CAMPTOSAR SS

Antineoplásico.

Composición.

Cada mililitro (mL) de solución estéril, contiene 20 mg de irinotecan clorhidrato (sobre la base de la sal trihidratada). Excipientes: Sorbitol, ácido láctico, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para inyectables, c.s.

Toxicología.

La toxicidad intravenosa aguda del irinotecan en animales se muestra abajo en la Tabla 14. Se observó letalidad después de dosis intravenosas únicas de irinotecan, de aproximadamente 111 mg/kg en ratones y 73 mg/kg en ratas (aproximadamente 2,6 y 3,4 veces la dosis humana recomendada de 125 mg/m2, respectivamente). La muerte se vio precedida por cianosis, temblores, distrés respiratorio y convulsiones. Los estudios de toxicidad subaguda, mostraron que el irinotecan afecta los tejidos de proliferación celular rápida (médula ósea, epitelio intestinal, timo, bazo, ganglios linfáticos y testículos). Carcinogenicidad / Mutagenicidad No se han efectuado estudios de carcinogenicidad a largo plazo con irinotecan. Sin embargo, se administraron dosis intravenosas de 2 mg/kg o 25 mg/kg de irinotecan una vez por semana, durante 13 semanas en ratas (en estudios separados, la dosis de 25 mg/kg produjo una Cmáx y un ABC de irinotecan que fueron alrededor de 7,0 veces y 1,3 veces, respectivamente, los valores observados en pacientes que recibieron 125 mg/m²), dejándolas luego en recuperación durante 91 semanas. Bajo esas condiciones, hubo una significativa tendencia lineal con la dosis, en la incidencia combinada de pólipos endometriales estromales del cuerno uterino y sarcomas endometriales estromales.

Ni el irinotecan, ni el SN-38, fueron no mutagénicos en el ensayo in vitro de Ames. Sin embargo, en el ensayo in vitro de aberración cromosómica de células de hámsteres Chinos, el irinotecan produjo un incremento significativo en la incidencia de aberraciones cromosómicas, en forma dependiente de la concentración. Adicionalmente, en el ensayo in vivo de micronúcleo de ratón, una sola dosis intraperitoneal de irinotecan en el rango de dosis de 2,5 a 200 mg/kg, causó un incremento significativo y dependiente de la dosis en la formación de eritrocitos policromáticos micronucleados y una disminución en la proporción reticulocitos/eritrocitos en las células de la médula ósea. Reproducción No se observaron efectos adversos significativos sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo general, después de la administración intravenosa de irinotecan en dosis de hasta 6,0 mg/kg/día en ratas. Sin embargo, después de la administración de dosis múltiples diarias de irinotecan, se evidenció atrofia de los órganos reproductores masculinos, tanto en roedores con 20 mg/kg (que en estudios separados produjo una Cmáx y un ABC para el irinotecan de alrededor de 5 veces y 1 vez, respectivamente, los valores correspondientes observados en pacientes que recibieron 125 mg/m2), como en perros con 0,4 mg/kg (que en estudios separados produjo una Cmáx y un ABC para el irinotecan de alrededor de la mitad y 1/15°, respectivamente, los valores correspondientes observados en pacientes que recibieron 125 mg/m2). La radiactividad relacionada con el 14C-irinotecan atravesó la placenta de ratas, después de la administración intravenosa de 10 mg/kg (que en estudios separados produjo una Cmáx y un ABC para el irinotecan de alrededor de 3 y 0,5 veces, respectivamente, de los valores correspondientes a pacientes recibiendo 125 mg/m2). El irinotecan fue teratogénico en ratas, en dosis superiores a 1,2 mg/kg/día (que en estudios separados produjo una Cmáx y un ABC para el irinotecan de alrededor de 2/3 y 1/40°, respectivamente, de los valores correspondientes a pacientes recibiendo 125 mg/m2) y en conejos en 6 mg/kg/día (alrededor de la mitad de la dosis semanal recomendada para humanos expresada en mg/m2). Los efectos teratogénicos incluyeron varios tipos de anomalías externas, viscerales y esqueléticas. El irinotecan administrado a ratas madres durante el período subsiguiente a la organogénesis, a través del destete en dosis de 6 mg/kg/día, causó una disminución en la capacidad de aprendizaje y disminución de los pesos corporales en los descendientes.

Indicaciones.

El irinotecan está indicado como tratamiento de agente único o combinación, para pacientes con: Terapia de primera línea en combinación con 5- Fluorouracilo y Leucovorina para pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. Tratamiento del cáncer metastásico de colon y recto refractario a 5-Fluorouracilo. Cáncer gástrico inoperable o recurrente. El irinotecan en combinación con el cetuximab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión de receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE), después del fracaso de una terapia citotóxica que contenga irinotecan. El irinotecan en combinación con 5-FU, ácido folínico (AF) y bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera-línea de pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto.

Dosificación.

