KILIOS

Hormonoterapia.

Composición.

Cada comprimido blanco contiene: 17 b-Estradiol. Cada comprimido dorado contiene: Estradiol valerato más medroxiprogesterona acetato. Excipientes comprimidos blancos: Almidón de maíz, Hipromelosa, Estearato de magnesio, Celulosa microcristalina, Lactosa, c.s. Excipientes comprimidos dorados: Almidón de maíz, Estearato de magnesio, Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sódica, Lactosa, Polietilenglicol, Triacetina, Hipromelosa, Dióxido de titanio, Silicato de aluminio potásico, Óxido de hierro, c.s.

Indicaciones.

Tratamiento del climaterio en estados post menopáusicos.

Dosificación.

Administración Oral. Se presentan 31 comprimidos que deben administrarse, partiendo con los 18 comprimidos blancos de 17b-Estradiol, para continuar con los 13 comprimidos dorados que contienen Estradiol Valerato micronizado más Medroxiprogesterona Acetato. El tratamiento es por lo tanto de 31 días.

Contraindicaciones.

Embarazo conocido o sospechado. Sangrado uterino anormal no diagnosticado. Cáncer de mama conocido, sospechado o pasado. Neoplasia dependiente del estrógeno conocida o sospechada (p. ej.: cáncer endometrial, hiperplasia endometrial). Enfermedad tromboembólica arterial confirmada activa o sus antecedentes (p. ej.: apoplejía, infarto de miocardio) o tromboembolismo venoso (como trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar). Disfunción o enfermedad hepática activa o crónica. Trastornos trombofílicos conocidos (p. ej.: proteína C, proteína S o deficiencia de antitrombina). Hipersensibilidad a algún componente de este medicamento.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas están enumeradas en la Tabla en las categorías de frecuencia de CIOMS:

Estas frecuencias se basan en los datos de los estrógenos conjugados más el acetato de medroxiprogesterona (MPA).

Precauciones.

