FARMORUBICINA

Antineoplásico.

Composición.

Solución inyectable 50 mg/25 ml y 10 mg/5 ml: Epirubicina Clorhidrato. Excipientes: Cloruro de sodio, Acido clorhídrico, Agua para inyectables, c.s.

Indicaciones.

Farmorubicina tiene la capacidad de inducir respuestas útiles en un amplio espectro de enfermedades neoplásicas, como carcinoma de mama, linfomas malignos, sarcomas de partes blandas, carcinoma gástrico, carcinoma de hígado, páncreas, recto sigmoídeo, carcinomas cervicofaciales, carcinoma pulmonar, carcinoma ovárico y leucemias. Altas dosis de Farmorubicina pueden ser empleadas en el tratamiento de Cáncer de Mama. Se han obtenido resultados positivos con Farmorubicina administrada por vía intravesical en el tratamiento de tumores vesicales superficiales, células de transición (carcinoma in situ), y en la profilaxis de recidivas después de la resección transuretral.

Dosificación.

Administración intravenosa: Cuando la Farmorubicina se emplea como único fármaco antiblástico, la dosis aconsejada para adultos es de 60-90 mg/m2de superficie corporal administrada mediante inyección intravenosa en 3-5 minutos a intervalos de 21 días siempre que lo permita la condición hematomedular. Las dosis inferiores (60-75 mg/m2) se recomiendan en los pacientes con reservas medulares reducidas, debido a tratamientos precedentes quimio y/o radioterápicos, edad avanzada o infiltración neoplásica medular. La dosis total por ciclo puede fraccionarse en 2-3 días consecutivos. Si se usa asociada a otros fármacos antitumorales, las dosis pueden reducirse de modo adecuado. Dado que la más importante vía de eliminación del fármaco es el sistema hepatobiliar, es conveniente reducir la dosis en aquellos pacientes cuya función hepática sufra alguna alteración, con el fin de evitar un aumento de la toxicidad global. Las dosis recomendadas en el tratamiento del Cáncer de Mama son de 135 mg/m2(cuando es empleada como único agente terapéutico) o 120 mg/m2de superficie corporal (cuando es empleada en el tratamiento combinado) cada 3 a 4 semanas. En el tratamiento de pacientes en etapas iniciales de cáncer de mama con nodos linfáticos positivos, las dosis recomendadas van desde los 100 a 120 mg/m2de superficie corporal cada 3 a 4 semanas. En líneas generales, cuando los niveles hemáticos de la bilirrubina estén comprendidos entre 1,4-3 mg/100 ml y de la retención de la bromosulfoftaleína (BSF) sea del 9-15%, se recomienda administrar la mitad de las dosis. Si los valores de la bilirrubina y de la retención del BSF son más elevados todavía, conviene administrar tan sólo la cuarta parte de una dosis normal. Un compromiso moderado de la función renal no parece motivo suficiente para modificar la dosis recomendada, teniendo en cuenta que la excreción de Farmorubicina por vía renal es escasa. Administración Intravesical: En el tratamiento de carcinomas papilares la dosis recomendada son 50 mg administrados por instilación una vez a la semana durante un período de 8 semanas. En el caso de toxicidad local (cistitis química) se aconseja reducir la dosis a 30 mg. En el tratamiento de carcinoma in situ la dosis puede aumentarse a 80 mg dependiendo de la tolerancia del individuo. Como profilaxis de recidivas después de la resección transuretral la dosis recomendada es de 50 mg administrada por instilación una vez a la semana, durante 4 semanas, y posteriormente una vez al mes durante 11 meses.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la epirubicina o cualquier otro componente del producto, otras antraciclinas, o antracenodionas. Uso intravenoso: mielosupresión persistente, insuficiencia hepática aguda, miocardiopatía infarto de miocardio reciente, arritmias graves, tratamientos previos con dosis máximas acumulativas de epirubicina, y u/otros antraciclinas y antracenedionas. Uso intravesical: infecciones del tracto urinario, inflamación de la vejiga, hematuria.

Efectos indeseables.