Todas las dosis de irinotecan se deben administrar como una infusión intravenosa, durante 30 a 90 minutos. Regímenes de Dosificación como Agente Único Los regímenes de dosis única se han estudiado extensamente para el cáncer colorrectal metastásico. Estos regímenes se pueden usar en el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico. Dosis Inicial Régimen de Dosificación Semanal: La dosis inicial recomendada de irinotecan como agente único, es 125 mg/m2. Se puede considerar una dosis inicial menor (por ej., 100 mg/m2), para pacientes con alguna de las siguientes condiciones: radioterapia extensa previa, estatus de desempeño de 2, niveles de bilirrubina aumentados o cáncer gástrico. El tratamiento se debe administrar en ciclos repetidos de 6-semanas, comprendiendo un tratamiento semanal durante 4 semanas, seguido por un descanso de 2 semanas. Régimen de Dosificación Una Vez-Cada-2-Semanas: La dosis inicial usualmente recomendada de irinotecan, es 250 mg/m2cada 2 semanas, por infusión intravenosa. Se puede considerar una dosis inicial menor (por ej., 200 mg/m2), para pacientes con alguna de las siguientes condiciones: 65 años o más de edad, radioterapia extensa previa, status de desempeño de 2, niveles de bilirrubina aumentados o cáncer gástrico. Régimen de Dosificación Una Vez-Cada-3-Semanas: La dosis inicial usualmente recomendada de irinotecan para el régimen de dosificación una vez-cada-3-semanas, es 350 mg/m2. Se puede considerar una dosis inicial menor (por ej., 300 mg/m2), para pacientes con alguna de las siguientes condiciones: 65 años o más de edad, radioterapia extensa previa, status de desempeño de 2, niveles de bilirrubina aumentados o cáncer gástrico. Poblaciones Especiales: Pacientes con Función Hepática Deteriorada: En los pacientes con disfunción hepática, se recomiendan las siguientes dosis iniciales:

Pacientes con Función Renal Deteriorada: No se han efectuado estudios en esta población. Por lo tanto, se deben tomar precauciones en pacientes con la función renal deteriorada. No se recomienda el uso del irinotecan en pacientes en diálisis. Regímenes de Dosificación como Agente de Combinación. Dosis Inicial Irinotecan en Combinación con 5-Fluorouracilo (5-FU) y Leucovorina en esquema 2 veces por semana: El uso del irinotecan en combinación con 5-FU y leucovorina, se recomienda en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Para todos los regímenes, la dosis de leucovorina debiera ser administrada inmediatamente después de Irinotecan, con la administración de 5-FU que ocurra inmediatamente después de la recepción de leucovorina. Los regímenes recomendados actualmente se muestran a continuación: Régimen 1 (ciclo de 6 semanas con bolus de 5-FU/LV):La dosis inicial recomendada es 125 mg/m2de Irinotecan, 500 mg/m2bolus de 5-FU, y 20 mg/m2bolus de leucovorina. Régimen 2 (ciclo de 6 semanas con infusión de 5-FU/LV):La dosis inicial recomendada es 180 mg/m2de Irinotecan, 400 mg/m2bolus de 5-FU, 600 mg/m2infusión de 5-FU y 200 mg/m2de leucovorina. Las dosis iniciales recomendadas son 125 mg/m2de irinotecan, 500 mg/m2de 5-FU y 20 mg/m2de leucovorina. Se pueden considerar dosis iniciales menores de irinotecan (por ej., 100 mg/m2) y 5-FU (por ej., 400 mg/m2) para pacientes con alguna de las siguientes condiciones: 65 años o más de edad, radioterapia extensa previa, status de desempeño de 2, niveles de bilirrubina aumentados o cáncer gástrico. El tratamiento se debe administrar en ciclos repetidos de 6-semanas, comprendiendo tratamiento durante 4-semanas, seguidos por un descanso de 2-semanas. Irinotecan en Combinación con Cisplatino: El irinotecan ha sido estudiado en combinación con cisplatino. Este régimen se puede usar en el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico. La dosis inicial recomendada es 65 mg/m2de irinotecan y 30 mg/m2de cisplatino. Se puede considerar una dosis inicial menor de irinotecan (ej., 50 mg/m2) para pacientes con alguna de las siguientes condiciones: 65 años o más de edad, radioterapia extensa