REYATAZ

Antirretroviral VIH.

Descripción.

REYATAZ (atazanavir) es un inhibidor azapéptido de la proteasa del VIH-1. La denominación química del sulfato de atazanavir es éster dimetílico del ácido (3S,8S,9S,12S)-3,12-Bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroxi-4,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-pentaazatetradecandioico, sulfato (1:1). Su fórmula molecular es C38H52N6O7.H2SO4, que corresponde a un peso molecular de 802,9 (sal del ácido sulfúrico). El peso molecular de la base libre es 704,9. El atazanavir tiene la siguiente fórmula estructural:

El atazanavir es un polvo cristalino entre blanco y amarillo pálido. Es levemente soluble en agua (4-5 mg/mL, equivalente a la base libre), y el pH de una solución saturada en agua es de aproximadamente 1,9 a 24 ± 3°C.

Composición.

Las cápsulas de REYATAZ están disponibles para la administración oral en concentraciones que contienen el equivalente de 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg de atazanavir como sulfato de atazanavir y los siguientes ingredientes inactivos: crospovidona, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio. Las cascarillas de las cápsulas contienen los siguientes ingredientes inactivos: gelatina, FD&C Azul #2, dióxido de titanio, óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo y óxido de hierro amarillo. Las cápsulas están impresas con tinta que contiene shellac, dióxido de titanio, FD&C Azul # 2, alcohol isopropílico, hidróxido de amonio, propilenglicol, alcohol n-butílico, simeticona y alcohol deshidratado. Forma farmacéutica: cápsulas.

Farmacología.

Farmacodinamia: Efectos en el electrocardiograma:Se ha observado una prolongación del intervalo PR dependiente de la concentración y de la dosis en el electrocardiograma de voluntarios sanos que recibieron atazanavir. En un estudio controlado con placebo (AI424-076), el cambio máximo promedio (± desviación estándar) en el intervalo PR respecto del valor previo a la dosis fue de 24 (±15) mseg luego de la dosis oral de 400 mg de atazanavir (n=65) en comparación con 13 (±11) mseg luego de la dosis de placebo (n=67). Las prolongaciones del intervalo PR en este estudio fueron asintomáticas. Se dispone de información limitada sobre el potencial de una interacción farmacodinámica en seres humanos entre el atazanavir y otros fármacos que prolongan el intervalo PR del electrocardiograma. Se determinaron los efectos electrocardiográficos del atazanavir en un estudio de farmacología clínica efectuado en 72 individuos sanos. Se compararon dosis orales de 400 mg y 800 mg con el placebo; el atazanavir no produjo ningún efecto dependiente de la concentración sobre el intervalo QTc (usando la corrección de Fridericia). En 1793 pacientes infectados con VIH que recibieron regímenes antirretrovirales, la prolongación del intervalo QTc fue comparable en los regímenes con atazanavir y con el control. Ningún individuo sano ni paciente infectado con VIH tratado con atazanavir en los ensayos clínicos tuvo un intervalo QTc >500 mseg. En un estudio farmacocinético entre atazanavir 400 mg una vez por día y diltiazem 180 mg una vez por día, un sustrato de CYP3A, hubo un incremento de 2 veces en la concentración plasmática del diltiazem y un efecto aditivo en el intervalo PR. En un estudio farmacocinético que comparó atazanavir 400 mg una vez por día y atenolol 50 mg una vez por día, no hubo ningún efecto aditivo sustancial de atazanavir y atenolol sobre el intervalo PR. Farmacocinética: La farmacocinética del atazanavir se evaluó en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con VIH después de la administración de REYATAZ 400 mg una vez por día y después de la administración de REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una vez por día. La Figura 1 muestra las concentraciones plasmáticas medias de atazanavir en estado estacionario luego de la administración de REYATAZ 400 mg una vez por día (en forma de dos cápsulas de 200 mg) junto con una comida liviana y luego de la administración de REYATAZ 300 mg (en forma de dos cápsulas de 150 mg) junto con ritonavir 100 mg una vez por día con una comida liviana en pacientes adultos infectados con VIH.

