LACOTEM

Antiepiléptico.

Composición.

Cada comprimido recubierto de 50 mg contiene: Lacosamida 50,00 mg. Hidroxipropilcelulosa, Croscarmelosa sódica, Celulosa microcristalina, Crospovidona, Talco, Estearato de magnesio, Opadry blanco, Oxido de hierro rojo, Oxido de hierro negro. Cada comprimido recubierto de 100 mg contiene: Lacosamida 100,00 mg. Hidroxipropilcelulosa, Croscarmelosa sódica, Celulosa microcristalina, Crospovidona, Talco, Estearato de magnesio, Opadry blanco, Oxido de hierro amarillo. Cada comprimido recubierto de 200 mg contiene: Lacosamida 200,00 mg. Estarato de magnesio, talco, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, crospovidona, laca índigo carmín, metilcelulosa, dióxido de titanio, macrogol, polisorbato 80, c.s.

Farmacología.

La lacosamida [(R)-2-(Acetamido)-N-bencil-3-metoxipropionamida] es una aminoácido funcionalizado. Si bien su mecanismo de acción no ha sido establecido estudios electrofisiológicos in vitrohan mostrado que la lacosamida aumenta selectivamente la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, produciendo estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables. Además, lacosamida se une a la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina de tipo 2 (CRMP-2), una fosfoproteína que es expresada principalmente en el sistema nervioso y está involucrada en la diferenciación neuronal y en el control del crecimiento axonal. Lacosamida protegió frente a las crisis en una amplia variedad de modelos animales de crisis parciales y generalizadas primarias así como frente al desarrollo tardío de potenciación prolongada (kindling). En experimentos preclínicos lacosamida, en combinación con levetiracetam, carbamazepina, fenitoína, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentina, mostró efectos anticonvulsivantes sinérgicos o aditivos.

Farmacocinética.

Absorción: Lacosamida se absorbe rápida y completamente tras administración oral, con una biodisponibilidad oral de los comprimidos de aproximadamente del 100%. La concentración plasmática de lacosamida inalterada aumenta rápidamente y alcanza la Cmáxentre 0,5 y 4 horas tras la administración oral. Los alimentos no afectan a la velocidad de absorción ni a la cantidad absorbida. Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 0,6 l/kg. Lacosamida se une a proteínas plasmáticas en menos de un 15%. Metabolismo: El 95% de la dosis se excreta en la orina como fármaco y metabolitos. El metabolismo de lacosamida no ha sido completamente caracterizado. Los principales compuestos excretados en la orina son lacosamida inalterada (aproximadamente el 40% de la dosis) y su metabolito O-desmetilado (menos del 30%). Una fracción polar, probablemente derivados de la serina, supone aproximadamente el 20% de los metabolitos obtenidos en orina, aunque fueron detectados sólo en pequeñas cantidades (0-2%) en el plasma de algunos sujetos. Se encontraron pequeñas cantidades (0,5-2%) de metabolitos adicionales en la orina. El CYP2C19 es el principal responsable de la formación del metabolito O-desmetilado. Sin embargo, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición a lacosamida comparando su farmacocinética en metabolizadores rápidos (EMs, con un CYP2C19 funcional) y metabolizadores lentos (PMs, falta de CYP2C19 funcional). Además, un ensayo de interacción con omeprazol (inhibidor del CYP2C19) no demostró cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de lacosamida, lo que indica la poca importancia de esta ruta. No se han identificado otras enzimas que estén involucradas en el metabolismo de lacosamida. La concentración plasmática de O-desmetil-lacosamida es aproximadamente el 15% de la concentración de lacosamida en plasma. Este principal metabolito no tiene actividad farmacológica conocida. Eliminación: Lacosamida se elimina de la circulación sistémica principalmente por excreción renal y biotransformación. Tras la administración oral e intravenosa de lacosamida radiomarcada, aproximadamente el 95% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y menos del 0,5% en las heces. La semivida de eliminación del fármaco inalterado es aproximadamente 13 horas. La farmacocinética es lineal y constante en el tiempo, con una baja variabilidad intra e intersujetos. Tras una administración de la dosis dos veces al día, las concentraciones plasmáticas del estado estacionario se alcanzan tras un período de 3 días. Las concentraciones plasmáticas aumentan con un factor de acumulación de aproximadamente 2 veces. Farmacocinética en grupos especiales: Sexo: El sexo no tiene influencia en la farmacocinética de la lacosamida. Insuficiencia renal: El AUC de lacosamida aumenta un 25 % en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y un 60 % en pacientes con insuficiencia renal grave y terminal en pacientes que requerían hemodiálisis. La lacosamida se elimina eficazmente por hemodiálisis, tras un tratamiento de hemodiálisis de 4 horas las concentraciones de lacosamida se reducen en un 50%. Insuficiencia hepática:Los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) mostraron concentraciones plasmáticas de lacosamida superiores (aproximadamente 50% superior del AUCnorm). Esta mayor exposición fue debida en parte a la función renal reducida de los sujetos estudiados. Se estima que el descenso del aclaramiento no renal en los pacientes del estudio produjo un aumento del 20% en el AUC de lacosamida. La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en insuficiencia hepática grave. Ancianos (mayores de 65): no se considera necesaria una disminución general de la dosis a no ser que esté indicada debido a una función renal reducida.

