BOTEMIB

BOTEMIB es un antineoplásico.

Composición.

BOTEMIB inyectable 3,5 mg: Cada frasco ampolla de polvo liofilizado estéril contiene: Bortezomib 3,5 mg. Excipientes: Manitol c.s.

Propiedades.

Mecanismo de Acción: Bortezomib inhibe la función de los proteosomas, estructuras celulares que eliminan las proteínas defectuosas y controlan el crecimiento celular. Las proteínas deterioradas se van acumulando en el interior de la célula provocando la apoptosis celular. Las células normales pueden tolerar la inhibición del proteosoma, mientras que las cancerosas dependen del equilibrio proteico, por lo que la inactivación del proteosoma las destruiría. Los proteosomas controlan la vida media de varias proteínas regulatorias que son degradas constantemente, tales como aquellas que están involucradas en el ciclo celular. La falla de los proteosomas, puede llevar a la regulación anormal del ciclo celular y crecimiento celular descontrolado. El ciclo celular está controlado por señales negativas y positivas. Una alteración en las proteínas involucradas en estos controles puede cambiar el balance y jugar un rol muy importante en el desarrollo y la progresión del cáncer. En una célula normal, los proteosomas degradan proteínas que inhiben el ciclo celular, tales como los inhibidores de las kinasas dependientes de ciclinas. Bortezomib es un inhibidor del proteosoma diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica. Por lo tanto la inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis. Bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromoles (mM), no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que el Bortezomib se disocia del proteosoma con una t1/2 de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por Bortezomib es reversible. La inhibición del proteosoma mediada por el Bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del Factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, Bortezomib altera la capacidad de las células mielomatosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea. Los experimentos realizados demuestran que el Bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos proapoptóticos de la inhibición del proteosoma que las células normales. Bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple. Farmacocinética: Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,3 mg/m2, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis de Bortezomib fue 112 ng/mL y las concentraciones peak se alcanzaron aproximadamente a los 30 minutos, la media de la vida media de eliminación del Bortezomib después de dosis múltiples osciló entre 76 a 108 horas después de una dosis de 1,3 mg/m2. El Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, en comparación con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primera dosis fue de 112 L/h y se extendió a 18 a 32 litros/hora después de dosis siguientes. La media del volumen de distribución (Vd) de Bortezomib osciló desde 1.659 a 3.294 litros después de la administración de una dosis única o dosis repetida, esto sugiere que el Bortezomib se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos. La unión a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 83%. El Bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación, vía enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. De la principal vía metabólica (deboronación) resultan varios metabolitos inactivos como inhibidores del proteosoma 26S. Poblaciones especiales:en pacientes con mieloma múltiple se detectó que las AUC y la Cmax normalizadas tienden a ser menores en los pacientes más jóvenes. Los pacientes menores de 65 años de edad tienen alrededor de un 25% menor dosis media normalizada del área bajo la curva (AUC) y la Cmáx que los pacientes ≥ 65 años de edad. Comparado con pacientes con una función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no modifica el AUC de Bortezomib normalizada por dosis. Sin embargo, los valores del AUC se incrementaron en aproximadamente un 60% en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Una dosis inicial más baja se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y los pacientes deben ser estrechamente monitorizados.

Indicaciones.

BOTEMIB inyectable está indicado: En el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple, que hayan recibido previamente, al menos, una terapia previa. Indicado como parte de una terapia combinada para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple, que no han sido tratados previamente. En el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto que han recibido, al menos una terapia previa.

Dosificación.