Retención de líquidos: Como los estrógenos/las progestinas pueden causar algún grado de retención de líquido, las pacientes con condiciones que puedan ser influenciadas por este factor, como la disfunción cardíaca o renal, deben garantizar una observación cuidadosa ante la receta de estrógenos. Hipertrigliceridemia: En el Estudio de Salud y osteoporosis, progestina y estrógeno (HOPE), los aumentos porcentuales medios desde el punto basal en los triglicéridos séricos después de un año de tratamiento con CE de 0,625 mg, 0,45 mg y 0,3 mg en comparación con el placebo fueron de 34,3; 30,2; 25,1 y 10,8 por ciento desde el punto basal, respectivamente. En el Estudio de Salud y osteoporosis, progestina y estrógeno (HOPE), los aumentos porcentuales medios desde el punto basal en los triglicéridos séricos después de un año de tratamiento con EC/MPA de 0,625/2,5 mg, 0,45/1,5 mg y 0,3/1,5 mg en comparación con el placebo fueron de 32,8; 24,8; 24,1 y 10,8 por ciento desde el punto basal, respectivamente. Se debe tener cuidado en los pacientes con hipertrigliceridemia preexistente, ya que se han informado casos raros de grandes aumentos en los triglicéridos plasmáticos que produjeron pancreatitis en pacientes que recibían terapia de estrógenos en esta población. Función hepática deteriorada y antecedentes de ictericia colestásica: En el caso de los pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con uso de estrógeno pasado o con embarazo, se debe tener cuidado y en caso de recurrencia, se debe interrumpir el medicamento. Los estrógenos pueden metabolizarse de manera deficiente en pacientes que tienen la función hepática deteriorada. Presión sanguínea elevada: En una pequeña cantidad de informes de casos, se han atribuido aumentos sustanciales en la presión arterial durante la ET a las reacciones idiosincráticas a los estrógenos. En un estudio clínico amplio, aleatorio, controlado por placebo, no se observó un efecto generalizado de la ET sobre la presión arterial. Exacerbación de otras condiciones: La terapia hormonal puede causar una exacerbación del asma, la epilepsia, la migraña con o sin aura, la porfiria, la otosclerosis, el lupus sistémico eritematoso y los hemangiomas hepáticos, y debe utilizarse con precaución en mujeres que sufren estas afecciones. La endometriosis puede exacerbarse con la administración de la terapia de estrógenos. Se han informado algunos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas poshisterectomía con terapia de estrógenos solos. En el caso de las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual poshisterectomía, debe considerarse la adición de progestina. Hipocalcemia: Los estrógenos deben utilizarse con precaución en pacientes que tienen predisposición a hipocalcemia severa. Hipotiroidismo: La administración de estrógeno produce un aumento en los niveles de globulina ligada a la tiroides (GLT). Las pacientes dependientes en la terapia hormonal tiroidea, que también reciben estrógenos, pueden necesitar mayores dosis de la terapia de reemplazo tiroideo. Estas mujeres deben hacerse controlar la función tiroidea para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable. Control de laboratorio: La administración de estrógeno debe ser guiada por la respuesta clínica, en lugar de por los niveles hormonales (p. ej.: estradiol, FSH). Embarazo: KILIOS no debe utilizarse durante el embarazo. Lactancia: Se sabe que la administración de estrógeno a las madres en período de lactancia reduce la cantidad y la calidad de la leche materna. Cantidades detectables de estrógenos han sido identificadas en la leche de madres que recibían el medicamento. Se debe tener cuidado cuando se administran estrógenos a mujeres en período de lactancia. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátrico. El tratamiento con estrógenos de niñas prepúberes induce el desarrollo prematuro de los senos y la cornificación vaginal, y puede inducir el sangrado uterino. Como las dosis grandes y repetidas de estrógeno durante un período de tiempo prolongado han demostrado acelerar el cierre epifisial, la terapia hormonal no debe iniciarse antes de que el cierre epifisial haya ocurrido para no afectar el crecimiento final. Uso geriátrico: No ha habido una cantidad suficiente de mujeres geriátricas involucradas en estudios clínicos que utilizaran KILIOS para determinar si aquellas de más de 65 años de edad difieren de las mujeres más jóvenes en su respuesta a KILIOS. El estudio de la Iniciativa de la salud de la mujer: En el subestudio de la Iniciativa de la salud de la mujer (WHI) sobre estrógeno más progestina (EC [0,625 mg] más MPA [2,5 mg] a diario frente al placebo), hubo un riesgo relativo más elevado de apoplejía no fatal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años de edad. En el subestudio de estrógeno solo de la WHI (EC [0,625 mg] a diario frente al placebo), hubo un riesgo relativo más elevado de apoplejía en las mujeres mayores de 65 años de edad. El estudio de memoria de la iniciativa de salud de la mujer: En el Estudio de memoria de la iniciativa de salud de la mujer (WHIMS) sobre mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un riesgo mayor de desarrollar probable demencia en las mujeres que recibían estrógenos más progestina en comparación con el placebo. Se desconoce si este descubrimiento se aplica a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes.

Advertencias.