Indicaciones.

Lacosamida está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis parciales en pacientes con epilepsia a partir de los 17 años.

Dosificación.

La dosis inicial de Lacosamida es de 100 mg dividida en dos tomas de 50 mg a la mañana y 50 mg a la tarde y debe aumentarse hasta una dosis terapéutica de 100 mg dos veces al día tras una semana. De acuerdo con la tolerancia se elevará la dosis diaria cada semana en 100 mg (50 mg dos veces por día) hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 200 mg a 400 mg (la dosis máxima recomendada es de 400 mg (200 mg dos veces al día). Puede tomarse con o sin alimentos. Si se debe suspender el tratamiento esto debe hacerse en forma gradual (disminuir la dosis diaria progresivamente en 200 mg por semana). Uso en pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve y moderada (CLCR >30 ml/min) no es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR ≤ 30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal terminal se recomienda una dosis máxima de 250 mg/día. En pacientes que requieran hemodiálisis se recomienda un suplemento de hasta el 50% de la dosis diaria dividida inmediatamente después de finalizar la hemodiálisis. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada no es necesario un ajuste de la dosis. El ajuste de la dosis en estos pacientes debe llevarse a cabo con precaución teniendo en cuenta la coexistencia de insuficiencia renal. No se ha evaluado la farmacocinética de lacosamida en pacientes con insuficiencia hepática grave. Uso en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): No es necesaria una reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada. Pacientes pediátricos: No se recomienda el uso de Lacosamida en niños y adolescentes menores de 17 años ya que no hay datos de seguridad y eficacia en estos grupos de edad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los constituyentes de la fórmula. Bloqueo aurículo-ventricular (AV) de segundo o tercer grado.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con el tratamiento de lacosamida fueron mareo, dolor de cabeza, náuseas y diplopía. Fueron normalmente de leves a moderadas en intensidad. Algunas fueron dosis-dependientes y mejoraron al reducir la dosis. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas del SNC y gastrointestinal (GI) normalmente disminuyeron con el tiempo. A lo largo de todos los ensayos controlados, la tasa de interrupción debida a reacciones adversas fue 12,2% para los pacientes aleatorizados a lacosamida y 1,6% para los pacientes aleatorizados a placebo. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento con lacosamida fue el mareo. La siguiente tabla muestra la frecuencia de reacciones adversas que se han notificado en el conjunto de ensayos clínicos controlados con placebo. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, < 1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

