SPRYCEL

Antineoplásico.

Descripción.

SPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de quinasa. El nombre químico de dasatinib es monohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida. La fórmula molecular es C22H26ClN7O2S• H2O, que corresponde a un peso de la fórmula de 506,02 (monohidrato). La base libre anhidra tiene un peso molecular de 488,01. Dasatinib tiene la siguiente estructura química:

Dasatinib es un polvo blanco a casi blanco. El fármaco es insoluble en agua y apenas soluble en etanol y metanol.

Composición.

SPRYCEL 20: cada comprimido recubierto contiene: dasatinib 20mg. SPRYCEL 50: cada comprimido recubierto contiene: 50mg. SPRYCEL 70: cada comprimido recubierto contiene: dasatinib 70mg. SPRYCEL 100: cada comprimido recubierto contiene: dasatinib 100mg.

Farmacología.

Mecanismo de Acción: Dasatinib, a concentraciones nanomolares, inhibe las siguientes quinasas: BCR-ABL, familia SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, y PDGFRb. Basado en estudios modelo, se predice que dasatinib se une a múltiples conformaciones de la quinasa ABL. In vitro, dasatinib resultó activo en las líneas de células leucémicas lo que representa variantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib. Dasatinib inhibió el crecimiento de líneas de células de leucemia mieloide crónica, LMC, y leucemia linfoblástica aguda, LLA, con sobreexpresión de BCR-ABL. Bajo estas condiciones de los ensayos, dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de las mutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa, activación de vías alternativas de señalización con participación de las quinasas de la familia SRC (LYN, HCK), y sobreexpresión de genes de resistencia a fármacos múltiples. Farmacocinética: Absorción: Se observan concentraciones máximas en plasma (Cmáx) de dasatinib entre 0,5 y 6 horas (Tmáx) después de la administración oral. Dasatinib muestra aumentos proporcionales a la dosis en el área bajo la curva (Area Under Curve, AUC) y características de eliminación lineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mg/día. La vida media terminal promedio general de dasatinib es de 3 a 5 horas. Los datos de un estudio de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis única de 100 mg de dasatinib 30 minutos después del consumo de un alimento con alto contenido de grasa mostraron un aumento del 14% en la AUC promedio de dasatinib. Los efectos alimentarios observados no fueron clínicamente relevantes. Distribución: En los pacientes, dasatinib tiene un volumen de distribución aparente de 2505 L, lo que sugiere que el fármaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular. La unión de dasatinib y su metabolito activo a las proteínas plasmáticas humanas in vitrofue de aproximadamente el 96% y 93%, respectivamente, independientemente de la concentración en el rango de 100 a 500 ng/mL. Metabolismo: Dasatinib se metaboliza extensamente en seres humanos, principalmente por la enzima 3A4 del citocromo P450. CYP3A4 fue la enzima primaria responsable de la formación del metabolito activo. Las enzimas uridina difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT) y monooxigenasa 3 (FMO-3) que contiene flavina también participan de la formación de los metabolitos de dasatinib. La exposición del metabolito activo, que es equipotente a dasatinib, representa aproximadamente el 5% de la AUC de dasatinib. Esto indica que el metabolito activo de dasatinib probablemente no desempeñe un papel importante en la farmacología observada del fármaco. Dasatinib también presentó varios metabolitos oxidativos inactivos. Dasatinib es un inhibidor débil dependiente del tiempo de CYP3A4. A concentraciones clínicamente relevantes, dasatinib no inhibe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, o 2E1. Dasatinib no es un inductor de enzimas CYP humanas. Eliminación: La eliminación se produce principalmente por la materia fecal. Después de una dosis oral única de dasatinib marcado con [14 C], aproximadamente el 4% y 85% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y la materia fecal, respectivamente, dentro de los 10 días. El dasatinib sin alteraciones representó el 0,1% y el 19% de la dosis administrada en la orina y materia fecal, respectivamente, y el resto de la dosis consistió en metabolitos. Efectos de la Edad y el Género: Los análisis farmacocinéticos de los datos demográficos indican que no hay efectos clínicamente relevantes de edad y género en la farmacocinética de dasatinib. Disfunción Hepática: Las dosis de dasatinib de 50 mg y 20 mg se evaluaron en ocho pacientes con disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y en siete pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh). También se evaluaron individuos de control con función hepática normal (n=15) y recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib. En comparación con los sujetos con función hepática normal, los pacientes con disfunción hepática moderada tuvieron disminuciones en los valores Cmáxy AUC normalizados según la dosis de 47% y 8%, respectivamente. Los pacientes con disfunción hepática grave tuvieron una disminución en los valores de Cmáxnormalizados según la dosis de 43% y en los valores de AUC normalizados según la dosis de 28%, en comparación con los individuos de control normales. Estas diferencias en Cmáxy AUC no son clínicamente relevantes. El ajuste de la dosis no es necesario en pacientes con disfunción hepática.