Absorción: El atazanavir se absorbe rápidamente, con un Tmáxde aproximadamente 2,5 horas. El atazanavir demuestra una farmacocinética no lineal con incrementos que son más que proporcionales a la dosis en los valores de ABC y Cmáxen el rango de dosificación de 200-800 mg una vez por día. El estado estacionario se alcanza entre los días 4 y 8, con una acumulación de aproximadamente 2,3 veces. Efecto de los alimentos: La administración de REYATAZ junto con alimentos incrementa la biodisponibilidad y reduce la variabilidad farmacocinética. La administración de una dosis única de 400 mg de REYATAZ junto con una comida liviana (357 kcal, 8,2 g de grasas, 10,6 g de proteínas) dio como resultado un aumento del 70% en ABC y un aumento del 57% en Cmáxrespecto de la administración en ayunas. La administración de una dosis única de 400 mg de REYATAZ con una comida con alto contenido graso (721 kcal, 37,3 g de grasas, 29,4 g de proteínas) dio como resultado un aumento medio de ABC del 35% sin cambios en Cmáxrespecto de la administración en ayunas. La administración de REYATAZ con una comida liviana o con una comida con alto contenido graso disminuyó el coeficiente de variación de ABC y Cmáxa aproximadamente la mitad en comparación con la administración en ayunas. La coadministración de una dosis única de 300 mg de REYATAZ y una dosis de 100 mg de ritonavir con una comida liviana (336 kcal, 5,1 g de grasas, 9,3 g de proteínas) dio como resultado un aumento del 33% en el ABC y un aumento del 40% en Cmáxy en la concentración de 24 horas de atazanavir con respecto a la administración en ayunas. La coadministración con una comida con alto contenido de grasas (951 kcal, 54,7 g de grasas, 35,9 g de proteínas) no afectó el ABC del atazanavir con respecto a la administración en ayunas y Cmáxestuvo dentro del 11% de los valores en estado de ayuno. La concentración de 24 horas luego de una comida con alto contenido de grasas aumentó en aproximadamente un 33% debido a la absorción retardada; el Tmáxmedio aumentó de 2,0 a 5,0 horas. La coadministración de REYATAZ con ritonavir junto con una comida liviana o con alto contenido de grasas disminuyó el coeficiente de variación de ABC y Cmáxen aproximadamente 25% en comparación con la administración en ayunas. Distribución: El atazanavir se une en un 86% a las proteínas séricas humanas, y la unión a las proteínas es independiente de la concentración. El atazanavir se une a la alfa-1 glicoproteína ácida (AAG) y a la albúmina en grado similar (89% y 86%, respectivamente). En un estudio con dosis múltiples efectuado en pacientes infectados con VIH que recibieron una dosis diaria de 400 mg de REYATAZ junto con una comida liviana durante 12 semanas, se detectó atazanavir en el líquido encefalorraquídeo y en el semen. La relación líquido encefalorraquídeo/plasma para el atazanavir (n=4) osciló entre 0,0021 y 0,0226, y la relación semen/plasma (n=5) osciló entre 0,11 y 4,42. Metabolismo: El atazanavir es extensamente metabolizado en el ser humano. Las principales vías de biotransformación del atazanavir en el ser humano consistieron en monooxigenación y dioxigenación. Otras vías de biotransformación menores para el atazanavir o sus metabolitos consistieron en glucuronidación, N-dealquilación, hidrólisis y oxigenación con deshidrogenación. Se han caracterizado dos metabolitos menores del atazanavir en plasma. Ninguno de ellos demostró actividad antiviral in vitro. Los estudios in vitro en los que se usaron microsomas hepáticos humanos sugirieron que el atazanavir es metabolizado por CYP3A. Eliminación: Luego de una dosis única de 400 mg de 14C-atazanavir, el 79% y el 13% de la radioactividad total se recuperó en la materia fecal y la orina, respectivamente. El fármaco inalterado representó aproximadamente el 20% y el 7% de la dosis administrada en la materia fecal y la orina, respectivamente. El promedio de la vida media de eliminación del atazanavir en voluntarios sanos (n=214) y en pacientes adultos infectados con VIH (n=13) fue de aproximadamente 7 horas en estado estacionario luego de una dosis diaria de 400 mg junto con una comida liviana. Poblaciones especiales: Uso pediátrico: Los parámetros farmacocinéticos para el atazanavir en estado estacionario en pacientes pediátricos fueron predichos por un modelo farmacocinético poblacional. REYATAZ no debe ser administrado a pacientes pediátricos menores de 3 meses de edad debido al riesgo de kernicterus. No se han establecido la seguridad, la actividad ni los perfiles farmacocinéticos de REYATAZ en pacientes pediátricos de 3 meses a menos de 6 años de edad. La seguridad, el perfil farmacocinético y la respuesta virológica de REYATAZ se evaluaron en pacientes pediátricos en un ensayo clínico multicéntrico de diseño abierto PACTG 1020A. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue en general similar al observado en adultos. Véase Dosificación para obtener las recomendaciones posológicas para pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores.

Embarazo: Embarazo categoría B: Síntesis de riesgos: El atazanavir ha sido evaluado en una limitada cantidad de mujeres durante el embarazo y el período post-parto. Los datos disponibles sobre humanos y animales sugieren que el atazanavir no aumenta el riesgo de defectos graves de nacimiento en general, en comparación con el índice habitual. Sin embargo, dado que los estudios realizados en humanos no pueden descartar la posibilidad de daños, REYATAZ sólo debe usarse durante el embarazo si es claramente necesario. Se han producido casos de síndrome de acidosis láctica, a veces fatales, e hiperlactatemia sintomática en mujeres embarazadas que tomaban REYATAZ en combinación con análogos nucleósidos. Los análogos nucleósidos están asociados con un mayor riesgo de sufrir síndrome de acidosis láctica. Se produce hiperbilirrubinemia con frecuencia en pacientes que toman REYATAZ, incluidas las mujeres embarazadas. Todos los lactantes, incluidos los neonatos expuestos a REYATAZ en el útero, deben ser monitoreados para detectar el desarrollo de hiperbilirrubinemia severa durante los primeros días de vida. Consideraciones clínicas: Dosificación durante el embarazo y el período post-parto: 1. REYATAZ no debe administrarse sin ritonavir. 2. REYATAZ sólo debe administrarse a mujeres embarazadas infectadas con subtipos del VIH-1 susceptibles al atazanavir. 3. Para las mujeres embarazadas, no se requiere ajuste de la dosis de REYATAZ, con las siguientes excepciones: Para mujeres embarazadas previamente tratadas durante el segundo o el tercer trimestre, cuando se coadministra REYATAZ con un antagonista del receptor H2o tenofovir, se recomienda REYATAZ 400 mg con ritonavir 100 mg una vez al día. No se cuenta con datos suficientes para recomendar una dosis de REYATAZ para usar con un antagonista del receptor H2ytenofovir en mujeres embarazadas que han sido previamente tratadas. No se requiere ajuste de la dosis para las pacientes en el período post-parto. Sin embargo, las pacientes deben ser estrechamente monitoreadas para detectar eventos adversos, debido a que las exposiciones al atazanavir pueden ser más altas durante los primeros 2 meses luego del parto. Los datos farmacocinéticos de mujeres embarazadas infectadas con el VIH que recibieron REYATAZ Cápsulas con ritonavir se presentan en la Tabla 16.

