor detalle las siguientes reacciones adversas: Broncoespasmo paradójico (véase Advertencias). Efectos cardiovasculares (véase Advertencias). Agravamiento del glaucoma de ángulo cerrado (véase Advertencias). Agravamiento de la retención urinaria (véase Advertencias). Experiencia en Estudios Clínicos: Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otros fármacos, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. El programa clínico de ANORO ELLIPTA incluyó un total de 8.138 pacientes con EPOC en cuatro estudios de función pulmonar de 6 meses, un estudio de seguridad de largo plazo de 12 meses, y otros 9 estudios de menor duración. Un total de 1.124 pacientes han recibido al menos 1 dosis de ANORO ELLIPTA (umeclidinio/vilanterol de 55 mcg/22 mcg), y 1.330 pacientes han recibido una dosis más alta de umeclidinio/vilanterol (113 mcg/22 mcg). Los datos de seguridad que se indican más abajo están basados en los cuatro estudios de 6 meses y el estudio de 12 meses. Las reacciones adversas observadas en los otros estudios fueron similares a las observadas en los estudios confirmatorios. Estudios de 6 Meses:La incidencia de reacciones adversas asociadas a ANORO ELLIPTA indicada en la Tabla 1 se basa en cuatro estudios de 6 meses: 2 estudios controlados con placebo (Estudios 1 y 2; n = 1.532 y n = 1.489, respectivamente), y 2 estudios con control activo (Estudios 3 y 4; n = 843 y n = 869, respectivamente). De los 4.733 pacientes, 68% eran hombres y 84% caucásicos. Su edad promedio era de 63 años y tenían una historia de tabaquismo promedio de 45 paquetes año, con un 50% identificados como fumadores aún activos. En la pesquisa (screening), el % de volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) pronosticado postbroncodilatador promedio fue de 48% (rango: 13% a 76%), la razón VEF1 postbroncodilatador promedio/capacidad vital forzada (CVF) postbroncodilatador promedio fue de 0,47% (rango: 0,13% a 0,78%), y el porcentaje promedio de reversibilidad fue de 14% (rango: -45% a 109%). Los pacientes recibieron una dosis diaria de lo siguiente: ANORO ELLIPTA, umeclidinio/vilanterol 113 mcg/22 mcg, umeclidinio 55 mcg, umeclidinio 125 mcg, vilanterol 25 mcg, control activo, o placebo.

Otras reacciones adversas con ANORO ELLIPTA observadas, con una incidencia menor que 1% pero más comunes que con placebo, incluyeron: tos productiva, sequedad bucal, dispepsia, dolor abdominal, reflujo gastroesofágico, vómitos, dolor de pecho musculoesquelético, malestar de pecho, astenia, fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, extrasístoles supraventriculares, infarto del miocardio, prurito, erupción cutánea y conjuntivitis. Estudio de 12 Meses:En un estudio de seguridad de largo plazo, se trató a 335 pacientes durante hasta 12 meses con umeclidinio/vilanterol 113 mcg/22 mcg o placebo. Las características demográficas y basales del estudio de seguridad de largo plazo fueron similares a las de los estudios de eficacia controlados con placebo descritos anteriormente. Las reacciones adversas que se produjeron con una frecuencia mayor que o igual al 1% en el grupo que recibió umeclidinio/vilanterol 113 mcg/22 mcg que superó a la de placebo en este estudio, fueron: cefalea, dolor de espalda, sinusitis, tos, infección del tracto urinario, artralgia, náuseas, vértigo, dolor abdominal, dolor pleurítico, infección viral del tracto respiratorio, odontalgia, y diabetes mellitus. Datos posteriores a la comercialización: No existen datos relevantes disponibles.

Advertencias.