Estudios clínicos: Se ha realizado un gran número de ensayos clínicos con epirubicina, administrado en dosis convencionales y dosis altas en diferentes indicaciones. A continuación se enumeran graves eventos adversos relacionados con el fármaco durante ensayos clínicos. Infecciones e infestaciones: infección. Neoplasias benignas y malignas: leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda. Trastornos de la sangre y el sistema linfático: anemia, neutropenia febril trombocitopenia, neutropenia, leucopenia. Trastornos del metabolismo y la nutrición: anorexia. Trastornos oculares: conjuntivitis/queratitis. Trastornos cardíacos: insuficiencia cardiaca congestiva, taquicardia ventricular, bloqueo AV, bloqueo de rama, bradicardia. Trastornos vasculares: sofocos, tromboembolismo Trastornos gastrointestinales: náuseas/vómitos, mucositis/estomatitis, diarrea. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, toxicidad local, erupción/prurito, cambios en la piel. Trastornos del sistema reproductivo y las mamas: amenorrea. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: malestar general/astenia, fiebre. Pruebas complementarias: gotas asintomáticas en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, cambios en los niveles de transaminasas. Vigilancia posterior a la comercialización:Infecciones e infestaciones: sepsis, neumonía. Trastornos del sistema inmunológico: anafilaxia. Trastornos del metabolismo y la nutrición: deshidratación, hiperuricemia. Trastornos vasculares: shock, hemorragia, embolia arterial, flebitis tromboflebitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: embolia pulmonar Trastornos gastrointestinales: erosiones, ulceraciones, dolor o sensación de ardor, sangrado, hiperpigmentación de la mucosa oral. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema, rubor, hiperpigmentación de la piel y las uñas, fotosensibilidad, hipersensibilidad a la piel irradiada (reacción de recuerdo de radiación), urticaria. Trastornos renales y urinarios: color rojo de la orina durante 1 a 2 días después de la administración. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: fiebre, escalofríos. Lesiones, intoxicación y complicaciones en el procedimiento: cistitis química (siguiendo una administración intravesical).

Advertencias.