El uso de lacosamida está asociado con un aumento dosis-dependiente en el intervalo PR. Pueden ocurrir reacciones adversas asociadas con la prolongación del intervalo PR (ej. Bloqueo aurículoventricular, síncope, bradicardia). En pacientes epilépticos la tasa de incidencia del bloqueo AV de primer grado notificado es poco frecuente, 0,7%, 0%, 0,5% y 0% para lacosamida 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, respectivamente. No se observó bloqueo AV de segundo grado o superior en pacientes tratados con lacosamida. La tasa de incidencia para el síncope es poco frecuente y no difiere entre los pacientes epilépticos tratados con lacosamida (0,1%) y los pacientes epilépticos tratados con placebo (0,3%).

Advertencias.

Ideas o comportamientos suicidas: Resultados de un estudio sugieren un aumento del riesgo de ideas o comportamientos suicidas en los pacientes tratados con drogas antiepilépticas (DAEs). Se realizó una evaluación de 199 estudios clínicos controlados para evaluar la incidencia de comportamientos e ideación suicida en pacientes en tratamiento con DAEs (11 diferentes drogas antiepilépticas). Estos estudios evaluaron la eficacia de diferentes drogas antiepilépticas en el tratamiento de epilepsia y alteraciones psiquiátricas (trastorno bipolar, depresión y ansiedad) y otras condiciones. Los pacientes ramdomizados a algunas de las drogas antiepilépticas tuvieron casi el doble de riesgo de tener ideación o comportamiento suicida comparados con los pacientes ramdomizados al grupo placebo (Riesgo Relativo ajustado 1.8, 95% IC 1.2, 2.7). El número de casos de suicidio dentro de estos estudios es muy pequeño para permitir estimar cualquier conclusión sobre el efecto de las DAEs sobre el suicidio consumado. Las indicaciones para las cuales las DAEs se prescriben comprenden patologías que en sí mismas se asocian a un riesgo creciente de morbilidad y mortalidad, de ideas y de comportamiento suicida. Los pacientes, sus cuidadores y las familias deben ser informados del potencial aumento del riesgo de tener ideas y comportamientos suicidas y se debe aconsejar sobre la necesidad de estar alerta ante la aparición o el empeoramiento de los síntomas de depresión, cualquier cambio inusual del humor o comportamiento, o la aparición de ideas y comportamientos suicidas. Mareos y ataxia: Los pacientes medicados con lacosamida pueden presentar mareos y ataxia, lo que puede favorecer caídas y otros accidentes. Los pacientes deben estar advertidos de este síntoma y no deben manejar un automóvil o maquinaria compleja hasta estar familiarizados con los efectos potenciales de este medicamento y recuperen sus habilidades para realizar estas actividades. Alteraciones del ritmo cardiaco o de la conducción: En ensayos clínicos con lacosamida en voluntarios sanos se han observado prolongaciones en el intervalo PR dependientes de la dosis. En estudios de pacientes con crisis parciales controlados con placebo se observó el desarrollo de bloqueo aurículo-ventricular de primer grado asintomático (0.4% vs. 0%). Este efecto también fue observado en pacientes con neuropatía diabética (0.5 vs. 0%). Se debe tener especial precaución cuando se utilice lacosamida en combinación con medicamentos con que puedan provocar la prolongación del intervalo