ACTOS

Hipoglucemiante.

Descripción.

El clorhidrato de pioglitazona es un agente antidiabético oral que actúa básicamente disminuyendo la resistencia a la insulina. La pioglitazona se utiliza en el manejo de la diabetes mellitus tipo II (también conocida como diabetes mellitus no insulinodependiente, DMNID, o diabetes a comienzo de la adultez). Los estudios farmacológicos indican que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en músculos y tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La pioglitazona mejora el control glicémico mientras reduce los niveles de insulina circulantes. La pioglitazona [(+)-5-[[4-[2-(5-etilo-2-pridinilo]etoxi]fenilo]metilo]-2,4-]monoclorhidrato de tiazolidinediona pertenece a una clase química diferente y tiene una acción farmacológica diferente que las de las sulfonilureas, metformina, o los inhibidores de la alfa glucosidasa. La molécula contiene un carbón asimétrico y el compuesto se sintetiza y utiliza como la mezcla racémica. Los enantiómeros de pioglitazona se convierten entre sí in vivo. No se encontraron diferencias en la actividad farmacológica entre los dos enantiómeros. El clorhidrato de pioglitazona es un polvo cristalino blanco inodoro que tiene una fórmula molecular de C19H20N2o3S-HCI y un peso molecular de 392.90 daltons. Es soluble en N, N-dimetilformamida, ligeramente soluble en etanol anhidrosis, muy ligeramente soluble en acetona y acetonitrilo, prácticamente insoluble en agua e insoluble en éter. La pioglitazona se encuentra disponible en comprimidos para administración oral que contienen 15 mg o 30 mg de pioglitazona (como base) formulada con los siguientes excipientes: lactosa monohidrato NF, hidroxipropilcelulosa NF, carboximetilcelulosa cálcica NF y estearato de magnesio NF.

Indicaciones.

La pioglitazona se indica como coadyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente, DMNID). La pioglitazona se indica para monoterapia. La pioglitazona también se indica para uso en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina cuando la dieta y el ejercicio más uno de estos agentes son insuficientes para el adecuado control glicémico. El tratamiento de la diabetes tipo 2 también debe incluir asesoramiento nutricional, reducción de peso, en caso de ser necesario, y ejercicio. Estos esfuerzos son importantes no sólo para el tratamiento primario de la diabetes tipo 2 sino también para mantener la eficacia del tratamiento farmacológico.

Presentación.

La pioglitazona está disponible en comprimidos de 15 mg y 30 mg. Comprimidos x 30.

Acción terapéutica.

Antidiabético oral.

Farmacología clínica.

Es un agonista potente y muy selectivo de los receptores nucleares gamma activados por los proliferadores peroxisomales (PPARc). Estos receptores se encuentran principalmente en tejido adiposo, musculoesquelético e hígado y cuando son estimulados modulan la transcripción de varios genes sensibles a la insulina encargados de controlar el metabolismo de lípidos y glucosa. La pioglitazona es un derivado de las tiazolidinodionas y, para ejercer su mecanismo de acción, necesita la presencia de insulina. De esta manera, incrementa la respuesta celular a la insulina en tejido muscular, hepático y adiposo, inhibe la gluconeogénesis hepática, aumenta la eliminación de glucosa insulinodependiente y disminuye los niveles plasmáticos de insulina y de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c). La pioglitazona puede asociarse con sulfonilurea, metformina o insulina produciendo un efecto potenciado sobre el control glucémico. A diferencia de las sulfonilureas, la pioglitazona no es un secretagogo de insulina; en modelos animales de diabetes, reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia típicas de estados resistentes a la insulina, tales como la diabetes tipo 2. Por lo tanto, la pioglitazona no disminuye los niveles sanguíneos de glucosa de aquellos modelos animales que carecen de insulina endógena. En estudios realizados en pacientes con alteraciones lipídicas, la pioglitazona indujo el descenso de los niveles plasmáticos de triglicéridos y el aumento en el colesterol unido a HDL, sin observarse cambios en el colesterol-LDL y colesterol total. La absorción de la pioglitazona por vía oral es buena, alcanzándose la concentración plasmática máxima luego de las 2 horas de su administración, en ausencia de alimentos, y de 3 a 4 horas cuando se ingiere con las comidas. La pioglitazona se metaboliza por hidroxilación y oxidación y se obtienen dos metabolitos denominados M-III y M-IV, los cuales son tan activos como la droga nativa. Los isomorfos más importantes del citocromo P450 que se relacionan con el metabolismo hepático de la pioglitazona son el citocromo P2C8 y el citocromo P3A4, aunque también se observan muchos otros isomorfos, entre ellos, el citocromo P1A1, enzima que se encuentra principalmente en tejidos extrahepáticos. Tanto la pioglitazona como M-III y M-IV se unen con alta afinidad a las proteínas plasmáticas ( >99%), principalmente a la albúmina, y pueden ser conjugados en el hígado con ácido glucurónico o sulfatos. La mayor parte de la pioglitazona se libera hacia la bilis, ya sea intacta o en forma de metabolitos, y luego se excreta con la materia fecal, siendo despreciable la eliminación renal de esta droga.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 o diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID).

Dosificación.