General: Terapia combinada de estrógenos y progestina: Existen riesgos adicionales o incrementados que pueden asociarse con el uso de la terapia combinada de estrógeno más progestina en comparación con el uso de regímenes de estrógenos solos. Estos incluyen un mayor riesgo de infarto de miocardio, embolismo pulmonar, cáncer de mama invasivo y cáncer de ovario. Riesgo cardiovascular: Se ha informado que la TH (Terapia hormonal) aumenta el riesgo de padecer infarto de miocardio (MI) como también apoplejía, trombosis venosa profunda (TVP) y embolismo pulmonar (EP). Se ha informado que la TE (Terapia de estrógenos) aumenta el riesgo de padecer apoplejía y trombosis venosa profunda (TVP). Las pacientes que tienen factores de riesgo de trastornos trombóticos deben mantenerse bajo una observación cuidadosa. Las pacientes que tienen riesgo de desarrollar migrañas con aura pueden estar en riesgo de apoplejías isquémicas y deben mantenerse bajo una observación cuidadosa. Apoplejía: En el subestudio de estrógeno más progestina de la Iniciativa de salud de la mujer (WHI), se informó un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de apoplejía en todas las mujeres que recibían diariamente EC (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibían el placebo (33 frente a 25 de cada 10.000 mujeres-año). El aumento en el riesgo se demostró después del primer año y persistió. En el subestudio de estrógeno solo de la WHI, se informó un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de apoplejía en las mujeres de 50 a 79 años de edad que recibían diariamente EC (0,625 mg) en comparación con las mujeres que recibían el placebo (45 frente a 33 por cada 10.000 mujeres-años). El aumento en el riesgo se demostró en el primer año y persistió. Los análisis de subgrupo de las mujeres de 50 a 59 años de edad no sugieren un mayor riesgo de apoplejía para aquellas mujeres que recibían EC (0,625 mg) frente a aquellas que reciben el placebo (18 frente a 21 por cada 10.000 mujeres-año) En el caso de que ocurriera o se sospechara una apoplejía, los estrógenos deben interrumpirse de inmediato. Enfermedad de las arterias coronarias: En el subestudio de estrógeno más progestina de la WHI, hubo un aumento estadísticamente no significativo en el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias (EAC) eventos (definidos como IM no fatal, IM silencioso o muerte, debido a la EAC) en las mujeres que recibían la combinación de estrógenos/progestina en comparación con las mujeres que recibían el placebo (41 frente a 34 por cada 10.000 personas-años). Se demostró un aumento en el riesgo relativo en el año uno, y se informó una tendencia hacia la reducción del riesgo relativo en los años 2 a 5. En el subestudio de estrógenos solos de la WHI no se informó un efecto general sobre los eventos de EAC en las mujeres que recibían estrógenos solos en comparación con el placebo. En las mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca documentada (n=2.763, edad promedio 66,7 años) un estudio clínico controlado de prevención secundaria del tratamiento de la enfermedad cardiovascular (Estudio del corazón y reemplazo de estrógenos y progestina; HERS) con estrógenos equinos conjugados orales más acetato de medroxiprogesterona no demostró beneficios cardiovasculares. Durante un seguimiento promedio de 4,1 años, el tratamiento con estrógenos equinos conjugados orales más acetato de medroxiprogesterona no redujo la tasa general de eventos de EAC en las mujeres posmenopáusicas con enfermedad de las arterias coronarias establecida. Hubo más eventos de EAC en el grupo tratado con hormonas que en el grupo que recibió el placebo en el primer año, pero no durante los años subsiguientes. A partir del estudio HERS original, 2.321 mujeres aceptaron participar en una extensión de etiqueta abierta de HERS, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue de 2,7 años adicionales, para un total de 6,8 años en general. Los índices de eventos de EAC fueron comparables entre las mujeres en el grupo tratado con hormonas y en el grupo que recibió el placebo en el HERS, el HERS II y en general. Tromboembolismo venoso: En el subestudio de estrógenos más progestina de la WHI, se informó una tasa estadísticamente significativa 2 veces más alta de tromboembolismo venoso (TEV) (trombosis venosa profunda [TVP] y EP) en las mujeres que recibían la combinación de estrógenos/progestina, en comparación con las mujeres que recibían el placebo (35 frente a 17 por cada 10.000 personas-años). Los aumentos estadísticamente significativos en el riesgo tanto de TVP (26 frente a 13 por cada 10.000 personas-años) y EP (18 frente a 8 por cada 10.000 personas-años) también se demostraron. El aumento en el riesgo de TEV se observó durante el primer año y persistió. En el subestudio de estrógenos solos de la WHI, se informó un mayor riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) como estadísticamente significativo (23 frente a 15 por cada 10.000 personas-años). El riesgo de embolismo pulmonar (EP) se informó como mayor, aunque no alcanzó una significancia estadística. El aumento en el riesgo de TEV (TVP y EP) fue demostrado durante los dos primeros años (30 frente a 22 por cada 10.000 personas-años). En el caso de que ocurriera o se sospechara una TEV, KILIOS debe interrumpirse de inmediato. Si se desarrollan anormalidades visuales, interrumpa KILIOS mientras está pendiente una evaluación si hay una pérdida repentina de la visión, ya sea parcial o completa o un inicio repentino de proptosis, diploplía o migraña. Si la evaluación revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, KILIOS debe retirarse. Se ha informado trombosis vascular retiniana en pacientes que recibían estrógenos con o sin progestinas. Si es factible, KILIOS debe interrumpirse durante al menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo o durante períodos de inmovilización prolongada. Neoplasias malignas: Cáncer endometrial: Se ha informado la ocurrencia de hiperplasia endometrial (un posible precursor del cáncer endometrial) a un índice de aproximadamente 1 por ciento o menos con el tratamiento de estrógenos/progestina. El uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto ha sido