Muerte Relacionada con el Asma: Los datos de un amplio estudio controlado con placebo en pacientes con asma mostraron que los LABA pueden aumentar el riesgo de muerte relacionada con el asma. No hay datos disponibles para determinar si los LABA aumentan la tasa de mortalidad de pacientes con EPOC. Un estudio controlado con placebo, de 28 semanas de duración, realizado en EE. UU., que comparó la seguridad de otro LABA (salmeterol) con placebo, cada uno añadido a la terapia habitual del asma, mostró un aumento en las muertes relacionadas con el asma en los pacientes que recibieron salmeterol (13/13,176 en los pacientes tratados con salmeterol versus 3/13,179 en los pacientes tratados con placebo; riesgo relativo: 4,37 [IC 95%: 1,25, 15,34]). El aumento del riesgo de muerte relacionada con el asma se considera un efecto genérico de los LABA, incluido vilanterol, uno de los ingredientes activos de ANORO ELLIPTA. No se ha realizado ningún estudio adecuado para determinar si la tasa de muerte relacionada con el asma aumenta en pacientes tratados con ANORO ELLIPTA. No se ha establecido la seguridad y eficacia de ANORO ELLIPTA en pacientes con asma. ANORO ELLIPTA no está indicado para el tratamiento del asma. Deterioro de la Enfermedad y Episodios Agudos: No se debe iniciar ANORO ELLIPTA en pacientes durante episodios de EPOC con deterioro rápido o riesgo vital. ANORO ELLIPTA no ha sido estudiado en pacientes con deterioro agudo de EPOC. No es adecuado iniciar ANORO ELLIPTA en esta circunstancia. ANORO ELLIPTA no debe utilizarse para el alivio de síntomas agudos, es decir, como terapia de rescate para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. ANORO ELLIPTA no ha sido estudiado para el alivio de síntomas agudos y no se debe utilizar dosis adicionales para dicho propósito. Los síntomas agudos se deben tratar con un agonista b2 inhalado de acción corta. Al comenzar el tratamiento con ANORO ELLIPTA, a los pacientes que hayan estado recibiendo periódicamente agonistas b2 de acción corta orales o inhalados (por ejemplo, 4 veces al día), se les debe indicar que suspendan el uso regular de estos medicamentos y utilizarlos sólo para el alivio sintomático de síntomas respiratorios agudos. Al prescribir ANORO ELLIPTA, el tratante también debe prescribir un agonista b2 inhalado de acción corta e instruir al paciente sobre la forma en que se debe utilizar. El aumento del uso del agonista b2 de acción corta es una señal de deterioro de la enfermedad, para lo cual se recomienda pronta atención médica. La EPOC puede deteriorarse agudamente en un período de horas, o crónicamente a lo largo de algunos días o más. Si ANORO ELLIPTA ya no controlase los síntomas de broncoconstricción; o el agonista b2 inhalado de acción corta del paciente se vuelve menos eficaz; o el paciente necesitase más dosis agonista b2 de acción corta que lo habitual, puede que estos hechos sean indicadores de deterioro de la enfermedad. Ante esta situación, se debe llevar a cabo inmediatamente una revaluación del paciente y del esquema de tratamiento de la EPOC, y no es adecuado aumentar la dosis diaria de ANORO ELLIPTA por sobre la dosis recomendada. Uso Excesivo de ANORO ELLIPTA y Uso con Otros Agonistas b2 de Acción Prolongada: ANORO ELLIPTA no debe utilizarse con mayor frecuencia de lo recomendado, en dosis más altas que las recomendadas, o en conjunto con otros medicamentos que contengan un LABA, ya que esto puede derivar en una sobredosis. Se han reportado muertes y efectos cardiovasculares clínicamente significativos, asociados al uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos inhalados. Los pacientes que utilicen ANORO ELLIPTA no deben utilizar ningún otro medicamento que contenga un LABA (por ejemplo, salmeterol, formoterol fumarato, tartrato arformoterol, o indacaterol) por ningún motivo. Interacciones Farmacológicas con Inhibidores Potentes del Citocromo P450 3A: Se debe tener