Toxicología.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad:En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración, se administraron dosis orales de dasatinib de 0,3, 1 y 3 mg/kg/día a ratas. La dosis mayor dio como resultado un nivel plasmático de exposición al fármaco (AUC) equivalente a la exposición humana con 70 mg dos veces por día. El dasatinib indujo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia combinada de carcinomas y papilomas de células escamosas en útero y cuello del útero en las hembras que recibieron la dosis alta, y adenoma de próstata en los machos que recibieron la dosis baja. Dasatinib fue clastogénico al ser probado in vitroen las células ováricas de hámster chino, con y sin activación metabólica. Dasatinib no fue mutagénico al ser probado en un ensayo celular bacterial in vitro(prueba Ames) y no fue genotóxico en un estudio de micronúcleo de rata in vivo. Los efectos de dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido estudiados. Sin embargo, los resultados de los estudios de toxicidad de dosis repetida en especies múltiples indican el potencial de dasatinib para disminuir la función reproductiva y la fertilidad. Los efectos evidenciados en animales machos incluyeron una reducción del tamaño y secreción de las vesículas seminales, y próstata, vesículas seminales y testículos inmaduros. La administración de dasatinib provocó inflamación y mineralización uterina en monos, y quistes ováricos e hipertrofia ovárica en roedores.

Indicaciones.

SPRYCEL está indicado para el tratamiento de adultos con: A. leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase crónica de diagnóstico reciente. La eficacia de SPRYCEL se basa en los índices de respuesta citogenética y respuesta molecular mayor. El ensayo se encuentra en curso y se requerirán datos adicionales para determinar el resultado a largo plazo. B. LMC Ph+ en fase crónica, acelerada, o mieloblástica o linfoblástica con resistencia o intolerancia a tratamiento previo, incluido imatinib. C. leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) con resistencia o intolerancia a tratamiento previo.

Dosificación.

La dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide crónica (LMC) es de 100 mg administrado oralmente una vez al día. La dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide crónica (LMC) en fase acelerada, leucemia mieloide crónica (LMC) en fase mieloblástica o linfoblástica, o LLA Ph+ es de 140 mg administrado oralmente una vez al día. No se deben partir o triturar las tabletas/comprimidos recubiertos; deben tragarse enteros. SPRYCEL puede tomarse con o sin alimento, ya sea en la mañana o en la noche. En los estudios clínicos, se continuó el tratamiento con SPRYCEL hasta que se observó una progresión de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente. No se ha investigado el efecto de suspender el tratamiento después de lograr una respuesta citogenética completa (complete cytogenetic response, CCyR). Modificación de la Dosis: Inductores concomitantes potentes de CYP3A4:El uso de inductores concomitantes potentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmáticas de dasatinib y su uso debe evitarse (por ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina y fenobarbital). La hierba de San Juan (St. John's Wort) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse. De acuerdo con los estudios farmacocinéticos, en caso que se deba coadministrar un inductor potente de CYP3A4, se debe considerar un aumento de la dosis de SPRYCEL. Si se aumenta la dosis de SPRYCEL, debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad.Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4:Los inhibidores de CYP3A4 (por ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib. El jugo de pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib y su uso debe evitarse. Se recomienda, si es posible, la selección de una medicación concomitante alternativa con un potencial nulo o mínimo de inhibición de enzimas. Si se debe administrar SPRYCEL con un inhibidor de CYP3A4 potente, se debe considerar una disminución de la dosis. Sobre la base de los estudios farmacocinéticos, debe considerarse una reducción de la dosis hasta 20 mg por día para pacientes que toman SPRYCEL 100 mg por día. Debe considerarse una reducción de la dosis hasta 40 mg por día para los pacientes que toman 140 mg de SPRYCEL por día. Se espera que estas reducciones de dosis de SPRYCEL ajusten el área bajo la curva (Area Under Curve, AUC) al intervalo observado sin inhibidores del CYP3A4. No obstante, no hay datos clínicos sobre estos ajustes de dosis obtenidos de pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4. Si no se tolera SPRYCEL después de la disminución de la dosis, el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 debe interrumpirse, o bien SPRYCEL debe suspenderse hasta que el tratamiento con el inhibidor haya terminado. Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentes, debe permitirse un período de reposo farmacológico de aproximadamente 1 semana antes de aumentar la dosis de SPRYCEL. Incremento Gradual de la Dosis: En los estudios clínicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+, se permitió el incremento gradual de la dosis a 140 mg una vez al día (LMC en fase crónica) o 180 mg una vez al día (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habían alcanzado una respuesta hematológica o citogenética a la dosis inicial recomendada. Ajuste de la Dosis para Reacciones Adversas: Mielosupresión: En los estudios clínicos, se controló la mielosupresión mediante la interrupción o reducción de la dosis o la descontinuación de la terapia del estudio. Se ha usado el factor de crecimiento hematopoyético en pacientes con mielosupresión resistente. Las normas para las modificaciones de la dosis están resumidas en la Tabla 1.

Reacciones adversas no hematológicas:si se desarrolla una reacción adversa grave no hematológica con el uso de SPRYCEL, se debe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento. A partir de ese momento, se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosis reducida que depende de la gravedad inicial del evento. Formas de dosificación y concentraciones: Las tabletas/comprimidos de SPRYCEL (dasatinib) están disponibles como tabletas/comprimidos recubiertos de color blanco a casi blanco, biconvexos, en concentraciones de 20 mg, 50 mg, 70 mg y 100 mg.

Contraindicaciones.

SPRYCEL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a dasatinib o a cualquier otro componente de SPRYCEL.

Reacciones adversas.