BOTEMIB se utiliza por vía parenteral intravenosa (IV). Para la aplicación (IV) se requiere agregar al vial de BOTEMIB, 3.5 mL de solución salina normal (cloruro de sodio al 0,9%) para obtener una concentración final de 1 mg/ml; administrar en bolo durante 3 a 5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 mg/mL (0,9%) de solución de cloruro sódico para inyectables. Agítese hasta la completa disolución del polvo. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. La solución reconstituida debe ser utilizada dentro de las 8 horas de preparación. Tratamiento del Linfoma de células del manto, en pacientes que al menos han recibido una terapia previa:La dosis usual inicial de BOTEMIB recomendada es de 1,3 mg/m2/dosis administrada como una inyección intravenosa en bolo durante 3 a 5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 mg/mL (0,9%) de solución de cloruro sódico para inyectables, dos veces por semana durante dos semanas (los días 1, 4, 8 y 11), seguida por un periodo de descanso de 10 días (los días 12 a 21). Deben trascurrir al menos 72 horas entre dosis consecutivas. Para una terapia prolongada de más de 8 ciclos, puede ser administrado con el esquema estándar o con el esquema de mantenimiento de una vez por semana durante 4 semanas (los días 1, 8, 15 y 22) seguidos por un período de descanso de 13 días (los días 23 al 35). Tratamiento de Mieloma múltiple: a) Pacientes no tratados previamente. Antes de iniciar el tratamiento con BOTEMIB en combinación con melfalán y prednisona, el recuento de plaquetas debe ser >= a 70 x 109/L; el recuento absoluto de neutrófilos debería ser de 1 x 109/L o más, y no debería haber toxicidad hematológica que remita a grado 1 o línea de base. La pauta de dosis recomendada de BOTEMIB para el tratamiento de mieloma múltiple en pacientes no tratados previamente, es de 1,3 mg/m2/dosis IV en bolo dos veces por semana durante 6 semanas (los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32), seguidos de un período de descanso de 10 días (del 33 a 42) para los ciclos de 1 a 4; seguido de una vez por semana durante 6 semanas IV (los días 1, 8, 22, y 29) luego de un período de descanso de 13 días (los días 30 a 42) para los ciclos de 5 a 9. Administrar en combinación con melfalán oral de 9 mg/m2y prednisona oral 60 mg/m2para los ciclos del 1 al 9, los días 1, 2, 3, 4. El régimen es de un total de nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas. b) Los pacientes en recaída: La dosis recomendada de BOTEMIB en el tratamiento del mieloma múltiple recidivante es de 1,3 mg/m2por dosis, administrada en forma de bolo inyección intravenosa dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguido por un período de descanso de 10 días (días 12 a 21). Si se requiere un tratamiento prolongado por más de 8 ciclos, BOTEMIB 1,3 mg/m2puede administrarse en la pauta de dosis recomendada o en un programa de mantenimiento de una vez por semana durante 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22) seguido por un período de descanso de 13 días (días 23 a 35). Ajustes de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento en monoterapia:El tratamiento con BOTEMIB deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante. Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con BOTEMIB con una reducción de dosis del 25% (1,3 mg/m2deben reducirse a 1,0 mg/m2; si se inició con 1,0 mg/m2debe reducirse a 0,7 mg/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento con BOTEMIB, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos. En los pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con Bortezomib, se adoptará la posología recomendada en la Tabla1. Los pacientes con neuropatía severa preexistente, sólo podrán ser tratados con BOTEMIB tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

Pacientes pediátricos:No ha sido demostrada la eficacia y seguridad de Bortezomib en niños, por lo tanto se desaconseja su uso. La indicación en este grupo de pacientes queda sujeta a la relación riesgo-beneficio que evalúe el médico tratante. Pacientes ancianos:No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en pacientes mayores de 65 años. Pacientes con insuficiencia renal:La farmacocinética de Bortezomib no está afectada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina (ClCr) >20 mL/min/1,73 m2), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de bortezomib está afectada en pacientes con insuficiencia renal grave sin estar en diálisis (ClCr < 20 mL/min/1,73 m2). Se debe administrar BOTEMIB después del procedimiento de diálisis ya que se puede reducir la concentración de Bortezomib. Pacientes con insuficiencia hepática:La insuficiencia hepática moderada a grave repercute en la eliminación de Bortezomib y puede incrementar las probabilidades de interacciones con otros principios activos. Los pacientes con insuficiencia hepática deberán ser tratados con extrema precaución y debería considerarse una reducción de la dosis. Reducir la dosis inicial a 0,7 mg/m2para el primer ciclo de terapia. En los ciclos posteriores, la dosis puede ir aumentado a 1 mg/m2o una nueva reducción a 0,5 mg/m2en función de la tolerabilidad del paciente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a Bortezomib, al manitol, al boro o a alguno de los excipientes de la formulación. Insuficiencia hepática severa.