asociado con un mayor riesgo de cáncer endometrial. El riesgo informado de cáncer endometrial entre usuarias de estrógenos sin oposición es aproximadamente de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y parece dependiente en la duración del tratamiento y en la dosis de estrógenos. El mayor riesgo parece asociado con el uso prolongado, que aumenta los riesgos de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más, y se demostró que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de interrumpir la ET(Terapia de estrógenos). Agregar una progestina a la terapia posmenopáusica con estrógenos ha demostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial. En un subconjunto de la WHI, no se observó mayor riesgo de cáncer endometrial después de un promedio de 5,6 años de tratamiento con la combinación de estrógenos/progestina en comparación con el placebo. Es importante la observación clínica de todas las mujeres que toman estrógenos o la combinación de estrógenos más progestina. Deben emprenderse medidas diagnósticas adecuadas para descartar la malignidad en todos los casos de sangrado uterino anormal persistente o recurrente no diagnosticado. Cáncer de mama: Los estudios acerca del uso de estrógenos por mujeres posmenopáusicas han informado resultados incoherentes sobre los riesgos de cáncer de mama. El estudio clínico aleatorio más importante que proporciona información sobre este tema es la Iniciativa de la salud de la mujer (WHI). En el subestudio de estrógenos solos de la WHI, después de un promedio de 7,1 años de seguimiento, EC (0,625 mg diariamente) no fue asociado con un aumento en el riesgo de cáncer de mama invasivo. El análisis de los resultados de salud después de la intervención de EC mediante un promedio de 10,7 años de seguimiento demostró que el riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres histerectomizadas separadas de manera aleatoria para recibir EC frente al placebo fue similar durante las fases de intervención y posteriores a la intervención. Se observó una incidencia de cáncer de mama acumulativa estadísticamente significativa más baja de 0,27 por ciento (HR, 0,77; 95% CI, 0,62-0,95) en el grupo de EC (N=151) en comparación con el 0,35 por ciento en el grupo del placebo (N=199). Algunos estudios de observación han informado un mayor riesgo de cáncer de mama para la terapia de estrógenos solos después de varios años de uso. El riesgo aumenta con la duración del uso y pareció regresar al nivel basal dentro de aproximadamente cinco años después de la detención del tratamiento. En el subestudio de estrógenos más progestina, después de un seguimiento promedio de 5,6 años, el subestudio de la WHI informó un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo (RR 1,24, 95% nCI 1,01-1,54); los cánceres de mama invasivos eran más grandes y se diagnosticaron en etapas más avanzadas en el grupo de terapia activa en comparación con los del grupo que recibía el placebo. El riesgo absoluto fue de 41 frente a 33 casos por 10.000 personas-años, para el estrógeno más la progestina en comparación con el placebo, respectivamente. La enfermedad metastática fue rara, sin diferencias aparentes entre los grupos. Los otros factores del pronóstico, como el subtipo histológico, el grado y el estado del receptor hormonal no difirieron entre los grupos. Los estudios epidemiológicos (que no necesariamente incluyeron a KILIOS) han informado un mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres que toman estrógenos o combinaciones de estrógenos/progestina como hormonoterapia (HT) durante varios años. El riesgo excesivo aumenta con la duración del uso y parece regresar al nivel basal en el transcurso de aproximadamente cinco años después de la detención del tratamiento. Estos estudios también sugieren que el riesgo de cáncer de mama es mayor y se vuelve evidente más pronto con la terapia combinada de estrógenos/progestina en comparación con el uso de estrógenos solos. Los estudios que evalúan varias formulaciones de HT no mostraron variaciones significativas en el riesgo relativo de cáncer de mama entre las formulaciones independientemente de los componentes de estrógenos/progestina, las dosis, los regímenes o la vía de administración. Según los datos de los estudios epidemiológicos, aproximadamente 32 mujeres de cada 1000 que nunca usaron HT tienen expectativas de ser diagnosticadas con cáncer de mama entre las edades de 50 y 65 años. Entre las 1000 usuarias actuales o recientes de preparaciones de estrógenos solos, se estima que 5 y 10 años de uso a partir de los 50 años resultan en 1,5 (95% de intervalo de confianza [CI], 0-3) y 5 (95% CI, 3-7), respectivamente, de cánceres de mama adicionales diagnosticados para los 65 años. Los números correspondientes para quienes utilizan la combinación de estrógenos/progestina son 6 (95% CI, 5-7) y 19 (95% CI, 18-20), respectivamente. Se ha informado que el uso de estrógeno solo y de estrógeno más progestina resulta en un aumento de las mamografías anormales que requieren evaluaciones adicionales. Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, el uso de estrógeno más progestina y de productos de estrógeno solo ha sido asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario con el transcurso de múltiples años de uso. Otros estudios epidemiológicos no han encontrado estas asociaciones. Los análisis de los datos de la WHI sugirieron que la terapia de estrógeno más progestina puede aumentar el riesgo de cáncer de ovario. Demencia: El grupo de estrógeno-progestina del Estudio de memoria de la Iniciativa de salud de la mujer (WHIMS), el cual fue un estudio auxiliar de la WHI que inscribió a mujeres posmenopáusicas entre las edades de 65 a 79 años, informó un mayor riesgo de probable demencia comparado con el placebo (HR 2,05 (95% CI, 1,21-3,48). Se desconoce si estos descubrimientos se aplican a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes. Enfermedad de la vesícula biliar: Se ha informado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que exige cirugía en pacientes que reciben ET/HT. Sistema inmunitario: Angioedema: Los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema, especialmente en pacientes con angioedema hereditario.