precaución al considerarse la coadministración de ANORO ELLIPTA con ketoconazol a largo plazo y otros inhibidores potentes del P450 3A4 (CYP3A4) conocidos (por ejemplo, ritonavir, claritromicina, conivaptán, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, o voriconazol), ya que puede producirse un aumento de efectos adversos cardiovasculares (véase Interacciones, Farmacología). Broncoespasmo Paradójico: Al igual que con otros medicamentos inhalados, ANORO ELLIPTA puede producir broncoespasmo paradójico, lo que puede ser potencialmente mortal. Si se produce broncoespasmo paradójico después de la dosis de ANORO ELLIPTA, debe tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción corta; ANORO ELLIPTA se debe suspender inmediatamente e instaurarse una terapia alternativa. Reacciones de Hipersensibilidad: Después de la administración de ANORO ELLIPTA, pueden producirse reacciones de hipersensibilidad. Se han reportado casos de reacciones anafilácticas en pacientes con alergia severa a la proteína de la leche después de la inhalación de otros productos en polvo que contienen lactosa. Es por ello que los pacientes con alergia severa a la proteína de la leche no deben utilizar ANORO ELLIPTA (véase Contraindicaciones). Efectos Cardiovasculares: Vilanterol, al igual que otros agonistas b2, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por el aumento de la frecuencia del pulso, la presión arterial sistólica o diastólica, o síntomas/u otros síntomas (véase Farmacología). Si se producen tales efectos, ANORO ELLIPTA puede tener que suspenderse. Además, se ha reportado que los agonistas b2 producen alteraciones electrocardiográficas, como aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QTc, y depresión del segmento ST, aunque se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Por lo tanto, ANORO ELLIPTA debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión. Condiciones Coexistentes: ANORO ELLIPTA, al igual que todos los medicamentos que contienen aminas simpaticomiméticas, debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos o tireotoxicosis, y en aquellos que son especialmente sensibles a las aminas simpaticomiméticas. Se ha reportado que la administración de dosis intravenosas del agonista del receptor adrenérgico b2albuterol, ha agravado la diabetes mellitus y la cetoacidosis preexistentes. Agravamiento del Glaucoma de Ángulo Cerrado: ANORO ELLIPTA debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado. Médicos y pacientes deben estar atentos a signos y síntomas de glaucoma agudo de ángulo agudo (por ejemplo, dolor o molestia ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes de colores, asociados a ojo rojo por congestión conjuntival y edema corneal). Indicar a los pacientes que consulten a un médico inmediatamente en caso de ocurrir cualquiera de estos signos o síntomas. Agravamiento de la Retención Urinaria: ANORO ELLIPTA debe utilizarse con precaución en pacientes con retención urinaria. Médicos y pacientes deben estar atentos a signos y síntomas de retención urinaria (por ejemplo, dificultad o dolor al orinar), especialmente en pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello vesical. Indicar a los pacientes que consulten a un médico inmediatamente en caso de ocurrir cualquiera de estos signos o síntomas. Hipokalemia e Hiperglicemia: Los medicamentos agonistas badrenérgicos pueden producir hipokalemia importante en algunos pacientes, posiblemente a través de un cortocircuito (shunt) intracelular, lo que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución del potasio sérico suele ser transitoria y no requiere ser suplementada. Los medicamentos agonistas bpueden producir hiperglicemia transitoria en algunos pacientes. En 4 estudios clínicos de 6 meses de duración, en los que se evaluó ANORO ELLIPTA en pacientes con EPOC, no hubo evidencia de un efecto del tratamiento sobre la glucosa o el potasio séricos.