Reacciones adversas.

En estudios de fase II, doscientos cincuenta y seis pacientes recibieron Bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple en monoterapia o en combinación con dexametasona. El 97% de los pacientes (n = 248) experimentó una reacción adversa (RAM) a Bortezomib. Los eventos más comúnmente informados fueron condiciones asténicas (61%), diarrea y náuseas (57% cada una), constipación (42%), neuropatía periférica (36%), vómitos, pirexia, trombocitopenia y trastornos psiquiátricos (35% cada uno), anorexia y disminución del apetito (34%), parestesia y disestesia (27%), anemia y dolor de cabeza (26% cada uno) y tos (21%). Los eventos adversos más comúnmente informados entre los pacientes tratados con dexametasona fueron trastornos psiquiátricos (49%), condiciones asténicas (45%), insomnio (27%), anemia (22%) y diarrea e infecciones pulmonares/respiratorias del tracto inferior (21% cada una). El 14% de los pacientes tratados con Botemib experimentó un evento adverso Grado 4 de los cuales los más comunes fueron trombocitopenia (4%), neutropenia (2%) e hipercalcemia (2%). El 16% de los pacientes tratados con dexametasona experimentó un evento adverso Grado 4 donde el más común fue hiperglucemia (2%). Eventos adversos graves (EAG): Los eventos adversos graves se definen como cualquier evento, independientemente de la causalidad, que ocasione la muerte, tenga riesgo de vida, requiera hospitalización o prolongue una hospitalización actual, cause discapacidad significativa, o se considere que constituye un evento médico importante. En un estudio el 44% de los pacientes tratados con Botemib experimentó un EAG, siendo los más comúnmente informados pirexia (6%), diarrea (5%), disnea y neumonía (4%) y vómitos (3%). En los pacientes tratados con dexametasona los EAG más comúnmente informados fueron neumonía (7%), pirexia (4%) e hiperglucemia (3%). En los estudios de fase II sobre mieloma múltiple (n= 256), los pacientes con aclaramientos de creatinina calculados = 50 ml/min (n= 52) presentaron una incidencia mayor de EAG (60% frente al 51 y 41% en los grupos de 51-80 ml/min y >80 ml/min, respectivamente), con mayor frecuencia de efectos cardíacos graves, aunque ninguno especialmente llamativo. La incidencia de EAG fue mayor en pacientes con alteraciones renales antes del tratamiento. En este análisis, el evento adverso (EA) registrado con mayor frecuencia en el grupo con cifras de aclaramiento de creatinina más bajas fue la neutropenia, pero cuando se incluyeron la creatinina sérica y el recuento absoluto de neutrófilos en el análisis no se observó relación alguna. Los pacientes de 51-65 años presentaron una incidencia similar de EA, EAG y suspensiones del tratamiento. Los menores de 50 años, un subgrupo de tamaño inferior, presentaron menos EAG y suspensiones, particularmente en lo que concierne a las clases de órganos y sistemas metabólico y vascular. El número de pacientes con alteración de las enzimas hepáticas (= 1,5 x sobre el límite superior normal [LSN] para Aspartato aminotransferasa [AST] y Alanina aminotransferasa [ALT]) fue demasiado pequeño para poder extraer conclusiones definitivas sobre la seguridad en pacientes con función hepática anormal. Se notificaron RAM que obligaron a interrumpir el tratamiento en el 17% (n = 44) de los pacientes. Los motivos de la interrupción del tratamiento se distribuyeron de manera uniforme entre los tipos más frecuentes de toxicidad y fueron neuropatía periférica (4%), trombocitopenia (4%), diarrea (2%) y fatiga (2%). Trastornos metabólicos y nutricionales:Hipocalcemia, hiperuricemia, hipocaliemia, hipercaliemia, hiponatremia e hipernatremia. Trastornos del sistema nervioso:Ataxia, coma, disartria, disautonomía, encefalopatía, craneal parálisis, convulsión gran mal (convulsión generalizada tónico-clónica), accidente cerebrovascular hemorrágico, disfunción motora, compresión del cordón espinal, paraplejía y ataque isquémico transitorio. Trastornos psiquiátricos:Agitación, confusión, cambio del estado mental, trastorno psicótico e ideación suicida. Trastornos urinarios y renales:Cálculos renales, hidronefrosis bilateral, espasmo de vejiga, hematuria, cistitis hemorrágica, incontinencia urinaria, retención urinaria, insuficiencia renal (aguda y crónica) y nefritis glomerular proliferativa. Trastornos respiratorios,toráxicos y mediastínicos:Síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar infiltrativa aguda difusa, neumonía por aspiración, atelectasis, enfermedad obstructiva crónica y exacerbada de las vías aéreas, disfagia, disnea, disnea por ejercicio, epistaxis, hemoptisis, hipoxia, infiltración pulmonar, efusión pleural, neumonitis, distrés respiratorio e hipertensión pulmonar. Trastornos de la piel y tejidos sub-cutáneos:Urticaria y edema facial. Trastornos vasculares:Accidente cerebrovascular, hemorragia cerebral, trombosis de vena profunda, embolia periférica, embolia pulmonar e hipertensión pulmonar.