General: La epirubicina debe administrarse únicamente bajo la supervisión de médicos con experiencia en el uso de la terapia citotóxica. Los pacientes deben recuperarse de toxicidades agudas (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia, e infecciones generalizadas) de tratamiento citotóxico previo antes de comenzar el tratamiento con epirubicina. Mientras que el tratamiento con altas dosis de epirubicina (por ejemplo, ≥ 90 mg/m2cada 3 a 4 semanas) causa efectos adversos generalmente similares a los observados a la dosis estándar ( < 90 mg/m2cada 3 a 4 semanas), la gravedad de la neutropenia y estomatitis/mucositis puede ser aumentada. El tratamiento con dosis altas de epirubicina requiere una atención especial para posibles complicaciones clínicas debidas a la mielosupresión. Función cardíaca: La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclina que se puede manifestar por eventos tempranos (por ejemplo, agudos) o tardíos (por ejemplo, retrasado). Eventos tempranos (ej. agudos): La cardiotoxicidad temprana de epirubicina se compone principalmente de taquicardia sinusal y/o anormalidades en el electrocardiograma (ECG) tales como cambios no específicos en el intervalo ST-T. También se han reportado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular y bradicardia, así como auriculoventriculares y bloqueo de rama. Estos efectos no suelen predecir el desarrollo posterior de cardiotoxicidad retardada, rara vez son de importancia clínica, y no son generalmente una consideración para la interrupción del tratamiento de epirubicina. Eventos tardíos (ej. retrasados): La cardiotoxicidad retardada generalmente se desarrolla posteriormente en el curso de la terapia con epirubicina o dentro de 2 a 3 meses después de la finalización del tratamiento, pero se han informado también eventos tardíos (varios meses o años después de la finalización del tratamiento). La miocardiopatía retrasada se manifiesta por disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), tales como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. El CHF potencialmente mortal es la forma más grave de cardiomiopatía inducida por antraciclinas y representa el acumulado de toxicidad limitante de dosis del fármaco. El riesgo de desarrollar CHF aumenta rápidamente con el aumento de dosis totales acumulativas de epirubicina en exceso de 900 mg/m2, esta dosis acumulativa sólo debe superarse con extrema precaución. La función cardíaca debe ser evaluada antes de que los pacientes sean sometidos al tratamiento con epirubicina y deben ser monitoreados durante todo el tratamiento para minimizar el riesgo de sufrir insuficiencia cardiaca severa. El riesgo puede ser disminuido a través de un seguimiento regular del LVEF durante el curso del tratamiento con la interrupción inmediata de la epirubicina al primer signo de deterioro de la función. El método cuantitativo adecuado para la evaluación repetida de la función cardíaca (evaluación de LVEF) incluye angiografía con radionúclidos de múltiples entradas (MUGA) o ecocardiografía (ECO). Se recomienda una evaluación cardiaca basal con un ECG y, o bien una tomografía MUGA o una ECO, especialmente en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad. Se deben realizar determinaciones de la LVEF mediante repetidas MUGA o ECO, particularmente con altas dosis acumulativas de antraciclinas. La técnica utilizada para la evaluación debe ser consistente en todo el seguimiento. Dado el riesgo de cardiomiopatía, una dosis acumulativa de 900 mg/m2de epirubicina debe superarse sólo con extrema precaución. Los factores de riesgo de toxicidad cardiaca incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante a la zona del mediastino/pericardio, la terapia previa con otras antraciclinas o antracenedionas y el uso concomitante de otros fármacos con la capacidad de suprimir la contractilidad cardiaca o fármacos cardiotóxicos (por ejemplo, el trastuzumab). Las antraciclinas incluyendo epirubicina no deben administrarse en combinación con otros agentes cardiotóxicos a menos que la función cardíaca del paciente se vigile de cerca. Los pacientes tratados con antraciclinas después de suspender el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente aquellos con vidas medias largas como el trastuzumab, también pueden estar en un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. La vida media del trastuzumab es aproximadamente de 28,5 días y puede persistir en la circulación durante un máximo de 24 semanas. Por lo tanto, los médicos deben evitar la terapia basada en antraciclinas hasta 24 semanas después de dejar trastuzumab cuando sea posible. Si se utilizan antraciclinas antes de este tiempo, se recomienda el monitoreo cuidadoso de la función cardiaca. El monitoreo de la función cardíaca debe ser particularmente estricto en pacientes que reciben altas dosis acumulativas y en aquellos con factores de riesgo. Sin embargo, la cardiotoxicidad con epirubicina puede ocurrir a dosis más bajas acumulativas haya o no factores de riesgo cardíacos Es probable que la toxicidad de epirubicina y otras antraciclinas o antracenedionas sea aditiva. Toxicidad hematológica: Al igual que con otros agentes citotóxicos, la epirubicina puede producir mielosupresión. Los perfiles hematológicos deben ser evaluados antes y durante cada ciclo de terapia con epirubicina, incluyendo conteos de glóbulos blancos diferenciales (WBC). Una leucopenia reversible de dosis dependiente y/o granulocitopenia (neutropenia) es la manifestación predominante de la toxicidad hematológica de la epirubicina y es la toxicidad aguda de dosis limitante más común de este fármaco. La leucopenia y neutropenia son generalmente más graves con programas de dosis altas, alcanzando el nadir en la mayoría de los casos entre 10 y 14 días después de la administración del fármaco, la que es normalmente transitoria con los recuentos de WBC/neutrófilos volviendo a valores normales en la mayoría de los casos para el día 21. También se pueden producir trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión severa incluyen fiebre, infección, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte. Leucemia secundaria:Se ha informado leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas, incluyendo epirubicina 133. La leucemia secundaria es más común cuando estos fármacos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, cuando los pacientes han sido fuertemente pre-tratados con fármacos citotóxicos, o cuando las dosis de las antraciclinas se han intensificado. Estas leucemias pueden tener un período de 1 a 3 años de latencia. Gastrointestinal. La epirubicina es emetógena. La mucositis/estomatitis generalmente aparece poco después de la administración del fármaco y, si es grave, puede progresar en pocos días a ulceraciones de la mucosa. La mayoría de los pacientes se recuperan de este evento adverso para la tercera semana de tratamiento. Función hepática: La principal vía de eliminación de la epirubicina es el sistema hepatobiliar. La bilirrubina sérica total y los niveles AST deben ser evaluados antes y durante el tratamiento con epirubicina. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina o AST pueden experimentar una eliminación más lenta del fármaco con un aumento en la toxicidad general. Se recomiendan dosis más bajas en estos pacientes. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben recibir epirubicina. Función renal:Se debe evaluar la creatinina sérica antes y durante la terapia. Se requiere ajuste de dosis en pacientes con creatinina sérica >5 mg/dl. Efectos en el lugar de la inyección:La fleboesclerosis puede resultar de una inyección en un vaso pequeño o de inyecciones repetidas en la misma vena. Seguir los procedimientos de administración recomendados podría minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección. Extravasación:La extravasación de epirubicina durante la inyección intravenosa puede producir dolor local, lesiones tisulares graves (vesicación, celulitis severa) y necrosis. En caso de signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de epirubicina, la infusión del fármaco debe interrumpirse inmediatamente. Otros:Al igual que con otros agentes citotóxicos, tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar (en algunos casos mortales), han sido coincidentemente informados con el uso de epirubicina. Síndrome de lisis tumoral:La epirubicina puede inducir hiperuricemia como consecuencia del catabolismo extenso de las purinas que acompaña la lisis inducida por el fármaco de las células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral). Después del tratamiento inicial se deben evaluar los niveles sanguíneos de ácido úrico, fosfato de calcio, potasio, y creatinina. La hidratación, alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia puede minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral. Efectos inmunosupresores/aumento de la susceptibilidad a las infecciones:La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos incluyendo epirubicina, puede dar lugar a infecciones graves o mortales. La vacunación con una vacuna viva debe evitarse en los pacientes que están recibiendo epirubicina. Las vacunas muertas o inactivadas pueden ser administradas, sin embargo, la respuesta a dichas vacunas puede verse disminuida. Advertencias y precauciones adicionales para otras vías de administración: Vía intravesical:La administración de epirubicina puede producir síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nicturia, estranguria, hematuria, molestias en la vejiga, necrosis de la pared de la vejiga) y constricción de la vejiga. Se requiere especial atención para los problemas de cateterización (por ejemplo, obstrucción ureteral debido a tumores intravesicales masivos). Via intra-arterial:La administración intra-arterial de epirubicina (embolización arterial transcatéter para las terapias localizadas o regional del carcinoma hepatocelular primario o metástasis hepáticas) puede producir (además de la toxicidad sistémica cualitativamente similar a la observada después de la administración intravenosa de la epirubicina) eventos localizados o regionales que incluyen úlcera gastroduodenal (probablemente debido al reflujo de los fármacos en la arteria gástrica) y el estrechamiento de los conductos biliares debido a la colangitis esclerosante inducida por fármacos. Esta vía de administración puede llevar a la necrosis generalizada del tejido perfundido.