Interacciones.

Inhibidores del Citocromo P450 3A4: Vilanterol, uno de los componentes de ANORO ELLIPTA, es un sustrato del CYP3A4. La administración concomitante de ketoconazol, potente inhibidor del CYP3A4, aumenta la exposición sistémica a vilanterol. Se debe tener precaución cuando se considere la coadministración de ANORO ELLIPTA con ketoconazol y otros inhibidores potentes conocidos del CYP3A4 (véase Advertencias y Farmacología). Inhibidores de la Monoaminooxidasa y Antidepresivos Tricíclicos: Vilanterol, al igual que otros agonistas b2, debe administrarse con extrema precaución a pacientes que estén siendo tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc, o dentro de 2 semanas después de la suspensión de tales agentes, ya que el efecto de los agonistas adrenérgicos en el sistema cardiovascular puede ser potenciado por ellos. Los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc tienen un mayor riesgo de arritmias ventriculares. Agentes Bloqueadores del Receptor bAdrenérgico: Los bbloqueadores no sólo bloquean el efecto pulmonar de los agonistas b, como vilanterol, un componente de ANORO ELLIPTA, sino que también pueden producir broncoespasmo severo en pacientes con EPOC. Por lo tanto, normalmente, los pacientes con EPOC no debieran ser tratados con bbloqueadores. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, puede no haber alternativas aceptables al uso de agentes bloqueadores badrenérgicos en estos pacientes; se deberían considerar bbloqueadores cardioselectivos, aunque deben administrarse con precaución. Diuréticos No Ahorradores de Potasio: Las alteraciones electrocardiográficas y/o hipokalemia que pueden resultar de la administración de diuréticos no ahorradores de potasio (como diuréticos de asa o tiazidas) pueden ser fuertemente agravadas por los agonistas b, como vilanterol, uno de los componentes de ANORO ELLIPTA, en especial cuando se excede la dosis recomendada de agonista b. Aunque se desconoce la importancia clínica de estos efectos, se recomienda tener precaución en la administración conjunta de ANORO ELLIPTA con diuréticos no ahorradores de potasio. Anticolinérgicos: Existe la posibilidad de una interacción aditiva con medicamentos anticolinérgicos utilizados concomitantemente. Por lo tanto, evitar la administración conjunta de ANORO ELLIPTA con otros fármacos anticolinérgicos, ya que esto puede derivar en un aumento de los efectos adversos anticolinérgicos (véase Advertencias, Reacciones Adversas). Embarazo y lactancia: Embarazo: Efectos Teratogénicos:Embarazo Categoría C. No existen estudios adecuados y bien controlados de ANORO ELLIPTA o sus componentes individuales, umeclidinio y vilanterol, en mujeres embarazadas. Puesto que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, ANORO ELLIPTA debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Debe advertirse a mujeres ponerse en contacto con su médico en caso de embarazarse mientras estén utilizando ANORO ELLIPTA. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, que hayan investigado los efectos de ANORO ELLIPTA durante el trabajo de parto y el parto. Puesto que los agonistas bpueden potencialmente interferir en la contractibilidad uterina, ANORO ELLIPTA debe utilizarse durante el trabajo de parto sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. Lactancia: No se sabe si ANORO ELLIPTA se excreta en la leche materna humana. Se debe tener precaución al administrar ANORO ELLIPTA en mujeres en lactancia. Puesto que no existen datos adecuadamente controlados sobre el uso de ANORO ELLIPTA en madres en lactancia, basándose en los datos de los componentes individuales, debe tomarse una decisión en cuanto a si interrumpir la lactancia o suspender ANORO ELLIPTA, teniendo en cuenta la importancia de ANORO ELLIPTA para la madre. Efectos en la capacidad para conducir y operar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios para investigar el efecto de ANORO ELLIPTA en la capacidad para llevar a cabo tareas que requieren de juicio o habilidades motoras o cognitivas.

Incompatibilidades.

No se han identificado incompatibilidades.

Conservación.

Almacenar a menos de 30°C. Vida útil: La fecha de caducidad se indica en el empaque. Vida útil durante su uso: Después de ser retirado de la bandeja blíster, el producto puede ser almacenado durante un período máximo de 6 semanas. Instrucciones de uso: Cuando utilice por primera vez el inhalador Ellipta, no necesita revisar que se encuentre funcionando adecuadamente y no necesita prepararlo para su uso de manera especial. Simplemente siga las instrucciones a continuación. El inhalador se encuentra empacado en una bandeja blíster que contiene un sobre de desecante para disminuir la humedad. Tire a la basura este sobre - no lo ingiera o inhale. Al sacar el inhalador de la bandeja blíster, éste se encontrará en posición 'cerrada'. No lo abra hasta que esté listo para inhalar una dosis del medicamento. Las instrucciones paso a paso para el inhalador Ellipta de 30 dosis, a continuación, también aplican para el inhalador Ellipta de 7 dosis. Lea esto antes de iniciar:Si usted abre y cierra la tapa sin inhalar el medicamento, perderá la dosis. La dosis perdida se mantendrá de forma segura dentro del inhalador, pero ya no estará disponible. No es posible tomar medicamento extra o duplicar la dosis en una inhalación accidentalmente