previa, status de desempeño de 2, niveles de bilirrubina aumentados o cáncer gástrico. El tratamiento se debe administrar en ciclos repetidos de 6-semanas, administrando el tratamiento durante 4-semanas, seguidos por un descanso de 2-semanas. Irinotecan en Combinación con Cetuximab: Para la posología y método de administración de cetuximab concomitante, refiérase a la información de prescripción completa del cetuximab. Normalmente se usa la misma dosis de irinotecan, administrándola en los últimos ciclos del régimen contentivo de irinotecan. El irinotecan no debe ser administrado antes de 1 hora después que haya finalizado la infusión de cetuximab. Irinotecan en Combinación con Bevacizumab:Para la posología y método de administración del bevacizumab, refiérase a la información de prescripción completa del bevacizumab. El bevacizumab se recomienda en combinación con el irinotecan (125 mg/m2/ bolo de 5-FU (500 mg/m2) / ácido folínico (20 mg/m2), administrado una vez a la semana durante 4 semanas, cada 6 semanas. Irinotecan en combinación con capecitabina: Para la posología y método de administración de capecitabina, ver sección 5.1 y refiérase a la información prescriptiva completa para capecitabina. La capecitabina se recomienda en combinación con irinotecan en una dosis inicial de 1.000 mg/m2durante 2 semanas cada 3 semanas. Duración del Tratamiento Para ambos regímenes, de agente único y de combinación de agentes, el tratamiento con ciclos adicionales de irinotecan se puede continuar indefinidamente en los pacientes que logren una respuesta tumoral o en aquellos cuyo cáncer permanezca estable. Los pacientes se deben monitorear a fondo para determinar toxicidad y se les debe suspender la terapia si se produce una toxicidad inaceptable, que no responda a la modificación de la dosis y a la atención médica de soporte rutinaria. Recomendaciones para las Modificaciones de las Dosis: Las modificaciones de las dosis recomendadas durante un ciclo de terapia y al inicio de cada ciclo de terapia subsiguiente, para los regímenes de agente único, están descritas en la Tabla 3. Estas recomendaciones están basadas en las toxicidades observadas más comúnmente con la administración del irinotecan. Para las modificaciones al inicio de un ciclo de terapia subsiguiente, la dosis del irinotecan se debe disminuir con relación a la dosis inicial del ciclo anterior. Las modificaciones de las dosis recomendadas durante un ciclo de terapia y al inicio de cada ciclo de terapia subsiguiente, para el irinotecan, 5-FU y leucovorina, están descritas en la Tabla 4. Las modificaciones de las dosis recomendadas del irinotecan y el cisplatino al inicio de cada ciclo de terapia están descritas en la Tabla 5, mientras que las modificaciones recomendadas para las dosis durante un ciclo de terapia, están descritas en la Tabla 6. Las recomendaciones para las modificaciones de las dosis de cetuximab cuando se administra en combinación con el irinotecan, deben seguirse de acuerdo con la información de prescripción completa del cetuximab. Refiérase a la información de prescripción completa del bevacizumab para modificaciones de dosis de bevacizumab, cuando se administre en combinación con irinotecan/5- FU/AF. En combinación con capecitabina, en pacientes de 65 años de edad o más, se recomienda una reducción de la dosis inicial a 800 mg/m2de capecitabina a dos veces al día, según la información prescriptiva completa de capecitabina. Consulte también las recomendaciones para la modificación de la dosis en régimen de combinación que figuran en la información de prescripción completa de capecitabina. Todas las modificaciones de las dosis se deben basar en la peor toxicidad precedente. No se debe comenzar un nuevo ciclo de terapia, hasta que la toxicidad se haya recuperado hasta un grado 2 o menor. El tratamiento se puede retrasar 1 a 2 semanas, para permitir la recuperación de la toxicidad relacionada con el tratamiento. Si el paciente no se ha recuperado, se debe considerar la discontinuación del irinotecan.