Advertencias.

Neuropatía periférica:El tratamiento con Bortezomib puede originar una neuropatía periférica, que es, predominantemente sensorial. Sin embargo, se han informado casos de neuropatía sensorial-motora periférica. Aquellos pacientes con signos o síntomas preexistentes (entumecimiento, dolor o una sensación de ardor en pies o manos) de neuropatía periférica pueden experimentar un empeoramiento durante el tratamiento con Bortezomib. Deberá controlarse en los pacientes los síntomas de neuropatía, tales como: sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad. En los pacientes que experimentan un empeoramiento en la neuropatía periférica o de reciente aparición, puede ser necesario un ajuste en la dosis y en las pautas de administración de Botemib. Hipotensión:La incidencia de hipotensión ortostática/postural fue en una baja proporción de pacientes. La mayor parte de los efectos adversos fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el tratamiento. Por lo cual se deberá tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de síncope, pacientes que reciben medicamentos que puedan estar asociados con la hipotensión y en los pacientes deshidratados. El tratamiento de la hipotensión ortostática/postural puede incluir un ajuste de medicamentos antihipertensivos, hidratación o la administración de corticoides y/o simpaticomiméticos. Trastornos Cardíacos:Durante el tratamiento con Bortezomib se puede observar en un bajo porcentaje, la exacerbación o desarrollo agudo de insuficiencia cardíaca congestiva y/o disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Deben ser controlados minuciosamente aquellos pacientes con factores de riesgo o enfermedades cardíacas pre-existentes. Se han reportado casos aislados de prolongación del intervalo QT; no se ha establecido la causalidad. Toxicidad hematológica:El tratamiento con Bortezomib se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). La toxicidad hematológica más frecuente es una trombocitopenia transitoria, las plaquetas pueden descender aproximadamente en el día 11 de cada ciclo de tratamiento y por lo general se recupera hasta el valor basal para el próximo ciclo. La gravedad de la trombocitopenia se relaciona con el recuento pre-tratamiento de plaquetas. El patrón cíclico de la disminución y recuperación del recuento de plaquetas se mantiene consistente durante los 8 ciclos de la dosificación de dos veces por semana y no hay evidencia de trombocitopenia acumulativa. Evaluar ajustes en la dosis o la interrupción del tratamiento en casos de descensos graves. El tratamiento debería ser suspendido cuando el recuento de plaquetas es < 25.000/ microlitro (ml) y reiniciarlo de nuevo a una dosis más baja cuando se resuelva dicha situación. Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a severa y factores de riesgo de hemorragia. Síndrome de Lisis Tumoral:Debido a que Botemib es un agente citotóxico y puede matar rápidamente las células malignas, pueden haber síntomas del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo del síndrome de lisis tumoral son aquellos con una alta carga tumoral previa al tratamiento. Estos pacientes se deben controlar minuciosamente y se deben tomar las precauciones adecuadas. Pacientes con Deterioro Hepático:El Bortezomib se metaboliza mediante las enzimas hepáticas y el aclaramiento del Bortezomib puede disminuir en pacientes con deterioro hepático. En estos pacientes se deberá controlar la toxicidad cuidadosamente durante el tratamiento. Trastornos pulmonares:No se debe utilizar en personas con enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar. Se han reportado casos fatales en dichos pacientes. Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible:Suspender tratamiento en pacientes que presentan dicho síndrome. Eventos adversos gastrointestinales:El tratamiento con Bortezomib puede ocasionar náuseas, diarrea, constipación y vómitos por lo que puede requerirse el uso de antieméticos y antidiarreicos. Para evitar la deshidratación se deberá administrar un reemplazo electrolítico y de fluidos. Se debe advertir a los pacientes con respecto a la toma de medidas apropiadas para evitar la deshidratación. Los pacientes deben instruirse para buscar asesoramiento médico si experimentan síntomas de mareos, desvanecimientos o periodos de desmayos. Embarazo:Categoría D: No debería usarse Bortezomib durante el embarazo. Debe extremarse el uso de medidas anticonceptivas durante el tratamiento con Bortezomib. Evaluar los beneficios del tratamiento farmacológico contra los riesgos potenciales antes de prescribir este fármaco durante el embarazo. Lactancia:Evaluar los beneficios del tratamiento farmacológico contra los riesgos potenciales antes de prescribir este fármaco durante la lactancia. No administrar por vía intratecal ya que han ocurrido eventos fatales. Pacientes pediátricos:No ha sido demostrada la eficacia y seguridad de Bortezomib en niños, por lo tanto se desaconseja su uso.