Lactancia:Los Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades recomiendan a las mujeres infectadas con VIH no amamantar a sus hijos a fin de evitar el riesgo de transmisión post-natal del VIH. Se desconoce si el atazanavir se excreta en la leche humana. Tanto por el riesgo de transmitir el VIH como por el potencial de reacciones adversas serias en bebés en etapa de lactancia, se les debe indicar a las madres que no amamanten a sus hijos si se encuentran en tratamiento con REYATAZ. Uso geriátrico:Los estudios clínicos realizados con REYATAZ no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes de 65 años de edad en adelante para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Teniendo en cuenta una comparación de valores farmacocinéticos medios luego de una dosis única para Cmáxy ABC, no se recomienda un ajuste de la dosis sobre la base de la edad. En general, se debe tener una precaución adecuada en la administración y el monitoreo de REYATAZ en pacientes geriátricos que refleje la mayor frecuencia de deterioro de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con fármacos. Edad/Género:Se llevó a cabo un estudio de la farmacocinética del atazanavir en individuos sanos jóvenes (n=29; 18-40 años de edad) y geriátricos (n=30; ≥65 años de edad). No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes debido a la edad o al género. Deterioro de la función renal:En individuos sanos, la eliminación renal del atazanavir inalterado fue de aproximadamente el 7% de la dosis administrada. REYATAZ ha sido estudiado en sujetos adultos con deterioro renal severo (n=20), incluidos pacientes sometidos a hemodiálisis, con dosis múltiples de 400 mg una vez por día. La Cmáxmedia del atazanavir fue un 9% menor, el ABC fue un 19% mayor, y la Cmínfue un 96% mayor en sujetos con deterioro renal severo no sometidos a hemodiálisis (n=10) que en sujetos de edad, peso y género similar con una función renal normal. El atazanavir no resultó eliminado en grado apreciable durante la hemodiálisis. En una sesión de diálisis de 4 horas, se eliminó el 2,1% de la dosis administrada. Cuando se administró atazanavir antes o después de la hemodiálisis (n=10), las medias geométricas para Cmáx, ABC y Cmínfueron entre aproximadamente un 25% y un 43% menores que en los sujetos con una función renal normal. Se desconoce el mecanismo que opera detrás de esta disminución. No debe administrarse REYATAZ a pacientes previamente tratados por VIH con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis. Deterioro de la función hepática:El atazanavir se metaboliza y se elimina principalmente por el hígado. El REYATAZ se ha estudiado en pacientes adultos con deterioro hepático de moderado a severo (14 individuos con Child-Pugh B y 2 con Child-Pugh C) luego de una dosis única de 400 mg. El ABC(0-∞)promedio fue un 42% mayor en los individuos con deterioro de la función hepática que en los voluntarios sanos. El promedio de la vida media del atazanavir en individuos con deterioro de la función hepática fue de 12,1 horas en comparación con 6,4 horas en los voluntarios sanos. Cabe esperar mayores concentraciones de atazanavir en pacientes con un deterioro moderado o severo de la función hepática. No se ha estudiado la farmacocinética de REYATAZ en combinación con ritonavir en individuos con deterioro hepático. No debe administrarse REYATAZ a pacientes con deterioro hepático severo. No se recomienda usar REYATAZ/ritonavir en pacientes con deterioro hepático. Microbiología: Mecanismo de acción: El atazanavir (ATV) es un inhibidor azapéptido de la proteasa (PI) del VIH-1. El compuesto inhibe selectivamente el procesamiento específico del virus de las poliproteínas virales Gag y Gag-Pol en las células infectadas con VIH-1, con lo que evita la formación de viriones maduros. Actividad antiviral en cultivos celulares: El atazanavir exhibe actividad anti-VIH-1 con una concentración efectiva media al 50% (CE50) en ausencia de suero humano de entre 2 y 5 nM contra varios subtipos del VIH-1 aislados en laboratorio y clínicos, cultivados en células mononucleares de sangre periférica, macrófagos, células CEM-SS y células MT-2. El atazanavir posee actividad contra los subtipos virales A, B, C, D, AE, AG, F, G y J del Grupo M del VIH-1 en cultivos celulares. El atazanavir presenta actividad variable contra los subtipos del VIH-2 (entre 1,9 y 32 nM), con valores de CE50por sobre los valores de CE50para los subtipos en casos de fracaso. Los estudios de la actividad antiviral con una combinación de dos fármacos con atazanavir no demostraron antagonismo en cultivos celulares con NNRTI (delavirdina, efavirenz y nevirapina), PI (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), NRTI (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina), el inhibidor de fusión del VIH-1 enfuvirtida y dos compuestos usados en el tratamiento de la hepatitis viral, adefovir y ribavirina, sin un aumento de la citotoxicidad. Resistencia: En cultivos celulares: Se seleccionaron subtipos del VIH-1 con una menor susceptibilidad al atazanavir en cultivos celulares y se obtuvieron de pacientes tratados con atazanavir o atazanavir/ritonavir. A los 5 meses se seleccionaron en cultivos celulares subtipos de VIH-1 con una susceptibilidad entre 93 y 183 veces menor al atazanavir de tres subtipos virales diferentes. Las sustituciones en estos virus VIH-1 que contribuyeron a la resistencia al atazanavir incluyen I50L, N88S, I84V, A71V y M46I. También se observaron cambios en los sitios de escisión de la proteasa luego de la selección del fármaco. Los virus recombinantes que contenían la sustitución I50L sin otras sustituciones de PI mayores tuvieron un crecimiento retardado y mostraron una mayor susceptibilidad en cultivo celulara otros PI (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir). Las sustituciones I50L e I50V produjeron una resistencia selectiva a atazanavir y amprenavir, respectivamente, y aparentemente no ofrecieron resistencia cruzada. Resistencia cruzada: Se ha observado resistencia cruzada entre PI. Los análisis fenotípicos y genotípicos basales de los subtipos clínicos obtenidos en ensayos clínicos con atazanavir de pacientes con experiencia en PI demostraron que los subtipos con resistencia cruzada a múltiples PI tenían resistencia cruzada al atazanavir. Más del 90% de los subtipos con sustituciones que incluían I84V o G48V fueron resistentes al atazanavir. Más del 60% de los subtipos que contenían L90M, G73S/T/C, A71V/T, I54V, M46I/L o una modificación en V82 fueron resistentes al atazanavir, y el 38% de los subtipos que contenían una sustitución D30N, además de otras modificaciones, fueron resistentes al atazanavir. Los subtipos resistentes al atazanavir también presentaron resistencia cruzada a otros PI, y más del 90% de los subtipos fueron resistentes a indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir, y el 80% fue resistente a amprenavir. En los pacientes previamente tratados, los subtipos virales resistentes a PI que desarrollaron la sustitución I50L, además de otras sustituciones asociadas con resistencia a PI, también demostraron resistencia cruzada a otros PI. Análisis genotípicos y fenotípicos basales y análisis del resultado virológico: El análisis genotípico y/o fenotípico del virus en condición basal puede ayudar a determinar la susceptibilidad al atazanavir antes de iniciar la terapia con atazanavir/ritonavir. En general, tanto la cantidad como el tipo de sustituciones de PI basales afectaron los índices de respuesta en pacientes previamente tratados. En el grupo de atazanavir/ritonavir, los pacientes tuvieron menores índices de respuesta cuando hubo 3 o más sustituciones de PI basales, incluida una sustitución en la posición 36, 71, 77, 82 ó 90, en comparación con los pacientes con 1 ó 2 sustituciones de PI, incluida una de estas sustituciones. Los índices de respuesta de los pacientes previamente tratados con antirretrovirales en el Estudio AI424-045 fueron analizados por fenotipo basal (cambio en la susceptibilidad en cultivo celular respecto de la referencia, Tabla 21). Los análisis se basan en una población selecta de pacientes, en donde el 62% de los pacientes recibió un régimen basado en NNRTI antes del ingreso en el estudio en comparación con el 35% que recibió un régimen basado en PI. Se necesitan más datos para determinar puntos de inflexión clínicamente relevantes para REYATAZ.

