CONPREMIN CREMA

Estrogenoterapia tópica.

Composición.

CONPREMIN (estrógenos conjugados) es una mezcla de estrógenos obtenidos exclusivamente de fuentes naturales. Contiene las sales de sodio de los ésteres hidrosolubles de sulfatos de estrona, equilina, y 17 alfa dihidroequilina, junto con cantidades menores de 17 alfa estradiol, equilenina y 17 alfa dihidroequilenina, 17 beta dihidroequilina, 17 beta dihidroequilenina, 17 beta estradiol: y delta 8,9 dehidroestrona. Cada gramo de Conpremin crema vaginal 0.0625 % contiene 0.625 mg de estrógenos conjugados, en una base no licuable. Excipientes en c.s: aceite mineral, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, cera cetil éster, glicerol, cera blanca, alcohol cetílico, estearato de metilo, lauril sulfato de sodio, alcohol feniletílico y agua purificada c.s.

Indicaciones.

Tratamiento de la vaginitis atrófica y de la uretritis atrófica de la post menopausia. Cuando se prescriba exclusivamente para el tratamiento de los síntomas de la atrofia vulvovaginal, deberán considerarse los productos vaginales de aplicación tópica.

Dosificación.

Se debe elegir la menor dosis efectiva que controle la sintomatología. La administración debe ser cíclica (por ejemplo, tres semanas con y una sin tratamiento), y sólo usar por períodos cortos. Deberá efectuarse una reevaluación periódica de las pacientes para determinar si sigue siendo necesario el tratamiento para los síntomas. Rango de dosis habitual: 1 a 2 gramos al día, intravaginalmente, dependiendo de la severidad de la condición. No exceder la dosis diaria total de 4 gramos. Uso concomitante de progestágeno: La adición de un progestágeno durante la administración de estrógenos, reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y de carcinoma de endometrio, los que se han asociado al uso a largo plazo de estrógenos solos. Estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que, para producir una máxima maduración endometrial y eliminar así cualquiera modificación hiperplásica, se necesitan 10 a 14 días de progestágeno agregado. Ya que el progestágeno se administra como protección frente a los cambios hiperplásticos endometriales, aquellas mujeres histerectomizadas no necesitarían este agregado.

Contraindicaciones.

Antecedentes de cáncer de mama, diagnosticado o sospecha. Neoplasia dependiente de estrógeno, conocida o sospechada (por ej.: cáncer de endometrio, hiperplasia endometrial). Embarazo conocido o presunto. Hemorragia genital anormal disfuncional, no diagnosticada. Disfunción o enfermedad hepática. Presencia o antecedentes de tromboembolia venosa confirmada (tales como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar). Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente. (por ejemplo, accidente cerebrovascular, infarto miocardio). Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de CONPREMIN Crema. Trastornos trombofílicos comprobados (por ejemplo, insuficiencia de antitrombina, proteína C o proteína S).

Reacciones adversas.

La administración de crema vaginal de EC puede producir absorción sistémica. Se debe tener en cuenta las reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral de EC. En un ensayo aleatorio, controlado con placebo, doble ciego, de 12 semanas que evaluaba la crema vaginal de estrógenos conjugados (EC), 423 mujeres recibieron al menos una dosis de la medicación de estudio y se incluyeron en todos los análisis de seguridad: 143 mujeres en el grupo de tratamiento con crema vaginal de EC-21/7 (0,5 g de Crema vaginal de EC diarios durante 21 días, y 7 días sin tratamiento), 72 mujeres en el grupo de placebo equivalente; 140 mujeres en el grupo de tratamiento con Crema vaginal de EC 2 v/sem (0,5 g de Crema vaginal de EC dos veces por semana), 68 mujeres en el grupo de placebo equivalente. Hubo una extensión de etiqueta abierta de 40 semanas, donde 394 mujeres recibieron tratamiento con Crema vaginal de EC, incluidas las pacientes que inicialmente se habían asignado al azar para recibir placebo. En este estudio no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la Crema vaginal de EC y el placebo. Las siguientes reacciones adversas han sido comunicadas con la crema vaginal de estrógenos conjugados o son efectos indeseables asociados con los estrógenos. No es posible estimar la incidencia de estas reacciones en base a los datos de venta por exposición de pacientes debido a que la dosis de la crema vaginal de estrógenos conjugados varia de una paciente a otra y el producto se comercializa mundialmente en distintos tamaños.

Advertencias.