PR. Lacosamida debe utilizarse con precaución en pacientes con problemas de conducción conocidos o con enfermedad cardíaca grave como: bloqueo AV de primer grado marcado, bloqueo AV de segundo o tercer grado, síndrome del seno enfermo sin marcapasos, antecedente de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca. En estos pacientes se debe realizar un ECG antes de comenzar el tratamiento y luego de la titulación tras alcanzar la dosis de mantenimiento. En estudios de pacientes con neuropatía diabética tratados con lacosamida el 0.5% de los pacientes experimentaron fibrilación o flutter auricular comparados con placebo. La administración de lacosamida puede predisponer a desarrollar arritmias auriculares especialmente en pacientes con neuropatía diabética y/o enfermedades cardiovasculares. Los pacientes deben conocer y reconocer los síntomas de fibrilación o flutter auricular (palpitaciones, aceleración del pulso, disnea) y contactar en forma inmediata a su médico si apareciera alguno de los mismos. Síncope: En estudios de pacientes con neuropatía diabética tratados con lacosamida comparados con placebo, el 1.2% de los pacientes presentaron como reacciones adversas síncope o pérdida de la conciencia. La mayoría de los casos de síncope fueron observados en pacientes que recibían dosis de 400 mg/día. La causa de síncope no pudo determinarse en la mayor parte de los casos. Sin embargo, muchos de los casos fueron asociados a cambios en la presión arterial (ortostática), fibrilación/flutter auricular (asociados a taquicardia) o bradicardia. Finalización del tratamiento con drogas antiepilépticas (DAEs): Como con cualquier otra DAE, lacosamida debe ser retirada en forma gradual (en al menos 1 semana) para minimizar el potencial de aumentar la frecuencia de convulsiones en pacientes con epilepsia y otros trastornos convulsivos. Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica: Durante el desarrollo clínico de lacosamida se reportó un caso de hepatitis sintomática y nefritis (4011 sujetos expuestos). El evento ocurrió en un voluntario sano, 10 días después de finalizar el tratamiento con lacosamida, no se encontraba recibiendo ninguna medicación concomitante y se descartaron etiologías virales para hepatitis. El sujeto se recuperó totalmente luego de un mes, sin un tratamiento específico. El caso es consistente con una reacción de hipersensibilidad multiorgánica retrasada. Otros 2 potenciales casos incluyeron el desarrollo de rash, aumento de las enzimas hepáticas (2 sujetos en ambos casos), miocarditis y hepatitis de etiología desconocida (1 sujeto cada una). Las reacciones de hipersensibilidad multiorgánica (también conocida como Reacción a las Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos o DRESS) han sido reportadas con otras DAEs y típicamente (pero no exclusivamente) se presentan con: fiebre y rash asociados a la afectación de otros órganos. Estas reacciones pueden o no incluir eosinofilia, hepatitis, nefritis, linfadenopatía y/o miocarditis. Debido a que esta patología es de presentación variable pueden existir otros signos o síntomas que no hayan sido detectados previamente. Si se sospechara la existencia de esta reacción adversa se debe suspender el empleo de lacosamida y comenzar un tratamiento alternativo.