Toxicología.

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: Carcinogénesis: Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones y ratas con atazanavir durante dos años. En el estudio con ratones, se hallaron aumentos relacionados con el fármaco en los adenomas hepatocelulares en las hembras que recibieron 360 mg/kg/día. La exposición sistémica al fármaco (ABC) en el NOAEL (nivel en el que no se observan efectos adversos) en las hembras (120 mg/kg/día) fue 2,8 veces y en los machos (80 mg/kg/día) fue 2,9 veces mayor que la exposición en humanos con la dosis clínica (300 mg/día de atazanavir reforzado con 100 mg/día de ritonavir, pacientes no embarazadas). En el estudio con ratas, no se observó un aumento relacionado con el fármaco en la incidencia de tumores con dosis de hasta 1200 mg/kg/día, para las cuales las ABC fueron 1,1 veces (machos) o 3,9 veces (hembras) aquellas medidas en humanos con la dosis clínica. Mutagénesis: El atazanavir obtuvo un resultado positivo en un ensayo de clastogenicidad in vitro usando linfocitos humanos primarios, en ausencia y en presencia de activación metabólica. El atazanavir obtuvo un resultado negativo en el ensayo de mutación reversa Ames in vitro, en los ensayos de reparación de ADN y de micronúcleos in vivo en ratas, y en el ensayo de daño del ADN in vivo en duodeno de ratas (ensayo comet). Deterioro de la fertilidad: A niveles de exposición sistémica al fármaco (ABC) 0,9 veces (en ratas machos) o 2,3 veces (en ratas hembras) superiores a aquellos alcanzados con la dosis clínica humana (300 mg/día de atazanavir reforzado con 100 mg/día de ritonavir), no se observaron efectos significativos sobre el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano.

Indicaciones.

REYATAZ está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1. Esta indicación se basa en análisis de los niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 y los recuentos de células CD4+ a partir de estudios controlados de 96 semanas de duración efectuados en pacientes sin experiencia de tratamiento con antirretrovirales y de 48 semanas de duración efectuados en pacientes adultos y pediátricos con 6 o más años de edad, con experiencia con experiencia previa de tratamiento con antirretrovirales. Se deben tener en cuenta los siguientes puntos cuando se inicia la terapia con REYATAZ: 1. En el Estudio AI424-045, REYATAZ/ritonavir y lopinavir/ritonavir fueron similares en cuanto a la medición del resultado de eficacia primaria de la diferencia promediada en el tiempo en el cambio del nivel de ARN del VIH desde la línea basal. Este estudio no fue lo suficientemente grande como para permitir arribar a la conclusión definitiva de que REYATAZ/ritonavir y lopinavir/ritonavir son equivalentes en cuanto a la medición del resultado de eficacia secundaria de las proporciones por debajo del límite inferior de detección de ARN del VIH. 2. La cantidad de mutaciones del inhibidor de proteasa primario en la línea basal afecta la respuesta virológica a REYATAZ/ritonavir.

Dosificación.

