DOUPEX

Trat. de episodios depresión mayor en adultos. Tratamiento del dolor neuropático. Tratamiento trastorno ansiedad generalizada.

Composición.

Cada cápsula de 30 mg contiene: 30 mg de duloxetina (como clorhidrato). Excipientes: Manitol, sacarosa, almidón de maíz, lauril sulfato de sodio, hipromelosa E5, hipromelosa ftalato HP55, alcohol cetílico, gelatina, colorante FD&C rojo N°40, colorante azul, FD&C N°1, Dióxido de titanio. Cada cápsula de 60 mg contiene: 60 mg de duloxetina (como clorhidrato). Excipientes: Manitol, sacarosa, almidón de maíz, lauril sulfato de sodio, hipromelosa E5, hipromelosa ftalato HP55, alcohol cetílico, gelatina, colorante FD&C rojo N°40, colorante azul, FD&C N°1, Dióxido de titanio. Forma farmacéutica: Cápsulas duras gastrorresistentes.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). Inhibe débilmente la recaptación de dopamina sin una afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos. La duloxetina incrementa de forma dosis-dependiente los niveles extra celulares de serotonina y noradrenalina en varias zonas del cerebro de los animales. La duloxetina normalizó el umbral del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio y atenuó el comportamiento doloroso en un modelo de dolor persistente. Se piensa que la acción inhibitoria sobre el dolor que presenta la duloxetina es el resultado de la potenciación de los tractos descendentes inhibitorios del dolor en el sistema nervioso central. Propiedades farmacocinéticas: La duloxetina se administra como un único enantiómero. Se metaboliza de forma extensiva por enzimas oxidativas (CYP1A2 y el polimórfico CYP2D6), y posteriormente experimenta conjugación. La farmacocinética muestra una gran variabilidad interindividual (generalmente 50-60 %), en parte debida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizador del CYP2D6. Absorción:La duloxetina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando el valor de Cmax a las 6 horas de la administración de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de duloxetina va de 32 % a 80 % (media de 50 %). Los alimentos retrasan el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, de 6 a 10 horas y disminuyen ligeramente el grado de absorción (aproximadamente un 11 %). Estos cambios no tienen ninguna significancia clínica. Distribución:La duloxetina se une aproximadamente en un 96 % a las proteínas plasmáticas. Duloxetina se une tanto a la albúmina como a la alfa-1 glicoproteína ácida. La unión a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia hepática o renal. Biotransformación:La duloxetina se metaboliza de forma extensiva y los metabolitos se excretan principalmente en la orina. Tanto los citocromos P450-2D6 como el 1A2 catalizan la formación de los dos principales metabolitos, el conjugado glucurónido de la 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi 6-metoxiduloxetina. Basándose en estudios in vitro, se considera que los metabolitos circulantes de duloxetina son farmacológicamente inactivos. No se ha investigado específicamente la farmacocinética de duloxetina en pacientes con un metabolismo lento en relación con CYP2D6. Hay un reducido número de datos que sugieren que los niveles plasmáticos de duloxetina son más altos en estos pacientes. Eliminación:La vida media de eliminación de la duloxetina después de una dosis oral oscila entre 8 a 17 horas (media de 12 horas). Después de una dosis intravenosa el aclaramiento plasmático de duloxetina varía de 22 l/hora a 46 l/hora (media de 36 l/hora). Después de una dosis oral el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina oscila entre 33 y 261 l/hora (media de 101 l/hora). Poblaciones especiales: Sexo:se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el aclaramiento plasmático aparente es aproximadamente un 50 % menor en mujeres). Basándose en la superposición del rango de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas debidas al sexo no justifican la recomendación de utilizar una dosis menor para mujeres. Edad:se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y de edad avanzada (≥ 65 años de edad) (el AUC es aproximadamente un 25 % mayor y la vida media es aproximadamente un 25 % más prolongada en los pacientes de edad avanzada). Como recomendación general, se debe tener precaución al tratar a los pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal:los pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ERFT) sometidos a diálisis tuvieron valores de Cmax y AUC de duloxetina dos veces más altos que los presentados por los sanos. Los datos farmacocinéticos de duloxetina son escasos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Insuficiencia hepática:la insuficiencia hepática moderada (Child Pugh clase B) afectó a la farmacocinética de duloxetina. En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina fue un 79 % más bajo, la vida media terminal aparente fue 2,3 veces mayor y el AUC fue 3,7 veces más alta en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave. Mujeres en periodo de lactancia:Se estudió la disposición de duloxetina en 6 madres en periodo de lactancia que se encontraban como mínimo a 12 semanas post partum. Se detectó duloxetina en la leche materna y las concentraciones en el estado de equilibrio en leche materna fueron aproximadamente un cuarto de las plasmáticas. La cantidad de duloxetina en leche materna es de aproximadamente 7 microgramos/día para dosis de 40 mg dos veces al día. La lactancia no afecta a la farmacocinética de duloxetina. Datos preclínicos sobre seguridad: La duloxetina no mostró genotoxicidad en una batería estándar de pruebas y tampoco tuvo efectos carcinogénicos en ratas. En el estudio carcinogénico en ratas se observaron células multinucleadas en el hígado sin otros cambios histopatológicos. En un estudio de embriotoxicidad en el conejo, se observó una mayor incidencia de malformaciones cardiovasculares y esqueléticas a niveles de exposición sistémica por debajo de la exposición clínica máxima (AUC).