Contraindicaciones.

El irinotecan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga o a sus excipientes.

Reacciones adversas.

Estudios Clínicos: Los datos de reacciones adversas del programa de estudios clínicos en cáncer colorrectal metastásico que recurre o progresa después de terapia a base de 5-FU (segunda línea), fue recolectada y analizada exhaustivamente y se presenta a continuación (la población de pacientes se describe más adelante). Se espera que las reacciones adversas para otras indicaciones, sean similares a los observados para la terapia de segunda línea del cáncer colorrectal. Las reacciones adversas detalladas en esta sección, se refieren al irinotecan. No existe ninguna prueba de que el perfil de seguridad del irinotecan se vea influenciado por el cetuximab o viceversa. En combinación con el cetuximab, las reacciones adversas adicionales reportadas fueron los esperadas con el cetuximab (tales como erupción acné-similar). Por lo tanto, refiérase también a la información de prescripción completa del cetuximab. La hipertensión grado 3 fue el principal riesgo significativo implicado por la adición de bevacizumab a bolo de irinotecan/5-FU/AF. Además, con este régimen hubo un pequeño aumento en los eventos adversos diarrea y leucopenia de Grado 3/4 de la quimioterapia, en comparación con los pacientes que recibían solamente bolo de irinotecan/5-FU/AF. Para otra información sobre reacciones adversas en combinación con el bevacizumab, refiérase a la información de prescripción completa del bevacizumab. Las reacciones adversas al fármaco notificadas en pacientes tratados con la combinación de irinotecán más capecitabina, además de las observadas con la monoterapia con capecitabina u observadas en una mayor frecuencia con la combinación comparada con la monoterapia con capecitabina incluyen: Muy común, todos los grados: trombosis / embolia. Común, todos los grados: reacción de hipersensibilidad, isquemia cardiaca / infarto. Común, grado 3 y grado 4: neutropenia febril. Para obtener información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina, refiérase a la información prescriptiva completa de la capecitabina. Las reacciones adversas a medicamentos de grado 3 y grado 4 informadas en pacientes tratados con irinotecan en combinación con capecitabina y bevacizumab, además de los observados con la monoterapia con capecitabina u observados en una mayor frecuencia de agrupación con la combinación comparados a la monoterapia con capecitabina incluyen: Común, grado 3 y grado 4: neutropenia, trombosis/ embolia, hipertensión e isquemia cardiaca / infarto: Para obtener información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina y del bevacizumab, refiérase a la información prescriptiva completa de la capecitabina y del bevacizumab. Estudios Clínicos del Régimen de dosificación de 100 a 125-mg/m2Semanales de Agente Único: El régimen de dosificación semanal del irinotecan fue evaluado en tres estudios clínicos de 304 pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto, que habían recurrido o progresado después de terapia a base de 5-FU. Cinco (1,6%) muertes fueron relacionadas potencialmente con el fármaco. Estos cinco pacientes experimentaron una variedad de eventos clínicos (mielosupresión, septicemia neutropénica sin fiebre, obstrucción del intestino delgado, acumulación de líquido, estomatitis, náusea, vómito, diarrea y deshidratación), que son efectos conocidos del irinotecan. En otros nueve pacientes se observó fiebre neutropénica, definida como neutropenia grado NCI 4 y fiebre grado NCI 2 o mayor; éstos pacientes se recuperaron con la atención de soporte. Ochenta y un pacientes (26,6%) fueron hospitalizados debido a eventos que se consideraron relacionados con la administración de irinotecan. Las razones principales para la hospitalización relacionada con el fármaco, fueron diarrea, con o sin náuseas y/o vómito; neutropenia/leucopenia con o sin diarrea y/o fiebre; y náusea y/o vómito. Durante el ciclo de tratamiento y en los ciclos subsiguientes, se realizaron ajustes en las dosis de irinotecan con base en la tolerabilidad individual del paciente. Las razones más comunes para disminuir la dosis, fueron diarrea tardía, neutropenia y leucopenia. Trece pacientes (4,3%) suspendieron el tratamiento con irinotecan, debido a eventos adversos. Estudios Clínicos del Régimen de Dosificación 300- a 350-mg/m2de Agente Único Una Vez-Cada-3-Semanas: Un total de 316 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, cuya enfermedad había progresado después de terapia previa con 5-FU, recibieron irinotecan en dos estudios que comprendieron la administración del fármaco una vez cada tres semanas. Tres muertes (1%) fueron consideradas potencialmente relacionadas con el irinotecan y se atribuyeron a infección neutropénica, diarrea grado 4 y astenia, respectivamente. Las hospitalizaciones debidas a eventos adversos serios, relacionados o no con la administración de irinotecan, ocurrieron al menos una vez en 60% de los pacientes que recibieron irinotecan y 8% de los pacientes tratados con irinotecan interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. Listado de Eventos Adversos Los eventos adversos relacionados con la droga (grados NCI 1- 4) a juicio del investigador, que fueron reportados en más del 10% de los 304 pacientes reclutados en los tres estudios del régimen de dosificación semanal, están listados en la Tabla 7 en orden descendente de frecuencia, por sistema corporal.

Los siguientes eventos adicionales relacionados con la droga, fueron reportados en estudios clínicos con irinotecan, pero no satisficieron los criterios definidos anteriormente de evento relacionado con la droga de grado NCI 1-4 en >10% de los pacientes o de evento relacionado con la droga de grado NCI 3 ó 4: rinitis, salivación aumentada, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubefacción, bradicardia, mareo, extravasación, síndrome de lisis tumoral y ulceración del colon. Vigilancia Post-Comercialización Trastornos cardíacos Se han observado eventos isquémicos miocárdicos después del tratamiento con irinotecan, predominantemente en pacientes con enfermedad cardíaca subyacente, otros factores de riesgo conocidos de enfermedad cardíaca o quimioterapia citotóxica previa. Trastornos gastrointestinales: Se reportaron casos infrecuentes de obstrucción intestinal, íleo, megacolon o hemorragia gastrointestinal y casos raros de colitis, incluyendo tiflitis, colitis isquémica y colitis ulcerativa. En algunos casos, la colitis se vio complicada por ulceración, sangrado, íleo o infección. También se han reportado casos de íleo sin colitis precedente. Se reportaron casos raros de perforación intestinal. Se han observado casos raros de pancreatitis sintomática o de enzimas pancreáticas elevadas asintomáticas. Hipovolemia Han ocurrido casos raros de insuficiencia renal y deterioro renal agudo, generalmente en pacientes que se infectaron y/o tuvieron depleción de volumen por toxicidades gastrointestinales severas. Se han observado casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia circulatoria, en pacientes que experimentaron episodios de deshidratación asociada con diarrea y/o vómito o de septicemia. Trastornos del sistema inmunológico: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas o anafilactoides severas. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Se han reportado efectos tempranos, tales como contracciones o calambres musculares y parestesia. Trastornos del sistema nervioso Trastornos del habla, generalmente de naturaleza transitoria, han sido reportados en pacientes tratados con Irinotecan; en algunos casos, el evento fue atribuido al síndrome colinérgico observado durante o poco después de la infusión de Irinotecan. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: La enfermedad pulmonar intersticial que se presenta como infiltrados pulmonares, no es común durante la terapia con irinotecan. Se han reportado efectos tempranos, tales como disnea. También se ha reportado hipo. Investigaciones Se han reportado casos raros de hiponatremia, principalmente relacionados con diarrea y vómito. Muy raras veces se han reportado aumentos en los niveles séricos de transaminasas (o sea,AST y ALT), en ausencia de metástasis hepática progresiva.