Recomendaciones generales de dosificación:1. REYATAZ Cápsulas debe ingerirse con alimento. 2. No abrir las cápsulas. 3. La dosis oral recomendada de REYATAZ depende de los antecedentes terapéuticos del paciente y del uso de otros fármacos coadministrados. Cuando se coadministra con antagonistas del receptor H2o inhibidores de la bomba de protones, puede ser necesario separar las dosis. 4. Cuando se coadministra con formulaciones de didanosina con búfer o recubrimiento entérico, REYATAZ debe administrarse (con alimento) 2 horas antes o 1 hora después de la didanosina. 5. No se recomienda la administración de REYATAZ sin ritonavir en pacientes adultos o pediátricos previamente tratados que han presentado fracaso virológico previo. 6. No se ha establecido la eficacia y la seguridad de REYATAZ con ritonavir en dosis superiores a 100 mg una vez por día. El uso de dosis mayores de ritonavir podría alterar el perfil de seguridad del atazanavir (efectos cardíacos, hiperbilirrubinemia), por lo que no se recomienda. Los médicos deben consultar la información completa sobre prescripción para ritonavir cuando utilizan este agente. Dosis recomendada para adultos: La Tabla 1 sintetiza el régimen posológico recomendado de REYATAZ en adultos. Todos los regímenes posológicos de REYATAZ deben administrarse en una única dosis con alimento.

Dosis pediátrica recomendada: La dosis diaria de REYATAZ recomendada para pacientes pediátricos (de 6 a menos de 18 años de edad) se basa en el peso corporal y no debe exceder la dosis recomendada para los adultos. REYATAZ cápsulas deben ingerirse con alimento. No se dispone de información suficiente para recomendar la administración de REYATAZ en los siguientes grupos: (1) pacientes menores de 6 años de edad, (2) sin ritonavir a cualquier paciente pediátrico menor de 13 años de edad, y (3) pacientes con menos de 40 kg de peso que reciban de manera concomitante tenofovir, antagonistas del receptor H2o inhibidores de la bomba de protones. La dosis recomendada de REYATAZ con ritonavir en pacientes pediátricos de 6 o más años de edad se muestra en la Tabla 2.

Para los pacientes sin tratamiento previo, de 13 o más años de edad y 40 o más kg de peso, que no toleran el ritonavir, la dosis recomendada de REYATAZ es 400 mg (sin ritonavir) una vez al día con alimento. Para los pacientes de 13 o más años de edad y 40 o más kg de peso que reciban tenofovir, antagonistas del receptor H2 o inhibidores de la bomba de protones en forma concomitante, REYATAZ no debe administrarse sin ritonavir. Embarazo: Posología durante el embarazo y el período post-parto: 1. REYATAZ no debe administrarse sin ritonavir. 2. REYATAZ sólo debe administrarse a mujeres embarazadas infectadas con subtipos del VIH-1 susceptibles al atazanavir. 3. Para las mujeres embarazadas, no se requiere ajuste de la dosis de REYATAZ, salvo las siguientes excepciones: A. Para mujeres embarazadas con experiencia en el tratamiento que estén cursando el segundo o tercer trimestre del embarazo, cuando REYATAZ se coadministra con un antagonista del receptor H2o tenofovir, se recomienda REYATAZ 400 mg con ritonavir 100 mg una vez por día. No se cuenta con suficiente información para recomendar una dosis de REYATAZ para usar con un antagonista del receptor H2 ytenofovir en mujeres embarazadas previamente tratadas. B. No se requiere ajuste de la dosis para las pacientes en período post-parto. Sin embargo, las pacientes deben ser estrechamente monitoreadas para detectar eventos adversos, ya que las exposiciones al atazanavir pueden ser mayores durante los primeros 2 meses luego del parto. Deterioro renal: Para los pacientes con deterioro renal, incluidos aquellos con deterioro renal severo que no reciben hemodiálisis, no se requiere ajuste de la dosis de REYATAZ. Los pacientes sin tratamiento previo con enfermedad renal en estadio final sometidos a hemodiálisis deben recibir REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg. No se debe administrar REYATAZ a pacientes previamente tratados por el VIH con enfermedad renal en estadio final sometidos a hemodiálisis. Deterioro hepático: REYATAZ debe utilizarse con precaución en los pacientes con deterioro hepático de leve a moderado. Para los pacientes con deterioro hepático moderado (Child-Pugh Clase B) que no han experimentado un fracaso virológico previo, se debe considerar una reducción de la dosis a 300 mg una vez por día. REYATAZ no debe ser utilizado en pacientes con deterioro hepático severo (Child-Pugh Clase C). No se ha estudiado REYATAZ/ritonavir en individuos con deterioro hepático, por lo que no se recomienda. Formas de dosificación y concentraciones: A. Cápsulas de 100 mg con tapa azul y cuerpo blanco, con "BMS 100 mg" impreso en tinta blanca en la tapa y "3623" en tinta azul en el cuerpo. B. Cápsulas de 150 mg con tapa azul y cuerpo celeste, con "BMS 150 mg" impreso en tinta blanca en la tapa y "3624" en tinta azul en el cuerpo. C. Cápsulas de 200 mg con tapa azul y cuerpo azul, con "BMS 200 mg" impreso en tinta blanca en la tapa y "3631" en tinta blanca en el cuerpo. D. Cápsulas de 300 mg con tapa roja y cuerpo azul, con "BMS 300 mg" impreso en tinta blanca en la tapa y "3622" en tinta blanca en el cuerpo.

Contraindicaciones.

REYATAZ está contraindicado: 1. en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa y previamente demostrada (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme o erupciones cutáneas tóxicas) a cualquiera de los componentes de este producto. 2. cuando se coadministra con fármacos que son altamente dependientes de CYP3A o UGT1A1 para el clearancey para los cuales las elevadas concentraciones plasmáticas se asocian con eventos serios y/o eventos que ponen en riesgo la vida. Éstos y otros fármacos contraindicados se enumeran en la Tabla 3.

Reacciones adversas.