Mielosupresión: El tratamiento con SPRYCEL está asociado a trombocitopenia, neutropenia y anemia graves (Criterios de Toxicidad Común (CTC) del NIC Grado 3 ó 4). Su frecuencia es mayor en pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ que en los pacientes con LMC en fase crónica. En un estudio de optimización de la dosis en pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y con LMC en fase crónica, se informó mielosupresión de Grado 3 ó 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mg una vez por día que en pacientes tratados con otros regímenes posológicos. Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primeros dos meses y mensualmente de ahí en adelante, o según esté clínicamente indicado. La mielosupresión generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendo SPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis. Eventos Relacionados con Sangrado: Además de causar trombocitopenia en sujetos humanos, dasatinib generó disfunción plaquetaria in vitro. En todos los estudios clínicos, ocurrieron hemorragias graves en el sistema nervioso central (SNC), incluso algunas fatales, en 1% de los pacientes que recibieron SPRYCEL. Se presentó hemorragia gastrointestinal grave, incluso algunas fatales, en el 4% de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento y transfusiones. Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2% de los pacientes. La mayoría de los eventos de sangrado estuvieron asociados con trombocitopenia grave. Se excluyó a los pacientes de participar en los estudios clínicos iniciales de SPRYCEL si tomaban medicamentos inhibidores de la función plaquetaria o anticoagulantes. En ensayos subsiguientes, se permitió el uso concomitante de anticoagulantes, aspirina y fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con SPRYCEL si el recuento de plaquetas fue >50.000-75.000 por microlitro. Se debe tener precaución si los pacientes deben tomar medicamentos que inhiben la función plaquetaria o anticoagulantes. Retención de Líquido: SPRYCEL se asocia con la retención de líquido. En los ensayos clínicos, se informó retención de líquidos grave en el 10% de los pacientes como máximo. Se informaron casos de ascitis y edema generalizado en < 1% de los pacientes. Se informó edema pulmonar grave en el 1% de los pacientes. Los pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de derrame pleural como disnea o tos seca deben ser evaluados mediante radiografía de tórax. El derrame pleural grave puede requerir toracocentesis y terapia de oxígeno. Los eventos de retención de líquidos generalmente se manejaron con medidas de atención complementaria que incluyen diuréticos o tratamientos cortos con esteroides. En los estudios de optimización de la dosis, se informaron eventos de retención de líquidos con menos frecuencia en el régimen de dosis de una vez por día que con los otros regímenes posológicos. Prolongación del Intervalo QT: Los datosin vitrosugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarización ventricular cardíaca (intervalo QT). De los 2440 pacientes con LMC tratados con SPRYCEL en los estudios clínicos, se informó sobre prolongación del intervalo QTc como una reacción adversa en 15 pacientes. Veintidós pacientes (1%) experimentaron un QTcF >500 ms. En 865 pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL en cinco estudios de fase 2 de segmento único, los cambios medios máximos del QTcF (IC superior del 90%) con respecto al nivel basal fueron de 7 ms a 13,4 ms. SPRYCEL debe administrarse con precaución a pacientes que tienen o que pueden desarrollar prolongación del intervalo QTc. Esto incluye los pacientes con hipocalemia o hipomagnesemia, pacientes con síndrome de QT prolongado congénito, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros productos medicinales que provoquen prolongación del intervalo QT, y tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclina. Debe corregirse la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de administrar SPRYCEL. Insuficiencia Cardíaca Congestiva, Disfunción Ventricular Izquierda e Infarto de Miocardio: Se informaron reacciones adversas cardíacas en el 5,8% de 258 pacientes tratados con SPRYCEL, incluyendo 1,6% de los pacientes con miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción diastólica, infarto de miocardio fatal y disfunción ventricular izquierda. Se debe monitorear a los pacientes para detectar los signos o síntomas consistentes con la disfunción cardíaca y deben recibir el tratamiento adecuado. Hipertensión Arterial Pulmonar: SPRYCEL puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensión arterial pulmonar (PAH), la que se puede producir en cualquier momento luego de iniciar el tratamiento, incluso hasta más de un año después. Las manifestaciones incluyen disnea, fatiga, hipoxia y retención de líquidos. La PAH puede ser reversible tras la discontinuación de SPRYCEL. Evaluar al paciente para detectar signos y síntomas de enfermedad cardiopulmonar subyacente antes de iniciar tratamiento con SPRYCEL y durante el tratamiento. Si se confirma PAH, se deberá discontinuar permanentemente el tratamiento con SPRYCEL. Uso en el Embarazo: SPRYCEL puede ocasionar daño al feto al ser administrado a una mujer embarazada. En estudios no clínicos, a concentraciones plasmáticas inferiores a las observadas en seres humanos que reciben dosis terapéuticas de dasatinib, se observó toxicidad embrio-fetal, incluyendo malformaciones esqueléticas, en ratas y conejos. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de SPRYCEL en mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que deben evitar quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con SPRYCEL. Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones del prospecto: 1. Mielosupresión. 2. Eventos relacionados con sangrado. 3. Retención de líquidos. 4. Prolongación del intervalo QT. 5. Insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda e infarto de miocardio. 6. Hipertensión arterial pulmonar. Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variadas, los índices de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos para un fármaco no pueden compararse directamente con los índices de estudios clínicos de otros fármacos y pueden no reflejar los índices observados en la práctica. Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a SPRYCEL en estudios clínicos que incluyeron 258 pacientes con LMC en fase crónica, recientemente diagnosticada, y en 2182 pacientes con LMC o LLA Ph+, con resistencia o intolerancia a imatinib. En el estudio de LMC en fase crónica, recientemente diagnosticada, la mediana de la duración del tratamiento fue de 18 meses; la mediana de la dosis diaria promedio fue de 99 mg. En los ensayos clínicos sobre LMC o LLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib, los pacientes tuvieron un seguimiento mínimo de 2 años (dosis inicial de 100 mg una vez al día, 140 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día, o 70 mg dos veces al día). Entre los pacientes con LMC en fase crónica y resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib, la mediana de la duración del tratamiento con SPRYCEL 100 mg una vez al día fue de 24 meses (rango de 1 a 33 meses). La mediana de la duración del tratamiento con SPRYCEL 140 mg una vez al día fue de 15 meses (rango de 0,03 a 36 meses) para la LMC en fase acelerada, 3 meses (rango de 0,03 a 29 meses) para la LMC en fase mieloblástica, y 3 meses (rango de 0,1 a 10 meses) para la LMC en fase linfoblástica. La mayoría de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversas al fármaco en algún momento. En el estudio de LMC en fase crónica, recientemente diagnosticada, se discontinuó el uso del fármaco debido a las reacciones adversas al mismo en el 6% de los pacientes tratados con SPRYCEL. Entre los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib, los índices de discontinuación debido a reacción adversa fueron del 15% en la LMC en fase crónica, 16% en la LMC en fase acelerada, 15% en la LMC en fase mieloblástica, 8% en la LMC en fase linfoblástica, y 8% en la LLA Ph+. En un estudio de optimización de la dosis en pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib y LMC en fase crónica, la tasa de interrupción debido a reacciones adversas fue inferior en pacientes tratados con 100 mg una vez por día que en pacientes tratados con otros regímenes posológicos (10% y 16%, respectivamente). Las reacciones adversas informadas con más frecuencia en 10% de los pacientes con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica incluyeron mielosupresión, eventos de retención de líquidos (derrame pleural, edema localizado superficial, edema generalizado), diarrea, cefalea, dolor musculoesquelético y erupción. Se informaron derrames pleurales en 31 pacientes (ver la Tabla 2). Las reacciones adversas informadas con más frecuencia en 20% de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron mielosupresión, eventos de retención de líquidos, diarrea, cefalea, disnea, erupción cutánea, fatiga, náuseas y hemorragia. Las reacciones adversas serias informadas con más frecuencia en pacientes con LMC en fase crónica, recientemente diagnosticada, incluyeron derrame pleural (2%), hemorragia (2%), insuficiencia cardíaca congestiva (1%) y pirexia (1%). Las reacciones adversas serias informadas con más frecuencia en pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib incluyeron derrame pleural (11%), hemorragia gastrointestinal (4%), neutropenia febril (4%), disnea (3%), neumonía (3%), pirexia (3%), diarrea (3%), infección (2%), insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción cardíaca (2%), derrame pericárdico (1%), y hemorragia del sistema nervioso central (1%). Leucemia Mieloide Crónica (LMC): Las reacciones adversas (excepto las anormalidades de laboratorio) que se informaron en al menos un 10% de los pacientes se muestran en la Tabla 2 para pacientes con LMC en fase crónica recientemente diagnosticados y en la Tabla 3 para pacientes con LMC con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib.