Generales:Puede producirse absorción sistémica con el empleo de la crema vaginal de EC (estrógenos conjugados). Se deberán tener en cuenta las advertencias, precauciones y reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral con EC. Riesgo cardiovascular:El TRE ha sido asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares tales como accidente cerebrovascular, así como también trombosis venosa profunda (TVP). Deberá mantenerse bajo estrecha observación a las pacientes con factores de riesgo de trastornos trombóticos. Los pacientes con riesgo de presentar migrañas con aura pueden correr riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y deberían mantenerse en observación estricta. Accidente cerebrovascular:En el subestudio con sólo estrógenos de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women's Health Initiative - WHI), se informó un aumento en el riesgo de accidentes cerebrovasculares en pacientes entre 50 y 79 años de edad tratadas con una dosis diaria de EC (0,625 mg) en comparación con las pacientes que recibían placebo (45 versus 33 cada 10000 mujeres-años). El aumento en el riesgo se demostró en el año uno y persistió. Los análisis de subgrupo de las pacientes de 50 a 59 años de edad sugieren que no hubo un aumento en el riesgo de accidente cerebrovascular en las mujeres tratadas con EC (0,625) comparadas con las que recibían placebo (18 versus 21 cada 10000 mujeres-años). En caso de producirse o sospecharse un accidente cerebrovascular, se deberá interrumpir de inmediato CONPREMIN. Tromboembolia venosa: En el subestudio de WHI con estrógenos solos, se registró un aumento del riesgo de tromboembolia venosa profunda (TVP) era estadísticamente significativo (23 vs. 15 por 10000 personas- años). Se informó un aumento en el riesgo de embolia pulmonar (EP), aunque no alcanzó significación estadística. El aumento en el riesgo de tromboembolia venosa (TEV: TVP y EP) se demostró durante los primeros dos años (30 vs. 22 por 10000 personas-años). En caso de producirse o sospecharse un accidente cerebrovascular, se deberá interrumpir de inmediato Conpremin crema vaginal. Si surgen alteraciones de la visión, interrumpir CONPREMIN en espera de evaluación en caso de que haya una pérdida de la visión parcial o completa, o una migraña, diplopía o exoftalmia de comienzo súbito. Si en el examen se advierte papiledema o lesiones vasculares de la retina, se debería discontinuar CONPREMIN. En las pacientes tratadas con estrógenos con o sin progestágeno, se informaron casos de trombosis vascular en la retina. Si fuera posible, deberá suspenderse la administración de estrógenos por lo menos 4 a 6 semanas antes de un procedimiento quirúrgico asociado con un mayor riesgo de tromboembolia o durante períodos prolongados de inmovilización. Tumores malignos: Cáncer de endometrio: La administración de estrógenos solos en mujeres con útero intacto está asociada con un mayor riesgo de carcinoma de endometrio. El riesgo de cáncer de endometrio registrado entre las pacientes que utilizan estrógenos solos es de aproximadamente 2 a 12 veces superior al de las no tratadas y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos empleada. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, que aumenta 15 a 24 veces cuando se emplean durante 5 a 10 años o más, y este riesgo ha demostrado persistir durante 8 a 15 años después de la suspensión de la estrogenoterapia. Se demostró que la incorporación de un progestágeno a la terapia estrogénica posmenopáusica reduce el riesgo de hiperplasia endometrial que podría ser un precursor del cáncer endometrial. Es importante la vigilancia clínica de las pacientes que toman combinaciones de estrógenos y progestágenos. Deberán adoptarse medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo biopsia de endometrio cuando estuviera indicada, para descartar neoplasias en aquellos casos de sangrado vaginal anormal no diagnosticado persistente o recurrente. Cáncer de mama: En algunos estudios sobre el consumo prolongado de estrógenos en pacientes posmenopáusicas informaron resultados contradictorios acerca del riesgo de cáncer de mama. El ensayo clínico aleatorio más importante que informó al respecto es la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI). En el subestudio de WHI con sólo estrógenos, luego de un seguimiento promedio de 7.1 años, el tratamiento con estrógenos conjugados (0,625 mg por día) no estuvo asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama. El análisis de las medidas de resultado de salud después de la intervención con EC con un seguimiento promedio de 10,7 años reveló que el riesgo de cáncer de mama invasivo en las pacientes histerectomizadas asignadas al azar al EC vs. Placebo era similar tanto en las fases de intervención como de posintervención. Se observó una menor incidencia acumulada y estadísticamente significativa de cáncer de mama de 0,27 por ciento (IR, 0,77; IC 95%: 0,62; 0,95) en el grupo de EC (N=151) comparado con 0,35 por ciento en el grupo de placebo (N=199). En el subestudio de WHI con estrógenos más progestágenos, se observó un mayor riesgo de cáncer invasivo de mama (RR 1,24, ICn del 95% de 1,01-1,54); el cáncer de mama invasivo fue más extenso y diagnosticado en estudios más avanzados en el grupo de tratamiento activo que en el grupo de placebo. En raras ocasiones se observó metástasis y sin diferencias aparentes entre los grupos. Tampoco se observaron diferencias entre los grupos con los otros factores de pronóstico tales como subtipo histológico, grado y estado del receptor hormonal. Los estudios epidemiológicos informaron de un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con estrógenos solos durante varios años. Este mayor riesgo aumenta con la duración del tratamiento y parece retornar al valor basal en el transcurso de alrededor de 5 años después de suspender el tratamiento. Se ha informado que el tratamiento con estrógenos más progestágenos