Advertencias y precauciones: Anormalidades en la conducción cardíaca: Se ha demostrado que el atazanavir prolonga el intervalo PR del electrocardiograma en algunos pacientes. En voluntarios sanos y en pacientes, las anormalidades en la conducción aurículoventricular (AV) fueron asintomáticas y generalmente se limitaron a un bloqueo AV de primer grado. Ha habido informes de bloqueo AV de segundo grado y demás anormalidades de conducción. En los ensayos clínicos que incluyeron electrocardiogramas, se observó bloqueo AV de primer grado asintomático en el 5,9% de los pacientes tratados con atazanavir (n=920), en el 5,2% de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir (n=252), en el 10,4% de los pacientes tratados con nelfinavir (n=48), y en el 3,0% de los pacientes tratados con efavirenz (n=329). En el Estudio AI424-045, se observó bloqueo AV de primer grado asintomático en el 5% (6/118) de los pacientes tratados con atazanavir/ritonavir y en el 5% (6/116) de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir que tenían mediciones de electrocardiograma durante el estudio. Debido a la limitada experiencia clínica en pacientes con enfermedad preexistente del sistema de conducción (por ejemplo, marcado bloqueo AV de primer grado o bloqueo AV de segundo o tercer grado), el atazanavir debe ser usado con precaución en estos pacientes. La combinación de atazanavir y diltiazem aumentó 2 veces en la concentración plasmática del diltiazem con un efecto aditivo en el intervalo PR. Cuando se usa en combinación con atazanavir, debe considerarse una reducción de la dosis de diltiazem a la mitad, y se recomienda hacer un monitoreo del electrocardiograma. En un estudio farmacocinético que comparó atazanavir 400 mg una vez por día y atenolol 50 mg una vez por día, no se observó ningún efecto aditivo clínicamente significativo de atazanavir y atenolol sobre el intervalo PR. Cuando se usa en combinación con atazanavir, no es necesario ajustar la dosis de atenolol. No se han realizado estudios farmacocinéticos entre atazanavir y otros fármacos que prolongan el intervalo PR, incluidos los beta-bloqueantes [distintos de atenolol, verapamilo y digoxina. No se puede descartar un efecto aditivo del atazanavir y estos fármacos; por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administra atazanavir concomitantemente con estos fármacos, en especial los que son metabolizados por CYP3A (por ejemplo, verapamilo). Erupción: En ensayos clínicos controlados, se presentó erupción (todos los grados, independientemente de la causalidad) en aproximadamente el 20% de los pacientes tratados con REYATAZ. El tiempo promedio hasta el inicio de la erupción en los estudios clínicos fue de 7,3 semanas, y la duración promedio de la erupción fue de 1,4 semanas. Los casos de erupciónfueron generalmente erupciones dérmicas máculopapulares de leves a moderadas. Se presentan las reacciones adversas emergentes del tratamiento de erupción moderada o severa (que ocurrieron con una frecuencia ≥2%) para los estudios clínicos individuales. El régimen con REYATAZ con frecuencia continuó sin interrupción en los pacientes que desarrollaron erupción.El índice de discontinuación debido a la erupción en los ensayos clínicos fue < 1%. Debe suspenderse la administración de REYATAZ si se desarrolla un caso severo de erupción. Se ha informado acerca de casos de síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y erupciones cutáneas tóxicas, incluido síndrome DRESS (erupción medicamentosa, eosinofilia y síntomas sistémicos), en pacientes que recibieron REYATAZ. Hiperbilirrubinemia: La mayoría de los pacientes que toman REYATAZ experimentan elevaciones asintomáticas de la bilirrubina indirecta (no conjugada) relacionadas con la inhibición de la UDP-glucuronosil transferasa (UGT). Esta hiperbilirrubinemia es reversible cuando se suspende la administración de REYATAZ. Las elevaciones de transaminasa hepática que se producen con la hiperbilirrubinemia deben ser evaluadas para detectar etiologías alternativas. No se dispone de información sobre seguridad a largo plazo para los pacientes que experimentan elevaciones persistentes de la bilirrubina total >5 veces el límite superior de la normal. Puede considerarse una terapia antirretroviral alternativa a REYATAZ en el caso de que la ictericia o la ictericia esclerótica asociada con los aumentos de bilirrubina presente inconvenientes de tipo estético para los pacientes. No se recomienda reducir la dosis de atazanavir, ya que no se ha establecido la eficacia a largo plazo de dosis reducidas. Hepatotoxicidad: Se debe tener precaución cuando se administra REYATAZ a pacientes con deterioro hepático debido a que las concentraciones de atazanavir pueden aumentar. Los pacientes con infecciones virales subyacentes por hepatitis B o C o con marcadas elevaciones de las transaminasas previas al tratamiento pueden tener un mayor riesgo de sufrir una elevación adicional de las transaminasas o una descompensación hepática. En estos pacientes, se deben realizar análisis hepáticos de laboratorio antes de iniciar el tratamiento con REYATAZ y durante dicho tratamiento. Nefrolitiasis: Se informaron casos de nefrolitiasis durante el período de vigilancia posterior a la comercialización del producto en pacientes infectados con el VIH que recibían tratamiento con REYATAZ. Dado que estos eventos fueron informados de manera voluntaria durante la práctica clínica, no se pueden realizar estimaciones acerca de su frecuencia. Si se presentan signos o síntomas de nefrolitiasis, quizá se deba considerar la posibilidad de interrumpir temporalmente o suspender el tratamiento. Diabetes Mellitus/Hiperglucemia: Se ha informado sobre la aparición de nuevos casos de diabetes mellitus, exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante el período de vigilancia posterior a la comercialización del producto en pacientes infectados con VIH que recibieron una terapia con inhibidores de proteasa. Algunos pacientes requirieron de iniciación o ajustes de la dosis de insulina o agentes hipoglucemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, se produjo cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que discontinuaron la terapia con inhibidores de proteasa, la hiperglucemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos han sido informados de manera voluntaria durante la práctica clínica, no se pueden hacer estimaciones de la frecuencia, y no se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de proteasa y estos eventos. Síndrome de reconstitución inmune: Se han reportado casos de síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluido REYATAZ. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci o tuberculosis), que pueden requerir de evaluación y tratamiento adicionales. También se ha informado acerca de la aparición de enfermedades autoinmunes (tales como enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo hasta el inicio es más variable, y dichas enfermedades se pueden producir varios meses después de iniciado el tratamiento. Redistribución de grasa: Se ha observado redistribución/acumulación de grasa corporal, incluida obesidad central, crecimiento del tejido graso dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica y facial, agrandamiento de mamas y "aspecto cushingoide" en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos aún son desconocidos. No se ha establecido una relación causal. Hemofilia: Ha habido informes de un aumento de las hemorragias, incluidos hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes, se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados, el tratamiento con inhibidores de proteasa continuó o se volvió a implementar. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de proteasa y estos eventos. Resistencia/Resistencia cruzada: Se han observado diversos grados de resistencia cruzada entre inhibidores de proteasa. La resistencia al atazanavir podría no impedir el uso posterior de otros inhibidores de proteasa. Experiencia de ensayos clínicos en adultos: Reacciones adversas emergentes del tratamiento en pacientes sin tratamiento previo: El perfil de seguridad de REYATAZ en adultos sin tratamiento previo se basa en 1625 pacientes infectados con VIH-1 en ensayos clínicos. 536 pacientes recibieron REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, y 1089 pacientes recibieron REYATAZ 400 mg o más (sin ritonavir). Las reacciones adversas más comunes incluyen náuseas, ictericia/ictericia esclerótica y erupción. Reacciones adversas emergentes del tratamiento en pacientes previamente tratados: El perfil de seguridad de REYATAZ en adultos previamente tratados se basa en 119 pacientes infectados con VIH-1 en ensayos clínicos. Las reacciones adversas más comunes incluyen ictericia/ictericia esclerótica y mialgia. Anormalidades en los valores de laboratorio en pacientes sin tratamiento previo: En las Tablas 7 y 8, respectivamente, se presentan los porcentajes de pacientes adultos sin tratamiento previo que recibieron una terapia combinada que incluía REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg y REYATAZ 400 mg (sin ritonavir) con anormalidades en los valores de laboratorio de grados 3-4.