Advertencias.

Administración: El irinotecan solamente se debe administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. El manejo adecuado de las complicaciones sólo es posible, cuando se puede acceder fácilmente al diagnóstico adecuado e instalaciones para el tratamiento. El irinotecan se prescribirá solamente en los siguientes casos, luego que se hayan analizado los posibles beneficios en relación con los posibles riesgos terapéuticos: en pacientes que presenten un factor de riesgo, particularmente aquellos con un status de desempeño de la OMS = 2. En los casos aislados donde se considere improbable que los pacientes cumplan las recomendaciones relativas al manejo de los eventos adversos (necesidad de un tratamiento antidiarreico inmediato y prolongado, combinado con ingesta alta de líquidos al inicio de diarrea tardía). Para éstos pacientes se recomienda una supervisión hospitalaria estricta. Síntomas colinérgicos: Los pacientes pueden tener síntomas colinérgicos de rinitis, salivación aumentada, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor (vasodilatación), bradicardia e hiperperistaltismo intestinal que puede causar calambres abdominales y diarrea temprana (es decir, la diarrea que ocurra generalmente durante o dentro de 8 horas de la administración del irinotecan). Se cree que estos síntomas, que se pueden observar durante o poco después de la infusión del irinotecan, están relacionados con la actividad anticolinesterasa del irinotecan inalterado y se espera que ocurran más frecuentemente con las dosis más altas de irinotecan. Se debe considerar la administración terapéutica o profiláctica de 0,25 a 1 mg de atropina intravenosa o subcutánea (a menos que esté clínicamente contraindicada), en los pacientes que experimenten síntomas colinérgicos. Extravasación:Aunque el irinotecan no es conocido como vesicante, se debe tener cuidado de evitar la extravasación y se debe vigilar el sitio de la infusión para detectar signos de inflamación. Si ocurre extravasación, se recomienda flujo copioso en el sitio y aplicar hielo. Hepáticas: En estudios clínicos se observaron anormalidades de las enzimas hepáticas grado 3 ó 4, de los Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) del Instituto Nacional de Cáncer (NCI, siglas en inglés), en menos del 10% de los pacientes. Estos eventos ocurren típicamente en los pacientes con metástasis hepáticas conocidas y no han sido relacionados claramente con el irinotecan. Hematológicas: Comúnmente el irinotecan causa neutropenia, leucopenia y anemia, algunas de las cuales pueden ser severas y por ello no se debe usar en pacientes con insuficiencia severa de la médula ósea. La trombocitopenia seria es poco común. En los estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia grado 3 y 4 del NCI fue significativamente mayor en los pacientes que habían recibido previamente irradiación pélvica/abdominal, que en los pacientes que no habían sido expuestos a esta irradiación. Los pacientes con niveles basales de bilirrubina sérica total de 1,0 mg/dL o más, también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de neutropenia grado 3 ó 4 en el primer ciclo de la terapia, que los pacientes con niveles de bilirrubina por debajo de 1,0 mg/dL. No hubo diferencias significativas por la edad o el sexo en la frecuencia de neutropenia grado 3 ó 4. La fiebre neutropénica (neutropenia recurrente grado 4 del NCI y fiebre grado ≥ 2), ocurrió en menos del 10% de los pacientes en los estudios clínicos; sin embargo, en los pacientes tratados con irinotecan se han reportado muertes por septicemia después de neutropenia severa. Las complicaciones neutropénicas se deben manejar rápidamente con soporte antibiótico. Si ocurre fiebre neutropénica, o si el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 1.000/mm3, se debe suspender temporalmente la terapia con irinotecan. La dosis de irinotecan se debe disminuir, si ocurre neutropenia clínicamente significativa. Pacientes con disminución de la actividad UGT1A1: La conversión metabólica del irinotecan en su metabolito activo SN-38 está mediada por las enzimas carboxilesterasa y ocurre principalmente en el hígado. La SN-38, posteriormente sufre conjugación para formar el metabolito glucurónido inactivo SN-38G. Esta reacción de glucuronidación es mediada principalmente por uridina difosfato glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1), que es codificada por el gen UGT1A1. El gen UGT1A1 es altamente polimórfico, lo que resulta en diferentes capacidades metabólicas entre individuos. Una variante específica del gen UGT1A1 incluye un polimorfismo en la región del promotor conocido como el alelo variante UGT1A1 28. Esta variante y otras deficiencias congénitas en la expresión de UGT1A1 (como los síndromes de Crigler-Najjar y de Gilbert) se asocian con una disminución de la actividad enzimática y una mayor exposición sistémica a SN-38. Se han observado concentraciones plasmáticas más altas de SN-38 en los individuos que son homocigotos para el alelo UGT1A1 * 28 (también conocido como genotipo UGT1A1 7.7) comparado a los pacientes que tienen uno o dos alelos de tipo salvaje. Los datos de un meta-análisis de nueve estudios con un total de 821 pacientes indican que los individuos con síndrome de Crigler-Najjar (tipo 1 y 2) o aquellos que son homocigotos para el alelo UGT1A1 * 28 (síndrome de Gilbert) están en mayor riesgo de toxicidad hematológica (grados 3 y 4) tras la administración de irinotecan en dosis moderadas o altas ( >150 mg/m2). No se ha establecido una relación entre el genotipo UGT1A1 y la aparición de la diarrea inducida por irinotecan. A los pacientes que se sabe son homocigotos para UGT1A1 * 28 se debe administrar el irinotecán con la dosis inicial normalmente indicada. Sin embargo, estos pacientes deben ser monitoreados por toxicidad hematológica. Se debe considerar una dosis de inico reducida de irinotecán para los pacientes que han experimentado previamente toxicidad hematológica con un tratamiento anterior. No se ha establecido la reducción exacta en la dosis de inicio en esta población de pacientes y cualquier modificación posterior de la dosis se debe basar en la tolerancia al tratamiento del paciente individual. Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides severas. Efectos inmunodepresores / Aumento de la Susceptibilidad a Infecciones: La administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluido el irinotecan, puede resultar en infecciones serias o fatales. La vacunación con una vacuna viva debe evitarse en pacientes que reciben irinotecan. Las vacunas muertas o inactivadas pueden administrarse; sin embargo, la respuesta a tales vacunas podría verse disminuida. Diarrea tardía:La diarrea tardía (que generalmente ocurre después de más de 8 horas de la administración del irinotecan) puede ser prolongada, causar deshidratación, desequilibrio electrolítico o septicemia y poner en peligro la vida. En los estudios clínicos que utilizaron el régimen de dosificación cada 3- semanas, la mediana del tiempo para el inicio de la diarrea tardía fue de 5 días, después de la infusión del irinotecan. En los estudios clínicos que evaluaron el régimen de dosificación semanal, la mediana del tiempo para el inicio de la diarrea tardía fue de 11 días, después de la administración del irinotecan. Para los pacientes que empezaron el tratamiento con una dosis semanal de 125 mg/m2, la mediana de la duración de cualquier grado de diarrea tardía fue de 3 días. Entre los pacientes tratados con la dosis semanal de 125 mg/m2que experimentaron diarrea tardía grado 3 ó 4, la mediana de la duración de todo el episodio de diarrea fue 7 días. Los resultados de un estudio prospectivo del régimen de dosificación semanal, no evidenciaron ninguna diferencia en la tasa de inicio de diarrea tardía en los pacientes con ≥ 65 años de edad, que los pacientes de < 65 años de edad. Sin embargo, pacientes con ≥ 65 años de edad deben ser estrechamente monitoreados debido al alto riesgo de diarrea precoz observado en esta población. Se ha observado ulceración del colon, algunas veces con sangrado, en asociación con la diarrea inducida por el irinotecan. La diarrea tardía se debe tratar inmediatamente con loperamida, apenas ocurra el primer episodio de heces amorfas o sueltas, o en el momento de iniciarse movimientos intestinales más frecuentes que los normalmente esperados para el paciente. El régimen de dosificación recomendado para la loperamida, es de 4 mg en el momento de iniciarse la diarrea tardía y posteriormente 2 mg cada 2 horas, hasta que el paciente esté sin diarrea por lo menos 12 horas. Durante la noche, el paciente puede tomar 4 mg de loperamida cada 4 horas. No se recomienda el uso de loperamida por más de 48 horas consecutivas en esas dosis, por el riesgo de íleo paralítico, pero tampoco por menos de 12 horas. No se recomienda la premedicación con loperamida. Los pacientes con diarrea deben ser monitoreados cuidadosamente y se les debe administrar reemplazo de líquidos y electrolitos si se deshidratan, así como soporte antibiótico si desarrollan íleo, fiebre o neutropenia severa. Además del tratamiento con antibióticos, se recomienda hospitalización para el tratamiento de la diarrea, en los siguientes casos: Diarrea asociada con fiebre. Diarrea severa (que requiere hidratación intravenosa). Pacientes con vómito asociado a la diarrea retardada (o sea, tardía). Diarrea que persista por más de 48 horas, después de la iniciación de una terapia con dosis altas de loperamida. Después del primer tratamiento, se deben retrasar los tratamientos semanales subsiguientes de quimioterapia de los pacientes, hasta que su función intestinal retorne a un nivel pretratamiento durante 24 horas por lo menos, sin necesidad de medicación antidiarreica. Si ocurre diarrea grado NCI 2, 3 ó 4, se deben disminuir las dosis subsiguientes del irinotecan dentro del ciclo en curso. Enfermedad intestinal inflamatoria crónica y/u obstrucción intestinal: Los pacientes no se deben tratar con irinotecan, hasta la resolución de la obstrucción intestinal. Náuseas y Vómitos: El irinotecan es emetogénico. La náusea y el vómito pueden ser severos y usualmente ocurren durante o poco después de la infusión del irinotecan. Se recomienda que los pacientes reciban premedicación con agentes antieméticos. Los agentes antieméticos se deben administrar el mismo día del tratamiento, empezando por lo menos 30 minutos antes de la administración del irinotecan. Además, los médicos deben considerar prescribir a sus pacientes un régimen antiemético para uso subsiguiente, según se requiera. Los pacientes con vómitos asociados a la diarrea demorada (o sea, tardía), deben ser hospitalizados lo más pronto posible para tratamiento. Neurológica: Se ha observado mareos, que algunas veces podrían representar una