aumenta el resultado de mamografías anormales que necesitan evaluación ulterior. Cáncer de ovario:En algunos estudios epidemiológicos, se asoció el empleo de productos con estrógenos únicamente, luego de muchos años de tratamiento, con un mayor riesgo de cáncer de ovario. Estas asociaciones no se hallaron en otros estudios epidemiológicos. Demencia: En el grupo de estrógenos solos del estudio Women's Health Initiative memory Study - WHIMS, un estudio complementario de la WHIMS que incluyó a pacientes posmenopáusicas de entre 65 y 79 de edad, informó un riesgo relativo de demencia probable para los estrógenos conjugados solos de 1,49 (IC 95% de 0,83 - 2,66) en comparación con el placebo. Se desconoce si estos hallazgos se aplican a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes. Colecistopatía:Se ha informado que el riesgo de enfermedad vesicular que requiere cirugía es de 2 a 4 veces mayor en las mujeres tratadas con TRE. Sistema Inmunitario: Angioedema:Estrógenos exógenos podrían inducir una exacerbación de los síntomas de angioedema, particularmente en mujeres con angioedema hereditario. Retención hídrica:Debido a que los estrógenos pueden producir cierto grado de retención de líquidos, cuando se receten estrógenos deberá mantenerse estrecha vigilancia de las pacientes con afecciones que pudieran verse comprometidas por este factor, tales como insuficiencia cardiaca o renal. Hipertrigliceridemia:En el estudio Salud y Osteoporosis, Progestágenos y Estrógenos (HOPE- Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen), el aumento porcentual medio a partir del valor inicial en los triglicéridos séricos después de un año de tratamiento con EC 0,625 mg, 0,45 mg y 0,3 mg comparados con placebo fueron de 34,3; 30,2; 25,1 y 10,8 %, respectivamente. Se recomienda precaución en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente dado que con la estrogenoterapia se han informado casos aislados de una marcada elevación de los triglicéridos en plasma y consecuente pancreatitis en esta población. Disfunción hepática y Antecedentes de ictericia colestásica:Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el empleo previo de estrógenos o con el embarazo y, en caso de recurrencia de la enfermedad, suspender la medicación. En pacientes con disfunción hepática, los estrógenos pueden metabolizarse en forma deficiente. Hipertensión:Un reducido número de casos individuales atribuyó el aumento significativo de la presión arterial durante la estrogenoterapia a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un amplio estudio clínico controlado con placebo no se observó un efecto generalizado de la estrogenoterapia sobre la presión arterial. Exacerbación de otras enfermedades:El tratamiento de reemplazo estrogénico puede provocar exacerbación del asma, epilepsia, migraña con o sin aura, otosclerosis, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y en consecuencia, deberá emplearse con precaución en mujeres con dichas afecciones. La estrogenoterapia puede exacerbar la endometriosis. Deberá considerarse el agregado de un progestágeno en mujeres con histerectomias que presenten endometriosis residual, debido a que se han notificado algunos casos de transformación maligna después de la estrogenoterapia. Hipocalcemia:Los estrógenos deberán administrarse con precaución en pacientes con patologías que predisponen a la hipocalcemia grave. Hipotiroidismo:La administración de estrógeno produce un aumento en los niveles de globulina fijadora de tiroxina (GFT). Las pacientes bajo tratamiento de reemplazo hormonal tiroideo y que reciben estrógenos podrán requerir mayores dosis de hormonas tiroideas. Es necesario que estas pacientes controlen la función tiroidea para mantener los niveles de hormonas tiroideas libres dentro del límite aceptable. Controles de laboratorio:La administración de estrógenos debe estar dirigida, en general, por la respuesta clínica y no por los niveles de hormona. Preservativos de látex:La Crema Vaginal de EC ha demostrado reducir la efectividad de los preservativos de látex. Deberá considerarse la posibilidad de que la Crema Vaginal de EEC reduzca y contribuya al fracaso de los preservativos, diafragmas o capuchón cervical de látex o goma. Embarazo: no debe usarse conpremin durante el embarazo.Lactancia:La Administración de estrógenos en madres lactantes reveló una disminución de la calidad y cantidad de la leche materna. En la leche de madres tratadas con este fármaco se hallaron cantidades detectables de estrógenos. Se debe tener especial cuidado con la administración de estrógenos a pacientes en lactancia materna. Uso en pediatría:No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. La estrogenoterapia en niñas prepuberales también induce desarrollo prematuro de las mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado vaginal. Debido a que dosis elevadas y repetidas de estrógenos durante un período prolongado han demostrado acelerar el cierre epifisario, el tratamiento hormonal no deberá comenzar antes de que se haya producido dicho cierre para no comprometer el crecimiento final. La crema vaginal de EC no está indicada en niñas. Uso geriátrico:Los estudios clínicos de CONPREMIN en la población geriátrica de mujeres no tuvieron un número suficiente de participantes para determinar si las pacientes de más de 65 años de edad difieren con relación a la población más joven respecto de la respuesta a CONPREMIN. En el subestudio de estrógeno solo (EC [0,0625] versus placebo) de la WHI hubo riesgo relativo mayor de accidente cerebrovascular en las mujeres de más de 65 años de edad. En el estudio Woman's Health Initiative Memory Study (WHIMS) con mujeres posmenopáusicas entre 65 y 79 años de edad, no hubo un aumento en el riesgo de desarrollar demencia probable en las mujeres tratadas con estrógeno solo en comparación con placebo. No se sabe si este hallazgo es válido para las mujeres posmenopáusicas más jóvenes.