Anormalidades en los valores de laboratorio en pacientes previamente tratados: En la Tabla 9, se presentan los porcentajes de pacientes adultos previamente tratados que recibieron una terapia combinada que incluía REYATAZ/ritonavir con anormalidades en los valores de laboratorio de grados 3-4.

Lípidos, cambio desde la línea basal en pacientes sin tratamiento previo:Para el Estudio AI424-138 y el Estudio AI424-034, los cambios desde la línea basal en los niveles de colesterol LDL, colesterol HDL, colesterol total y triglicéridos se muestran en las Tablas 10 y 11, respectivamente.

Lípidos, cambio desde la línea basal en pacientes sin tratamiento previo: Para el Estudio AI424-138 y el Estudio AI424-034, los cambios desde la línea basal en los niveles de colesterol LDL, colesterol HDL, colesterol total y triglicéridos se muestran en las Tablas 10 y 11, respectivamente.

Experiencia de ensayos clínicos en pacientes pediátricos: La seguridad y la tolerabilidad de REYATAZ Cápsulas con y sin ritonavir se han establecido en pacientes pediátricos de al menos 6 años de edad a partir del ensayo clínico multicéntrico de diseño abierto PACTG 1020A. El uso de REYATAZ en pacientes pediátricos de menos de 6 años de edad se encuentra en etapa de investigación. El perfil de seguridad de REYATAZ en pacientes pediátricos (de 6 a menos de 18 años de edad) fue en general similar al observado en los estudios clínicos realizados con REYATAZ en adultos. Los eventos adversos de Grado 2-4 más comunes (≥5%, independientemente de la causalidad) reportados en pacientes pediátricos fueron tos (21%), fiebre (18%), ictericia/ictericia de escleras (15%), erupción (14%), vómitos (12%), diarrea (9%), cefalea (8%), edema periférico (7%), dolor de extremidades (6%), congestión nasal (6%), dolor orofaríngeo (6%), sibilancias (6%) y rinorrea (6%). Se reportó bloqueo aurículoventricular de segundo grado asintomático en < 2% de los pacientes. Las anormalidades de laboratorio de Grado 3-4 más comunes que ocurrieron en pacientes pediátricos fueron aumento de la bilirrubina total (≥3,2 mg/dL, 58%), neutropenia (9%) e hipoglucemia (4%). Todas las demás anormalidades de laboratorio de Grado 3-4 se produjeron con una frecuencia menor al 3%. Pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C: Es necesario monitorear la función hepática en los pacientes con antecedentes de hepatitis B o C. En el Estudio AI424-138, 60 pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir 300 mg/100 mg una vez por día, y 51 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg dos veces por día, cada uno con una dosis fija de tenofovir-emtricitabina, resultaron seropositivos para hepatitis B y/o C en el ingreso al estudio. Se desarrollaron niveles de ALT >5 veces por sobre el límite superior de la normal (LSN) en el 10% (6/60) de los pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir y en el 8% (4/50) de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir. Se desarrollaron niveles de AST >5 veces el LSN en el 10% (6/60) de los pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir y en ninguno (0/50) de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir. En el Estudio AI424-045, 20 pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir 300 mg/100 mg una vez por día, y 18 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg dos veces por día resultaron seropositivos para hepatitis B y/o C en el ingreso al estudio. Se desarrollaron niveles de ALT >5 veces el LSN en el 25% (5/20) de los pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir y en el 6% (1/18) de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir. Se desarrollaron niveles de AST >5 veces el LSN en el 10% (2/20) de los pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir y en el 6% (1/18) de los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir. En los Estudios AI424-008 y AI424-034, 74 pacientes tratados con 400 mg de REYATAZ una vez por día, 58 que recibieron efavirenz y 12 que recibieron nelfinavir resultaron seropositivos para hepatitis B y/o C en el ingreso al estudio. Se desarrollaron niveles de ALT >5 veces el LSN en el 15% de los pacientes tratados con REYATAZ, en el 14% de los pacientes tratados con efavirenz y en el 17% de los pacientes tratados con nelfinavir. Se desarrollaron niveles de AST >5 veces el LSN en el 9% de los pacientes tratados con REYATAZ, en el 5% de los pacientes tratados con efavirenz y en el 17% de los pacientes tratados con nelfinavir. Dentro de los regímenes de atazanavir y de control, no se observaron diferencias en la frecuencia de las elevaciones de bilirrubina entre los pacientes seropositivos y seronegativos. Experiencia posterior a la comercialización del producto: A.Se han identificado los siguientes eventos durante el uso de REYATAZ posterior a la comercialización. Debido a que estas reacciones son informadas de manera voluntaria por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de modo confiable la frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco. B. Cuerpo en general:edema. C. Sistema cardiovascular: bloqueo aurículoventricular de segundo grado, bloqueo aurículoventricular de tercer grado, bloqueo de rama izquierda, prolongación del intervalo QTc. D. Sistema gastrointestinal:pancreatitis E. Sistema hepático:anormalidades en la función hepática. F. Trastornos hepatobiliares: colelitiasis, colecistitis, colestasis. G. Sistema metabólico y trastornos de la nutrición:diabetes mellitus, hiperglucemia. H. Sistema musculoesquelético: artralgia. I. Sistema renal: nefrolitiasis. J. Piel y apéndices:alopecia, erupción máculopapular, prurito.