Anormalidades de Laboratorio: Las notificaciones de mielosupresión fueron comunes a todas las poblaciones de pacientes. La frecuencia de neutropenia, trombocitopenia y anemia de Grado 3 ó 4 fue mayor en los pacientes con LMC en fase avanzada que en los pacientes con LMC en fase crónica (Tablas 4 y 5). Se informó mielosupresión en pacientes con valores de laboratorio iniciales normales como así también en pacientes con anormalidades preexistentes de laboratorio. En los pacientes que experimentaron mielosupresión severa, la recuperación generalmente ocurrió después de la interrupción o reducción de la dosis; la discontinuación permanente del tratamiento ocurrió en el 2% de los pacientes con LMC en fase crónica recientemente diagnosticada y en el 5% de los pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib. Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grado 3 ó 4 e hipocalcemia, hipocalemia e hipofosfatemia de Grado 3 ó 4 en pacientes con cualquiera de las fases de LMC pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fase mieloblástica o linfoblástica. Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente se manejaron con una reducción o interrupción de la dosis. Los pacientes con desarrollo de hipocalcemia de Grado 3 ó 4 durante el curso de la terapia con SPRYCEL a menudo se recuperaron con un suplemento de calcio por vía oral. Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC en fase crónica recientemente diagnosticada se muestran en la Tabla 4. No hubo discontinuaciones del tratamiento con SPRYCEL en esta población de pacientes debido a los parámetros bioquímicos de laboratorio.