evidencia sintomática de hipotensión ortostática en los pacientes con deshidratación. Renal: Se han observado aumentos en los niveles de creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre. Hubo casos de insuficiencia renal aguda. Generalmente estos eventos se han atribuido a complicaciones de infecciones a la deshidratación relacionada con la náusea, vómito o diarrea. También se han reportado casos raros de disfunción renal, debida al síndrome de lisis tumoral. Respiratoria: Se ha observado disnea grado NCI 3 ó 4. No se sabe en qué grado pudieron haber estado implicadas en la disnea, una malignidad pulmonar u otra enfermedad pulmonar preexistente. En los primeros estudios realizados en Japón, se observó en un pequeño porcentaje de pacientes un síndrome pulmonar que potencialmente pone en peligro la vida, consistente en disnea, fiebre y un patrón reticulonodular en las radiografías de tórax. Fue difícil evaluar la contribución del irinotecan en estos eventos preliminares, porque los pacientes también presentaban tumores pulmonares y algunos de ellos tenían una enfermedad pulmonar no- maligna preexistente. La enfermedad pulmonar intersticial con manifestación de infiltrados pulmonares, es poco común durante el tratamiento con irinotecan. La enfermedad pulmonar intersticial, puede ser fatal. Los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial, incluyen una enfermedad pulmonar preexistente, el uso de drogas neumotóxicas, la radioterapia y los factores estimulantes de colonias. Los pacientes con factores de riesgo, deben ser monitoreados de cerca para identificar síntomas respiratorios, antes y durante el tratamiento con irinotecan. Otros: Como este producto contiene sorbitol, es inadecuado en la intolerancia a la fructosa hereditaria. Poblaciones Especiales:Pediátrica: La eficacia del irinotecan en pacientes pediátricos, no se ha establecido. Se evaluaron los resultados de dos estudios abiertos, de un solo brazo de tratamiento. Ciento setenta niños con tumores sólidos refractarios, se reclutaron en un estudio de fase 2, donde se infundieron 50 mg/m2de irinotecan durante 5 días consecutivos, cada 3 semanas. 54 (31,8%) de los pacientes, experimentaron neutropenia Grado 3-4. La neutropenia se vio complicada con fiebre en 15 (8,8%) pacientes. En 35 (20,6%) de los pacientes, se observó diarrea grado 3-4. Este perfil de eventos adversos, es comparable al observado en adultos. En el segundo estudio de fase 2, de 21 niños con rabdomiosarcoma no tratado anteriormente, se infundieron 20 mg/m2de irinotecan por 5 días consecutivos, en las semanas 0, 1, 3 y 4. Esta terapia de agente único, se continuó con una terapia multimodal. El reclutamiento en la fase de irinotecan como agente único se interrumpió, debido a la alta tasa (28,6%) de enfermedad progresiva y de muertes tempranas (14%). En este estudio, el perfil de eventos adversos fue diferente al observado en adultos; los eventos adversos más significativos de grado 3 ó 4, fueron deshidratación experimentada por 6 pacientes (28,6%), asociada con hipokalemia severa en 5 pacientes (23,8%) e hiponatremia en 3 pacientes (14,3%); adicionalmente, en 5 pacientes (23,8%) se reportó infección de grado 3-4 (entre todos los cursos de terapia e independientemente de la relación causativa). Geriátrica: Para esta población se pueden aplicar recomendaciones de dosificación específicas, dependiendo del régimen utilizado. Insuficiencia Hepática: En pacientes con hiperbilirrubinemia, el clearance de irinotecan está disminuida y, en consecuencia, aumenta el riesgo de hematotoxicidad. El uso del irinotecan en pacientes con una concentración de bilirrubina sérica total >3,0 x límite superior normal institucional (LSNI), administrado como agente único con el régimen de dosificación una vez-cada-3-semanas, no se ha establecido. La función hepática debe ser monitoreada antes del inicio del tratamiento y mensualmente, o como esté indicado clínicamente. Radioterapia: Los pacientes que han recibido previamente irradiación pélvica/ abdominal, tienen un mayor riesgo de mielosupresión después de la administración del irinotecan. Los médicos deben ser precavidos al tratar a pacientes que hayan tenido irradiación extensa previa. Para esta población se pueden aplicar recomendaciones de dosificación específicas, dependiendo del régimen utilizado. Estatus de desempeño: Los pacientes con un status de desempeño pobre, tienen un mayor riesgo de eventos adversos relacionados con el irinotecan. Se pueden aplicar recomendaciones de dosificación específicas, para los pacientes con un estatus de desempeño de 2 del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG, siglas en inglés), dependiendo del régimen utilizado. Los pacientes con status de desempeño de 3 ó 4, no deben recibir irinotecan. Entre los pacientes que recibieron irinotecan/5-FU/LV ó 5-FU/LV en los estudios clínicos que compararon a esos agentes, se observaron tasas más altas de hospitalización, fiebre neutropénica, tromboembolismo, discontinuación en el primer ciclo de tratamiento y muertes tempranas en los pacientes que tuvieron un status de desempeño basal de 2, que en los que tuvieron un status de desempeño de 0 ó 1, en línea-base. Cáncer gástrico: Los pacientes con cáncer gástrico experimentan aparentemente mayor mielosupresión y otras toxicidades, cuando son tratados con irinotecan. En estos pacientes se debe considerar una dosis inicial menor.