Prepare una dosis: Espere a abrir la tapa hasta que esté listo para inhalar su dosis. No agite el inhalador. Deslice la tapa completamente hasta escuchar un "clic".

Su medicamento está listo para ser inhalado. El contador de dosis disminuye en 1 para confirmar. Si el contador de dosis no disminuye conforme escucha el "clic", el inhalador no administrará el medicamento. Llévelo a su químico farmacéutico para recibir orientación. No agite el inhalador en ningún momento. Inhale su medicamento. Manteniendo el inhalador lejos de su boca, exhale la mayor cantidad de aire que le resulte cómodo. No exhale dentro del inhalador. Coloque la boquilla entre sus labios y cierre los labios firmemente alrededor de la misma. No bloquee la salida de aire con sus dedos.

Tome una inhalación profunda, larga y constante. Retenga el aire lo más que pueda (por lo menos 3 a 4 segundos). Retire el inhalador de su boca. Respire lenta y suavemente. Es posible que usted no sienta el medicamento o perciba su sabor, aun cuando esté utilizando el inhalador de forma correcta. Cierre el inhalador. Si desea limpiar la boquilla, utilice un pañuelo desechable seco antes de cerrar la tapa.

Para cubrir la boquilla, deslice la tapa hacia arriba hasta donde llegue.

Sobredosificación.

No se han reportado casos de sobredosis de ANORO ELLIPTA. ANORO ELLIPTA contiene umeclidinio y vilanterol, por lo tanto, los riesgos asociados a sobredosis de los componentes individuales que se describen a continuación; son aplicables a ANORO ELLIPTA. Síntomas y signos: Las dosis altas de umeclidinio pueden derivar en signos y síntomas anticolinérgicos. Sin embargo, no hubo efectos adversos anticolinérgicos sistémicos tras la administración de una dosis inhalada diaria de hasta 1.000 mcg de umeclidinio (16 veces la dosis diaria máxima recomendada) durante 14 días en pacientes con EPOC. Los signos y síntomas esperables tras una sobredosis de vilanterol son los mismos de una estimulación badrenérgica excesiva y/o la aparición o la exageración de cualquiera de los signos y síntomas de estimulación badrenérgica (por ejemplo, angina de pecho, hipertensión o hipotensión, taquicardia, arritmias, nerviosismo, cefalea, temblor, convulsiones, calambres, sequedad bucal, palpitaciones, náuseas, mareos, fatiga, malestar general, insomnio, hiperglicemia, hipokalemia y acidosis metabólica). Tratamiento: El tratamiento de la sobredosis consiste en la suspensión de ANORO ELLIPTA, junto con la instauración del tratamiento sintomático y/o de apoyo apropiado. Se puede considerar el uso apropiado de un bbloqueador cardioselectivo, teniendo en cuenta que dicho medicamento puede producir broncoespasmo. Se recomienda monitorización cardiaca en casos de sobredosis.

Presentación.

El inhalador de plástico Ellipta consiste de un cuerpo de color gris claro, una tapa roja para la boquilla y un contador de dosis, empacado en una bandeja blíster de triple laminado con un sobre de desecante. La bandeja blíster está sellada con una hoja de aluminio desprendible. El inhalador contiene dos tiras ya sea de 7 ó 30 blísteres distribuidos de forma regular, con una tira conteniendo 55 microgramos ó 113 microgramos de umeclidinio y la otra tira conteniendo 22 microgramos de vilanterol.