Indicaciones.

Tratamiento de los episodios depresivos mayores. Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos. Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Tratamiento de la fibromialgia.

Dosificación.

Adultos: Episodios depresivos mayores:La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente de las comidas. En ensayos clínicos se han estudiado, desde una perspectiva de seguridad, dosis superiores a 60 mg/día hasta un máximo de 120 mg/día. Sin embargo, no existe evidencia clínica que sugiera que los pacientes que no responden a la dosis inicial recomendada se beneficien de incrementos en la dosis. Normalmente la respuesta terapéutica se observa a las 2-4 semanas de tratamiento. Trastorno de ansiedad generalizada:La dosis inicial recomendada en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada es de 30 mg una vez al día independientemente de las comidas. La dosis se debe incrementar a 60 mg en pacientes con respuesta insuficiente; ésta es la dosis habitual de mantenimiento en la mayoría de los pacientes. En pacientes con episodios depresivos mayores co-mórbidos, tanto la dosis de inicio como la de mantenimiento es de 60 mg una vez al día (ver la recomendación de la dosis anteriormente indicada). Dolor neuropático periférico diabético:La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, con o sin comidas. Se han evaluado en ensayos clínicos, desde una perspectiva de seguridad, dosis superiores a 60 mg una vez al día, hasta un máximo de 120 mg al día administradas en dosis igualmente divididas. Vía de administración:Vía oral. Pacientes de edad avanzada:No se recomienda realizar ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada únicamente por la edad. Precaución al tratar a pacientes de edad avanzada, especialmente con Duloxetina 120 mg al día para episodios depresivos mayores, donde existen datos limitados. Niños y adolescentes:No se recomienda el uso de duloxetina en niños y adolescentes debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. Insuficiencia hepática:Duloxetina no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática. Insuficiencia renal:No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min). Duloxetina no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Interrupción del tratamiento:Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento. Cuando se interrumpe el tratamiento con Duloxetina, la dosis debe ser reducida gradualmente durante un período como mínimo de una a dos semanas con el fin de reducir el riesgo de síntomas de retirada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de los excipientes. El uso de Duloxetina en combinación con inhibidores irreversibles no selectivos de la monoaminoxidasa (IMAOs) está contraindicado. Duloxetina no debe utilizarse en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino (inhibidores potentes de la CYP1A2) dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas de duloxetina elevadas. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). El inicio del tratamiento con Duloxetina está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada, ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisis Hipertensiva.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con Duloxetina fueron náuseas, cefalea, sequedad de boca, somnolencia y mareos. No obstante, la mayoría de las reacciones adversas frecuentes fueron de leves a moderadas, normalmente comenzaron al inicio del tratamiento, y la mayoría tendieron a desaparecer con la continuación del tratamiento. Las reacciones más comúnmente notificadas son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), fatiga, agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblores, cefalea, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y vértigo. En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observaron pequeños incrementos, pero estadísticamente significativos, de los niveles de glucemia en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina.

Advertencias.