Las anormalidades de laboratorio informadas en pacientes con LMC con resistencia o intolerancia a imatinib que recibieron las dosis iniciales recomendadas de SPRYCEL se muestran clasificadas por fase de la enfermedad en la Tabla 5.

Leucemia Linfoblástica Aguda de Cromosoma Philadelphia Positivo (LLA Ph+): Un total de 135 pacientes con LLA Ph+ fueron tratados con SPRYCEL en estudios clínicos. La mediana de duración de tratamiento fue de 3 meses (intervalo: 0,03-31 meses). El perfil de seguridad de los pacientes con LLA Ph+ fue similar al de los pacientes con LMC en fase linfoblástica. Las reacciones adversas informadas con más frecuencia incluyeron eventos de retención de líquidos, tales como el derrame pleural (24%) y el edema superficial (19%), y trastornos gastrointestinales tales como diarrea (31%), náuseas (24%) y vómitos (16%). También se informaron con frecuencia hemorragia (19%), pirexia (17%), erupción cutánea (16%) y disnea (16%). Las reacciones adversas serias informadas con más frecuencia incluyeron derrame pleural (11%), hemorragia gastrointestinal (7%), neutropenia febril (6%), infección (5%), pirexia (4%), neumonía (3%), diarrea (3%), náuseas (2%), vómitos (2%) y colitis (2%). Datos Adicionales de los Ensayos Clínicos: Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes de los estudios clínicos de SPRYCEL con una frecuencia de 1%- < 10%, 0,1%- < 1%, o < 0,1%. Estos eventos están incluidos en base a la relevancia clínica. A. Trastornos gastrointestinales: 1%- < 10% -inflamación de mucosas (incluso mucositis/estomatitis), dispepsia, distensión abdominal, estreñimiento, gastritis, colitis (incluso colitis neutropénica), alteración de tejido blando oral; 0,1%- < 1%-ascitis, disfagia, fisura anal, úlcera gastrointestinal alta, esofagitis, pancreatitis; < 0,1%- gastroenteropatía con pérdida de proteínas. B. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: 1%- < 10% - astenia, dolor, dolor en el pecho, escalofríos; 0,1%- < 1% -malestar general, intolerancia a la temperatura. C. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: 1%- < 10% - prurito, alopecia, acné, piel seca, hiperhidrosis, urticaria, dermatitis (incluso eczema); 0,1%- < 1%-trastornos en la pigmentación, úlcera cutánea, condiciones ampollosas, reacción de fotosensibilidad, trastornos en las uñas, dermatosis neutrofílica febril aguda, paniculitis, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar. D. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: 1%- < 10% -tos, infiltración pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar; 0,1%- < 1%asma, broncoespasmo; < 0,1%- síndrome de dificultad respiratoria aguda. E. Trastornos del sistema nervioso: 1%- < 10% -neuropatía (incluso neuropatía periférica), mareos, disgeusia, somnolencia;0,1%- < 1%- amnesia, temblores, síncope; < 0,1%- convulsiones,accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, neuritis óptica. F. Trastornos del sistema circulatorio y linfático: 1%- < 10% - pancitopenia; < 0,1%aplasia pura de eritrocitos. G. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: 1%- < 10% -debilidad muscular; 0,1%- < 1%- rigidez musculoesquelética, rabdomiólisis; < 0,1%- tendinitis. H. Exploraciones complementarias: 1%- < 10% - aumento de peso, pérdida de peso; 0,1%- < 1%- aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre. I. Infecciones e infestaciones: 1%- < 10% - neumonía (incluso bacteriana, viral, y fúngica), infección/inflamación del tracto respiratorio superior, infección por virus del herpes, infección por enterocolitis; 0,1%- < 1% - sepsis (incluso con resultados fatales). J. Trastornos en el metabolismo y nutrición: 1%- < 10% -anorexia, alteraciones en el apetito; 0,1%- < 1% - hiperuricemia, hipoalbuminemia. L. Trastornos cardíacos: 1%- < 10% - arritmia (incluso taquicardia), palpitaciones; 0,1%- < 1%- angina de pecho, cardiomegalia, pericarditis, arritmia ventricular (incluso taquicardia ventricular; < 0,1%- cor pulmonale,miocarditis, síndrome coronario agudo. M. Trastornos oculares: 1%- < 10% - trastorno visual (incluso alteración visual, visión borrosa, y agudeza visual disminuida), ojo seco; 0,1%- < 1%- conjuntivitis. N. Trastornos vasculares: 1%- < 10% - enrojecimiento, hipertensión; < 0,1%- < 1%- hipotensión, tromboflebitis; < 0,1%- livedo reticularis. Ñ. Trastornos psiquiátricos: 1%- < 10% - insomnio, depresión; 0,1%- < 1%- ansiedad, labilidad afectiva, estado de confusión, disminución de la libido. O. Trastornos mamarios y del sistema reproductivo: 0,1%- < 1% - ginecomastia, menstruación irregular. P. Lesión, intoxicación, y complicaciones de procedimiento: 1%- < 10% - contusión. Q. Trastornos del oído y el laberinto:1%- < 10% - acúfenos; 0,1%- < 1% - vértigo. R. Trastornos hepatobiliares: 0,1%- < 1% - colestasis, colecistitis, hepatitis. S. Trastornos renales y urinarios: 0,1%- < 1% - aumento de la frecuencia urinaria, insuficiencia renal, proteinuria. T. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: 0,1%- < 1%- síndrome de lisis tumoral. U. Trastornos del sistema inmunológico: < 0,1%- < 1% -hipersensibilidad (incluso eritema nodoso). Experiencia Posterior a la Comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso de SPRYCEL posterior a la aprobación. Debido a que estas reacciones se informan en forma voluntaria en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar confiablemente su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos cardíacos:fibrilación auricular/aleteo auricular; Trastornos vasculares:trombosis/embolia (incluso embolia pulmonar, trombosis venosa profunda); Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:neumopatía intersticial, hipertensión arterial pulmonar.