Interacciones.

Los datos de un estudio de interacción medicamentosa que involucraba estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona indican que la disposición farmacocinética de ambos medicamentos no se altera cuando los medicamentos se coadministran. No se han realizado otros estudios clínicos de interacción medicamentosa con estrógenos equinos conjugados. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que los estrógenos se metabolizan parcialmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). En consecuencia, los inductores o inhibidores de CYP3A4 pueden afectar el metabolismo del medicamento estrógeno. Los inductores de CYP3A4, como las preparaciones de la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), el fenobarbital, la fenitoína, la carbamazepina, la rifampicina y la dexametasona pueden reducir las concentraciones plasmáticas de estrógenos, posiblemente causando una reducción en los efectos terapéuticos o cambios en el perfil del sangrado uterino. Los inhibidores de CYP3A4, como la cimetidina, la eritromicina, la claritromicina, el ketoconazol, el itraconazol, el ritonavir y el jugo de pomelo, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los estrógenos y provocar efectos secundarios. La aminoglutetimida administrada de manera concomitante con MPA puede deprimir significativamente la biodisponibilidad de MPA. Interacciones con pruebas de laboratorio: Tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de agregación plaquetaria acelerados; aumento en el conteo de plaquetas; aumento en los factores II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad coagulante VIII, IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X y beta tromboglobulina; reducción en los niveles del factor antiXa y antitrombina III, reducción en la actividad antitrombina III; mayores niveles de fibrinógeno y actividad fibrinógena; aumento del antígeno y actividad del plasminógeno. Los estrógenos aumentan la globulina ligada a la tiroides (GLT) lo que produce un aumento en la circulación total de hormona tiroidea, según la medición del yodo ligado a la proteína (ILP), los niveles de T4 por columna o por radioinmunoensayo o los niveles de T3 por radioinmunoensayo. La captación de resina de la T3 disminuye, reflejando la GLT elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre permanecen inalteradas. Otras proteínas ligadas pueden elevarse en el suero, por ejemplo, la globulina ligada a los corticosteroides (GLC), la globulina ligada a la hormona del sexo (GLHS) lo que produce una mayor circulación de corticosteroides y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas pueden reducirse. Otras proteínas plasmáticas pueden aumentar (sustrato de angiotensinógeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina). Mayores concentraciones de subfracciones de colesterol HDL y HDL2 plasmático, menores concentraciones de colesterol LDL, mayores niveles de triglicéridos. Deterioro de la tolerancia a la glucosa. Puede reducirse la respuesta a la metirapona.

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosis de los productos que contienen estrógeno en los adultos y los niños pueden incluir náuseas, vómitos, sensibilidad mamaria, mareos, dolor abdominal, adormecimiento/fatiga; en las mujeres puede ocurrir el sangrado de retiro. No existe un antídoto específico y si se necesita tratamiento adicional, este debe ser sintomático.

Presentación.

KILIOS Comprimidos x caja de 31 unidades.