Monoterapia: dosis inicial, vía oral, 15mg-30mg, una vez por día. En caso de falta de respuesta a la dosis inicial, ésta se puede aumentar paulatinamente hasta llegar a 45mg, una vez por día. Para pacientes que no responden en forma adecuada a la monoterapia, se deberá considerar la terapia combinada. Dosis máxima: 45mg, una vez al día. Terapia combinada: con sulfonilurea: dosis inicial de pioglitazona 15mg-30mg, una vez por día, siendo la dosis de sulfonilurea la misma que se utiliza en ausencia de pioglitazona. Si los pacientes presentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de sulfonilurea; con metformina: dosis inicial de pioglitazona 15mg-30mg, una vez por día, siendo la dosis de metformina la misma que se utiliza en ausencia de pioglitazona; con insulina: dosis inicial de pioglitazona 15mg-30mg, una vez al día. Si los pacientes presentan hipoglucemia o las concentraciones plasmáticas de glucosa descienden a menos de 100mg/dl se puede disminuir la dosis de insulina entre un 10% y un 25%.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes incluyen infección en el tracto respiratorio superior, cefalea, sinusitis, mialgia y faringitis. Estos efectos colaterales se observan tanto en los pacientes bajo monoterapia con pioglitazona como en aquellos bajo tratamiento con pioglitazona en combinación con sulfonilureas, metformina o insulina; en este último caso, puede registrarse un aumento en la incidencia de edemas.

Precauciones y advertencias.

Puede ser administrada con o sin alimentos, siendo aconsejable el manejo de la terapia antidiabética individualizada. El tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2 debe incluir control de dieta con restricción calórica, pérdida de peso y ejercicio, que mejoran tanto la sensibilidad a la insulina como la eficacia de la terapia con esta droga. Se aconseja controlar la respuesta a la terapia mediante los valores de HbA1c que reflejan la glucemia de los últimos 2 o 3 meses. Se recomienda tratar a los pacientes con pioglitazona durante un tiempo adecuado para evaluar las variaciones en la HbA1c (tres meses), a menos que se deteriore el control glucémico. No se recomienda el uso en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Puesto que la terapia con pioglitazona puede causar el reinicio de la ovulación en las mujeres premenopáusicas o anovulatorias con resistencia a la insulina, se aconseja tomar medidas anticonceptivas en caso de ser necesario. Administrar con precaución en aquellos pacientes con edema y alteraciones cardíacas, ya que la pioglitazona puede producir un aumento del volumen plasmático e hipertrofia cardíaca inducida por la precarga. No se debe iniciar la terapia con pioglitazona si el paciente presenta evidencia clínica de alguna enfermedad hepática activa o si sus niveles de ALT están más que 2,5 veces por sobre el límite superior de lo normal. Si los pacientes presentan algún síntoma que sugiera alguna disfunción hepática, como ser náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, orina oscura, se recomienda analizar la posible existencia de patología hepática antes de iniciar el tratamiento. A pesar de que no existen datos clínicos acerca del efecto de pioglitazona, se recomienda realizar monitoreos periódicos de las enzimas hepáticas en los pacientes bajo terapia; evaluar los niveles de ALT (alanina transaminasa) en suero antes de iniciar la terapia con pioglitazona, cada dos meses durante el primer año de terapia y luego, periódicamente. Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, si los niveles de ALT son mayores a 3 veces el límite superior de los valores normales, o si el paciente tiene ictericia, la administración de pioglitazona debe suspenderse. Los pacientes que reciben pioglitazona en combinación con insulina o agentes hipoglucémicos orales pueden padecer de hipoglucemia; en tales casos, se aconseja reducir la dosis del agente concomitante. No hay datos disponibles sobre el uso de pioglitazona en combinación con otras tiazolidinodionas. Puesto que hay estudios realizados en humanos, se recomienda administrar pioglitazona sólo en aquellos casos en los cuales el beneficio para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Se recomienda utilizar insulina durante el embarazo para así mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de los valores normales. Estudios realizados en ratas demuestran que pioglitazona se elimina en la leche de ratas que amamantan; a pesar de que se desconoce si también se excreta en la leche humana, se recomienda no administrar pioglitazona a las mujeres durante el período de lactancia. Se desconoce la seguridad y efectividad de pioglitazona en pacientes menores de 18 años. En estudios sobre carcinogenicidad en ratas machos y hembras a dosis orales de 63mg/kg como máximo (aproximadamente 14 veces la dosis oral máxima recomendada para humanos en base a mg/m2), no se observó ningún tumor inducido por la droga en ningún órgano, excepto en la vejiga urinaria. Sin embargo, estudios de la citología urinaria, practicada sobre pacientes tratados con pioglitazona en pruebas clínicas de hasta un año, no mostraron ningún indicio de malignidad en tejido vesical. La pioglitazona no fue mutagénica en una serie de estudios toxicológicos (test de Ames, ensayo de mutación genética de las células mamarias, ensayo citogenético in vitrocon células CHL, ensayo de síntesis no programada de DNA y ensayo micronucleico in vivo). La pioglitazona no produjo ningún efecto adverso sobre la fertilidad en ratas machos y hembras cuando esta droga se administró todos los días antes del apareamiento y durante la gestación en dosis equivalentes a nueve veces la dosis oral máxima recomendada para humanos en base a mg/m2.

Interacciones.

La pioglitazona no altera la farmacocinética de glipizida, digoxina, warfarina y metformina cuando estas drogas son administradas junto con pioglitazona. Con respecto a los anticonceptivos orales, puesto que otras drogas de la familia de las tiazolidinodionas reducen las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol y noretindrona, se recomienda controlar el efecto anticonceptivo de estas hormonas en las pacientes bajo terapia con pioglitazona. No se realizaron estudios específicos sobre la interacción farmacocinética entre pioglitazona y otras drogas metabolizadas por la enzima citocromo P3A4, tales como eritromicina, astemizol, bloqueantes del canal de calcio, cisapride, corticosteroides, ciclosporina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tacrolimús, triazolam y trimetrexato, y drogas inhibidoras como el ketoconazol y el itraconazol.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a pioglitazona.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, se aconseja realizar un tratamiento de apoyo según los signos y síntomas clínicos que presenta el paciente.