Interacciones.

El Bortezomib es un sustrato para el citocromo P450 3A4, 2D6, 2C19, 2C9 y 1A2. Los pacientes que reciben Bortezomib concomitantemente con drogas que son inhibidores (por ej.: Claritromicina, Itraconazole, Ketoconazol, Nefazodona, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) o inductores (ej: Rifampicina, Carbamazepina) del citocromo P450 3A4 deberán ser controlados cuidadosamente tanto por el aumento de su toxicidad por mayor exposición del Bortezomib, como así también por la reducción de su eficacia respectivamente. La hierba de San Juan es un inductor, por lo que puede aumentar la rapidez con que el hígado metaboliza Botemib, generando una disminución de la eficacia terapéutica. Los pacientes en tratamiento con agentes antidiabéticos orales que reciben el tratamiento con Bortezomib pueden requerir un cuidadoso control de los niveles de glucosa en sangre y un ajuste de la dosis de su medicación antidiabética.

Conservación.

Cuando se reconstituye según indicaciones, BOTEMIB debe utilizarse inmediatamente; si fuese necesario diferir su uso, puede conservarse 8 horas a temperatura inferior a 30°C. Una vez pasado este lapso de tiempo el contenido debe ser descartado. Guardar en el envase original para proteger de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños. Instrucciones de manipulación: BOTEMIB debe ser reconstituido por un profesional sanitario. Bortezomib es un fármaco citotóxico, por lo tanto BOTEMIB debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel. Se aconseja seguir una técnica aséptica estricta durante la manipulación de BOTEMIB, puesto que carece de conservantes. Procedimiento adecuado de eliminación: BOTEMIB es para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo a las guías internacionalmente aceptadas. Reconstitución/Preparación para su administración intravenosa: Antes del uso, los contenidos de cada vial se deben reconstituir con 3,5 mL de solución salina normal (0.9%). El producto reconstituido debe ser una solución límpida e incolora.

Sobredosificación.

No hay ningún antídoto específico para la sobredosis con Bortezomib. Ante el caso de una sobredosis se deberán controlar los signos vitales del paciente y proporcionar cuidado auxiliar adecuado a fin de mantener la presión arterial (con líquidos, hipertensores y/o agentes inotrópicos positivos) y la temperatura corporal. La sobredosis en los pacientes con hasta el doble de la dosis recomendada, ha sido asociada con trombocitopenia e hipotensión sintomática, aumento de la frecuencia cardíaca, aumento en la contractilidad y por último hipotensión terminal.

Presentación.

BOTEMIB inyectable se presenta en un frasco ampolla de polvo liofilizado estéril de 10 mL que contiene 3.5 mg de Bortezomib.