Interacciones.

Agentes Bloqueadores Neuromusculares: No se puede excluir interacción entre el irinotecan y agentes bloqueadores neuromusculares, ya que el irinotecan tiene actividad anticolinesterasa. Las drogas con actividad anticolinesterasa, pueden prolongar los efectos de bloqueo neuromuscular del suxametonio y puede verse antagonizado el bloqueo neuromuscular de las drogas no-despolarizantes. Agentes Antineoplásicos: Cabe esperar que los efectos adversos del irinotecan, tales como mielosupresión y diarrea, sean exacerbados por otros agentes antineoplásicos que tengan un perfil de efectos adversos similar. Dexametasona: Se ha reportado linfocitopenia en pacientes recibiendo irinotecan y es posible que la administración de dexametasona como profilaxis antiemética, pueda aumentar la probabilidad de linfocitopenia. Sin embargo, no se han observado infecciones oportunistas serias y ninguna complicación ha sido atribuida específicamente a linfocitopenia. Se ha observado hiperglicemia en pacientes con evidencia de intolerancia a la glucosa o con antecedentes de diabetes mellitus, antes de la administración del irinotecan. Es probable que la dexametasona, administrada como profilaxis antiemética, haya contribuido a la hiperglicemia en algunos pacientes. Laxantes: Se espera que el uso de laxantes durante la terapia con irinotecan empeore la incidencia o la severidad de la diarrea. Diuréticos: El irinotecan puede inducir deshidratación secundaria al vómito y/o la diarrea. El médico puede querer retener los diuréticos durante el tratamiento con irinotecan y durante los periodos de vómito o diarrea activos. Anticonvulsivantes: La administración concomitante de drogas anticonvulsivantes que inducen la CYP3A (por ej., carbamazepina, fenobarbital o fenitoína), resulta en una exposición reducida al metabolito activo SN-38. En los pacientes que requieran tratamiento anticonvulsivante, se debe considerar el inicio de- o la sustitución por- anticonvulsivantes no-inductores de la enzima, por lo menos una semana antes del inicio del tratamiento con irinotecan. Ketoconazol: el clearance de irinotecan se ve muy reducida en los pacientes que reciben concomitantemente ketoconazol, lo que resulta en un aumento en la exposición al SN-38. El ketoconazol debe ser discontinuado por lo menos 1 semana antes de iniciar el tratamiento con irinotecan y no se debe administrar durante el tratamiento con el mismo. Hierba de San Juan (St. John's Wort, Hypericum perforatum): La exposición al metabolito activo SN-38, está reducida en pacientes que reciben concomitantemente la Hierba de San Juan. Esta debe ser discontinuada por lo menos 1 semana antes del primer ciclo de irinotecan y no se debe administrar durante la terapia con irinotecan. Sulfato de Atazanavir: La administración concomitante del sulfato de atazanavir, un inhibidor de la CYP3A4 y UGT1A1, tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica al SN-38, el metabolito activo del irinotecan. Los médicos deben tomar en cuenta esto, cuando coadministren estas drogas. Bevacizumab: Los resultados de un ensayo de interacción dedicada medicamento-medicamento no demostraron un efecto significativo del bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecan y su metabolito activo SN-38. Embarazo, Lactancia y Fertilidad:Embarazo:El irinotecan es teratogénico en ratas y conejos. El irinotecan puede causar daño fetal, si es administrado a una mujer embarazada. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con irinotecan en mujeres embarazadas. Si el fármaco se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras esté recibiendo este fármaco, ella debe ser advertida del peligro potencial para el feto. A las mujeres en capacidad de concebir se les debe advertir que deben evitar quedar embarazadas, mientras estén recibiendo tratamiento con irinotecan. Lactancia:En ratas, la radioactividad apareció en la leche en los 5 minutos siguientes a la administración intravenosa de irinotecan marcado radiactivamente y se concentró hasta 65 veces, con relación a las concentraciones plasmáticas, a las 4 horas después de la administración. Como muchos fármacos se excretan en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas serias en los infantes lactantes, se recomienda discontinuar la lactancia cuando se esté recibiendo terapia con irinotecan.

Sobredosificación.

Se han administrado dosis únicas de hasta 750 mg/m2de irinotecan en pacientes con diversos cánceres. Los eventos adversos en estos pacientes fueron similares a los reportados con las dosis y regímenes recomendados. Se han producido reportes de sobredosificación en dosis de hasta aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada, que pudieron ser fatales. Las reacciones adversas más significativas reportadas, fueron neutropenia severa y diarrea severa. Se debe instituir el cuidado de soporte máximo, para prevenir la deshidratación debida a diarrea y tratar cualquier complicación infecciosa. No existe un antídoto conocido para la sobredosificación de irinotecan.

Presentación.

CAMPTOSAR Solución inyectable 100 mg/5 ml.