Interacciones.

Lacosamida debe usarse con precaución en pacientes tratados con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongación del PR (ej. carbamazepina, lamotrigina, pregabalina) y en pacientes tratados con medicamentos antiarrítmicos de clase I. Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interacción. Estudios in vitroindican que los enzimas CYP1A2, 2B6 y 2C9 no se inducen y que los CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 y 2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmáticas observadas en los ensayos clínicos. Lacosamida no inhibe ni induce el enzima CYP2C19 in vivo. Estudios in vitroindican que lacosamida puede ser un inhibidor débil y un inductor del CYP3A4. La relevancia clínica de este hecho actualmente es desconocida. Un estudio de interacción con carbamazepina no ha indicado un marcado efecto inhibitorio de lacosamida sobre el metabolismo catalizado por CYP3A4 a dosis terapéuticas. Los inductores enzimáticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir moderadamente la exposición sistémica a lacosamida. Por tanto, el inicio o el final del tratamiento con estos inductores enzimáticos deben hacerse con precaución. Fármacos antiepilépticos: En ensayos de interacción lacosamida no afectó significativamente las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y ácido valproico. Las concentraciones plasmáticas de lacosamida no se vieron afectadas por carbamazepina ni por ácido valproico. Un análisis farmacocinético de población estimó que el tratamiento concomitante con otros fármacos antiepilépticos conocidos por ser inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, en varias dosis) disminuyó la exposición sistémica global a lacosamida un 25%. Anticonceptivos orales: En un ensayo de interacción no hubo interacción clínicamente relevante entre lacosamida y los anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel. Las concentraciones de progesterona no se vieron afectadas cuando los medicamentos se administraron conjuntamente. Otras: Ensayos de interacción mostraron que lacosamida no tiene efecto sobre la farmacocinética de digoxina. No hubo interacción clínicamente relevante entre lacosamida y metformina. Omeprazol 40 mg al día aumentó el AUC de lacosamida un 19%. El efecto probablemente carece de relevancia clínica. Lacosamida no afectó la farmacocinética de omeprazol a dosis única. No hay datos disponibles sobre la interacción de lacosamida con alcohol. Lacosamida tiene una baja unión a proteínas, de menos del 15%. Por tanto, interacciones clínicamente relevantes con otros fármacos mediante competición por los sitios de unión a proteínas se consideran improbables. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: Lacosamida produjo toxicidad en el desarrollo (aumento de la mortalidad embriofetal y perinatal, disminución del crecimiento) en estudios con ratas embarazadas. La neurotoxicidad en ratas fue observada después de la administración de lacosamida durante el período postnatal, que se correspondería al tercer trimestre del embarazo en humanos. Estos efectos fueron observados con dosis asociadas con exposiciones plasmáticas clínicamente relevantes. Los potenciales efectos adversos sobre el desarrollo del SNC, debido a la interferencia in vitrocon la proteína CRMP-2, encargada de la diferenciación y del crecimiento axonal, aún no han sido establecidos. Embarazo: Categoría C de la FDA. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por este motivo, lacosamida no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario (si el beneficio para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto). Si la mujer decide quedarse embarazada, el uso de este medicamento debe ser cuidadosamente revaluado. Lactancia: Se desconoce si lacosamida se excreta por la leche materna humana. Estudios en animales han mostrado que lacosamida y sus metabolitos se excretan por la leche materna. Como medida de precaución debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lacosamida. Pacientes con insuficiencia renal: La dosis máxima diaria recomendada en pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr < 30 ml/min) y enfermedad renal Terminal es de 300 mg. Lacosamida es eliminado eficiente del plasma por hemodiálisis. Después de 4 horas de diálisis el AUC de lacosamida disminuye aproximadamente un 50%. Por este motivo, debe considerarse administrar un suplemento del 50% de la dosis después de la hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal, la titulación de la dosis debe realizarse con mayor cuidado. Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada deben ser observados de cerca durante la titulación de la dosis. La dosis máxima recomendada para pacientes con insuficiencia hepática leve es de 300 mg/día. La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda su empleo en estos pacientes. Los pacientes con insuficiencia renal y hepática coexistentes deben ser monitoreados muy de cerca durante la etapa de titulación de dosis. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Lacosamida puede tener una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareo o visión borrosa. Por ello, los pacientes deben ser advertidos de no conducir vehículos o manejar otra maquinaria potencialmente peligrosa hasta que estén familiarizados con los efectos de lacosamida sobre su habilidad para llevar a cabo dichas actividades.

Sobredosificación.

La experiencia clínica con sobredosis de lacosamida en humanos es reducida. Los síntomas clínicos (mareo y náuseas) tras dosis de 1200 mg/día estuvieron principalmente relacionados con el sistema nervioso central y el sistema gastrointestinal, y se resolvieron con ajustes de dosis. La sobredosis más alta notificada en el programa de desarrollo clínico para lacosamida fue de 12 g, tomados conjuntamente con dosis tóxicas de otros muchos medicamentos antiepilépticos. El sujeto estuvo inicialmente en estado comatoso y posteriormente se recuperó totalmente sin secuelas permanentes. No hay un antídoto específico para sobredosis con lacosamida. El tratamiento de la sobredosis con lacosamida debe incluir medidas generales de soporte y puede incluir hemodiálisis si fuera necesario.

Presentación.

Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos de Lacosamida 50 mg, 100 mg y 200 mg respectivamente.