Interacciones.

Los datos de un estudio de interacción farmacológica con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona indican que la biodisponibilidad farmacocinética de ambas drogas no se ve alterada cuando se administran en forma concomitante. No se han llevado a cabo otros estudios clínicos de interacción droga-droga con estrógenos conjugados. Los estudios in vitro e in vivo demostraron que el 17 b-estradiol, uno de los componentes de los estrógenos equinos conjugados, es parcialmente metabolizado por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Por lo tanto, los inductores o inhibidores del CYP3A4 pueden afectar el metabolismo de los estrógenos. Los inductores del CYP3A4 tales como preparaciones de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de los estrógenos y, en consecuencia, reducir su efecto y/o alterar el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de CYP3A4 tales como cimetidina, eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y jugo de pomelo pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógenos y generar efectos adversos. Interacciones con pruebas de laboratorio: Aumento en el tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y del tiempo de agregación plaquetaria; aumento de los factores II, antígeno del factor VII; antígeno del factor VIII, actividad coagulante del factor VIII, complejo VII-X, IX, X, XII, complejo II-VII-X y disminución de los niveles de tromboglobulina beta del antifactor Xa y antitrombina III, disminución de la actividad antitrombina III; aumento de los niveles de fibrinógeno y la actividad del fibrinógeno; aumento del antígeno de plasminógeno y su actividad. Los estrógenos elevan la globulina fijadora de tiroxina (GFT) aumentando la concentración total de las hormonas tiroideas circulantes, según la determinación por yodo fijado a proteínas (YFP), niveles de T4por columna o radioinmunoensayo o niveles de T3por radioinmunoensayo. La captación de resinas por la T3disminuye, reflejando la elevación de la GFT. La concentración de T4libre y T3libre se mantiene inalterada. Otras proteínas transportadoras pueden estar elevadas en suero, como por ejemplo, la transcortina (GTC), globulina fijadora de hormonas sexuales (GFHS) produciendo una elevación de los niveles circulantes de los corticosteroides y esteroides sexuales respectivamente. La concentración de las hormonas libres o biológicamente activas puede disminuir. Otras proteínas plasmáticas pueden estar elevadas (angiotensinógeno/sustrato de renina, alfa1-antitripsina, ceruloplasmina). Aumento en las concentraciones plasmáticas de las subfracciones de colesterol HDL y HDL2, reducción en las concentraciones de colesterol LDL, aumento en los niveles de triglicéridos. Intolerancia a la glucosa. La respuesta a la metirapona puede disminuir.

Sobredosificación.

La sobredosificación con estrógenos puede causar náusea y vómitos y en las mujeres, sangrado por supresión. No se conocen antídotos específicos para la sobredosis y el tratamiento, si fuera necesario, deberá ser sintomático.

Presentación.

CONPREMIN Crema Vaginal tubo x 43 g.