Interacciones.

Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib: Inhibidores de CYP3A4: Dasatinib es un sustrato de CYP3A4. En un estudio de 18 pacientes con tumores sólidos, 20 mg de SPRYCEL una vez al día, coadministrados con 200 mg de ketoconazol dos veces al día aumentaron la Cmáxy AUC de dasatinib en cuatro y cinco veces, respectivamente. El uso concomitante de SPRYCEL y los fármacos que inhiben CYP3A4 puede aumentar la exposición a dasatinib y debería evitarse. En pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL, se debe considerar la monitorización meticulosa para detectar toxicidad y una reducción de la dosis de SPRYCEL si no puede evitarse una administración sistémica de un potente inhibidor de CYP3A4. Fármacos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib: Inductores de CYP3A4: Cuando se administró una única dosis matutina de SPRYCEL después de 8 días de administración nocturna continua de 600 mg de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, la Cmáxy AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un 81% y 82%, respectivamente. Se deben considerar agentes alternativos con menor potencial de inducción enzimática. Si debe administrarse SPRYCEL con un inductor CYP3A4, debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL. Antiácidos: Los datos no clínicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende del pH. En un estudio de 24 sujetos sanos, la administración de 30 mL de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio 2 horas antes de una dosis única de 50 mg de SPRYCEL se asoció con la ausencia de cambio relevante en la AUC de dasatinib; sin embargo, la Cmáxde dasatinib aumentó un 26%. Cuando se administraron 30 mL de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio a los mismos sujetos concomitantemente con una dosis de 50 mg de SPRYCEL, se observó una reducción en la AUC de dasatinib del 55% y una reducción de la Cmáxdel 58%. La administración simultánea de SPRYCEL con antiácidos debe evitarse. Si se requiere tratamiento con antiácidos, la dosis de antiácidos debe administrarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de SPRYCEL. Antagonistas H2/Inhibidores de la Bomba de Protones: La supresión a largo plazo de la secreción de ácido gástrico por antagonistas H2o inhibidores de la bomba de protones (por ej., famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposición a dasatinib. En un estudio de 24 sujetos sanos, la administración de una única dosis de 50 mg de SPRYCEL 10 horas después de la famotidina redujo la AUC y Cmáx de dasatinib en un 61% y 63%, respectivamente. En un estudio de 14 sujetos sanos, la administración de una dosis única de 100 mg de SPRYCEL 22 horas después de una dosis de 40 mg de omeprazol en estado de equilibrio redujo el AUC de dasatinib en un 43% y la Cmáxde dasatinib en un 42%. No se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2o inhibidores de la bomba de protones con SPRYCEL. Se debe considerar el uso de antiácidos (al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de SPRYCEL) en lugar de los antagonistas H2 o los inhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL. Fármacos cuyas concentraciones plasmáticas pueden ser alteradas por dasatinib: Sustratos de CYP3A4: Los datos de una dosis única de un estudio de 54 sujetos sanos indican que la Cmáxy AUC promedio de simvastatina, un sustrato de CYP3A4, aumentaron en un 37% y 20%, respectivamente, al administrar simvastatina en combinación con una dosis única de 100 mg de SPRYCEL. Por lo tanto, los sustratos de CYP3A4 que tienen un índice terapéutico estrecho como alfentanil, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus, o alcaloides de la ergotamina (ergotamina, dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado en pacientes que reciben SPRYCEL.

Conservación.

Las tabletas/comprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperatura ambiente no mayor a 30°C. Manipulación y Eliminación: Se deben considerar los procedimientos para la manipulación y eliminación apropiada de los fármacos antineoplásicos. Se han publicado varias pautas sobre este tema. Las tabletas/comprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tableta/comprimido central (que contiene la sustancia activa del fármaco), rodeada por un recubrimiento para evitar la exposición del personal clínico y de la farmacia a la sustancia activa del fármaco. Sin embargo, si las tabletas/comprimidos recubiertos se parten o trituran inadvertidamente, el personal clínico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables. Las integrantes del personal que estén embarazadas deben evitar la exposición a las tabletas/comprimidos recubiertos partidos o triturados.

Sobredosificación.

La experiencia de sobredosis de SPRYCEL en estudios clínicos se limita a casos aislados. Se informó sobre sobredosis de 280 mg por día durante 1 semana en dos pacientes y ambos desarrollaron mielosupresión severa y hemorragia. Debido a que SPRYCEL está asociado a la mielosupresión severa (ver Reacciones Adversas), los pacientes que ingieran más de la dosificación recomendada deben supervisarse de cerca por si presentan mielosupresión y se les debe proporcionar el tratamiento complementario adecuado.

Presentación.

Las tabletas/comprimidos recubiertos de SPRYCEL están disponibles como se describe acontinuación: 70 mg: Tableta/Comprimido recubierto redondo biconvexo, de color blanco a casi blanco, con la leyenda "BMS" inscrita en una de sus caras y "524" en la otra: 60. 100 mg: Tableta/Comprimido recubierto ovalado biconvexo, de color blanco a casi blanco, con la leyenda "BMS 100" inscrita en una de sus caras y "852" en la otra: frasco con 30.