Interacciones.

Potencial de REYATAZ para afectar otros fármacos: El atazanavir es un inhibidor de CYP3A y UGT1A1. La coadministración de REYATAZ y otros fármacos que son metabolizados principalmente por CYP3A o UGT1A1 puede ocasionar mayores concentraciones plasmáticas del otro fármaco que podrían aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos. El atazanavir es un inhibidor débil de CYP2C8. Se deberá tener precaución cuando se coadministra REYATAZ sin ritonavir junto con fármacos altamente dependientes de CYP2C8 con estrechos índices terapéuticos (por ejemplo, paclitaxel, repaglinida). Cuando se coadministra REYATAZ con ritonavir junto con sustratos de CYP2C8, no se esperan interacciones clínicamente significativas. La magnitud de las interacciones medicamentosas mediadas por CYP3A en el fármaco coadministrado puede cambiar cuando se coadministra REYATAZ con ritonavir. Véase la información completa sobre prescripción para ritonavir a fin de obtener información sobre las interacciones medicamentosas con ritonavir. Potencial de otros fármacos para afectar al atazanavir: El atazanavir es un sustrato de CYP3A4; por lo tanto, los fármacos que inducen CYP3A4 pueden disminuir las concentraciones plasmáticas del atazanavir y reducir el efecto terapéutico de REYATAZ. La solubilidad del atazanavir disminuye a medida que aumenta el pH. Cabe esperar menores concentraciones plasmáticas de atazanavir si se administran inhibidores de la bomba de protones, antiácidos, medicaciones con búfer o antagonistas del receptor H2junto con atazanavir. Interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente significativas:

Fármacos sin interacciones observadas o previstas con REYATAZ: No se prevén interacciones clínicamente significativas entre atazanavir y sustratos de CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 o CYP2E1. No se prevén interacciones clínicamente significativas entre atazanavir administrado con ritonavir y sustratos de CYP2C8. Véase la información completa sobre prescripción para ritonavir a fin de obtener información sobre otras potenciales interacciones medicamentosas con ritonavir. Sobre la base de los perfiles metabólicos conocidos, no se esperan interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre REYATAZ y dapsona, trimetoprima/sulfametoxazol, azitromicina o eritromicina. REYATAZ no interactúa con sustratos de CYP2D6 (por ejemplo, nortriptilina, desipramina, metoprolol). Asimismo, no se observó ninguna interacción medicamentosa clínicamente significativa cuando se coadministró REYATAZ con metadona, fluconazol, acetaminofeno o atenolol.

Conservación.

Conservar REYATAZ Cápsulas a temperatura ambiente inferior a 30°C.

Sobredosificación.

La experiencia acerca de sobredosis aguda de REYATAZ en humanos es limitada. Se ha administrado dosis únicas de hasta 1200 mg a voluntarios sanos sin que sufrieran efectos adversos sintomáticos. Una única sobredosis auto-administrada de 29,2 g de REYATAZ en un paciente infectado con VIH (73 veces la dosis recomendada de 400 mg) se asoció con bloqueo bifascicular asintomático y prolongación del intervalo PR. Estos eventos se resolvieron espontáneamente. A dosis altas que conducen a elevadas exposiciones al fármaco, se puede observar ictericia debido a la hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) (sin cambios asociados en la función hepática en los ensayos) o prolongación del intervalo PR. El tratamiento de la sobredosis con REYATAZ debe consistir en medidas generales de apoyo, que incluyen el monitoreo de los signos vitales y electrocardiograma, y la observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, se debe proceder a la eliminación del atazanavir no absorbido por emesis o lavado gástrico. También se puede administrar carbón activado para ayudar a eliminar el fármaco no absorbido. No existe un antídoto específico para la sobredosis con REYATAZ. Debido a que el atazanavir es metabolizado extensamente por el hígado y su unión a las proteínas es muy alta, la diálisis no suele ser beneficiosa para eliminar significativamente este medicamento.

Presentación.

Envase plástico con cierre de seguridad para niños con 60 cápsulas de 150 y 200 mg y 30 cápsulas de 300 mg.