Manía y convulsiones:Duloxetina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de trastorno bipolar y/o convulsiones. Midriasis:Se han descrito casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que se debe tener especial cuidado cuando se prescriba a pacientes con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho. Tensión arterial y frecuencia cardíaca:Duloxetina ha sido asociada con un aumento de la tensión arterial e hipertensión clínicamente significativa en algunos pacientes. Suicidio: Episodios depresivos mayores y Trastorno de ansiedad generalizada:Durante el tratamiento con el medicamento, especialmente al inicio del tratamiento y tras cambio de dosis, se debe hacer un cuidadoso seguimiento a los pacientes y en particular, a aquellos de alto riesgo. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) sobre la necesidad de hacer un seguimiento de cualquier empeoramiento clínico. Dolor neuropático periférico diabético:Al igual que con otros medicamentos de acción farmacológica similar (antidepresivos), se han notificado casos aislados de ideación y comportamiento suicida durante el tratamiento con duloxetina o poco después de la interrupción del mismo. Uso en niños y adolescentes menores de 18 años:Duloxetina no debe emplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Hemorragia:Se han notificado casos de anormalidades hemorrágicas, como equimosis, púrpura y hemorragia gastrointestinal con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con los inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN). Hiponatremia:Se ha notificado en raras ocasiones hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada, al administrar Duloxetina. Interrupción del tratamiento:Los síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes, especialmente cuando el tratamiento se interrumpe de forma brusca. Generalmente estos síntomas son de naturaleza leve a moderada, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en cuanto a intensidad. Pacientes de edad avanzada:Se dispone de datos limitados del uso de Duloxetina 120 mg en pacientes de edad avanzada con episodios depresivos mayores. Acatisia/Inquietud psicomotora:El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañada por la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Medicamentos que contienen duloxetina:Se debe evitar el uso de más de uno de estos productos de forma conjunta. Hepatitis/Elevación de las enzimas hepáticas:Se han notificado casos de daño hepático con Duloxetina, incluyendo un aumento grave de las enzimas hepáticas ( >10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia Sacarosa:Las cápsulas duras gastrorresistentes de Duloxetina contienen sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasaisomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Interacciones.

Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central (SNC):No se ha evaluado sistemáticamente el riesgo de usar duloxetina en combinación con otros medicamentos que actúan a nivel del SNC, a excepción de los mencionados en esta sección. Por lo tanto, se aconseja precaución cuando se use Duloxetina en combinación con otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes (p.ej., benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital y antihistamínicos sedantes). Síndrome serotoninérgico:en raras ocasiones, se ha notificado síndrome serotoninérgico en pacientes en tratamiento concomitante de ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) con medicamentos serotoninérgicos. Efectos de la duloxetina en otros medicamentos: Medicamentos metabolizados por CYP2D6:Duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6. Se recomienda precaución si se administra Duloxetina con medicamentos metabolizados predominantemente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina, amitriptilina e imipramina) particularmente si tienen un estrecho índice terapéutico (como flecainida, propafenona y metoprolol). Anticonceptivos orales y otros esteroides:los resultados de los estudios in vitro demuestran que la duloxetina no induce la actividad catalítica de CYP3A. Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios:Se debe tener precaución cuando se combine duloxetina con anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un riesgo potencial incrementado de sangrado que se atribuye a una interacción farmacodinámica. Se han notificado además, incrementos en los valores de INR cuando se administra conjuntamente duloxetina a pacientes tratados con warfarina. Efectos de otros medicamentos sobre la duloxetina: Antiácidos y antagonistas H2:la administración conjunta de duloxetina con antiácidos que contengan aluminio y magnesio, o con famotidina no tiene efecto significativo sobre la velocidad y magnitud de la absorción de la duloxetina, tras la administración de una dosis oral de 40 mg. Inhibidores de CYP1A2:Puesto que CYP1A2 está implicado en el metabolismo de la duloxetina, el uso concomitante de duloxetina con inhibidores potentes de CYP1A2 es probable que produzca concentraciones mayores de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), un potente inhibidor de CYP1A2. Inductores de CYP1A2:Los análisis farmacocinéticos en la población han mostrado que los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50 % más bajas que los no fumadores. Embarazo y lactancia: Embarazo:No existen datos adecuados relativos al uso de duloxetina en mujeres embarazadas. Duloxetina se debe utilizar durante el embarazo solamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto Lactancia:No se recomienda el uso de Duloxetina durante la lactancia materna. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Duloxetina puede estar asociado con la aparición de sedación y mareos. Los pacientes deben evitar la realización de tareas potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.

Sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosis de duloxetina con dosis de 5.400 mg, sola o en combinación con otros medicamentos. No se conoce un antídoto específico para duloxetina, pero si aparece el síndrome serotoninérgico, debe considerarse un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). Se debe establecer una vía respiratoria. Se recomienda el control de los signos cardíacos y vitales, junto con apropiadas medidas de apoyo y sintomáticas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución, por lo que es poco probable que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la exanguinoperfusión sean beneficiosas.

Presentación.

Cápsulas con gránulos con recubrimiento entérico de 30 mg y 60mg.