Interacciones.

La epirubicina se utiliza principalmente en combinación con otros fármacos citotóxicos. La toxicidad aditiva puede ocurrir especialmente en lo que respecta a la médula ósea/efectos hematológicos y gastrointestinales. El uso de epirubicina en la quimioterapia de combinación con otros fármacos potencialmente cardiotóxicos, así como el uso concomitante de otros compuestos cardioactivos (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio), requiere una supervisión de la función cardiaca durante el tratamiento. La epirubicina es extensamente metabolizada por el hígado. Los cambios en la función hepática inducidos por tratamientos concomitantes pueden afectar el metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o toxicidad de la epirubicina. La cimetidina aumentó el ABC de la epirubicina en un 50% y debe interrumpirse durante el tratamiento con epirubicina. Cuando se administra antes de la epirubicina, el paclitaxel puede causar aumento de las concentraciones plasmáticas de la epirubicina y sus metabolitos, siendo este último, sin embargo, ni tóxico ni activo. La coadministración de paclitaxel o docetaxel no afecta a la farmacocinética de epirubicina cuando la epirubicina se administra antes del taxano. Fertilidad, Embarazo y Lactancia:Deterioro de la fertilidad: La epirubicina, podría inducir daño cromosómico en espermatozoides humanos. Los hombres que reciben tratamiento con epirubicina deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. La epirubicina puede causar amenorrea o menopausia precoz en mujeres premenopáusicas. Embarazo: Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de evitar el embarazo durante el tratamiento y deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Los datos experimentales en animales sugieren que la epirubicina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada Si la epirubicina se utiliza durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, se le debe informar sobre el riesgo potencial al feto. No hay estudios en mujeres embarazadas. La epirubicina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Se desconoce si la epirubicina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos, incluyendo otras antraciclinas, se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de la epirubicina, las madres deben suspender la lactancia antes de tomar este medicamento.

Sobredosificación.

La sobredosis aguda con epirubicina dará lugar a mielosupresión grave (principalmente leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y complicaciones cardiacas agudas.

Presentación.

FARMORUBICINA 10 mg/5 ml, FARMORUBICINA 50 mg/25 ml.