COMPLERA

Emtricitabina. Rilpivirina. Tenofovir disoproxil fumarato. Antirretroviral p/tratamiento del VIH-SIDA. Fco. Comp. Rec. x 30.

Acción terapéutica.

Antiviral contra el virus HIV-1.

Propiedades.

Es un nucleósido sintético análogo de la citocina que es fosforilado por las enzimas celulares a la forma química emtricitabina 5'trifosfato que inhibe la actividad de la HIV-1 transcriptasa reversa por competición con el sustrato natural deoxicitidina-5'trifosfato. Luego de su administración oral, el fármaco se absorbe en forma rápida y extensa logrando su pico plasmático a las 1-2 horas posdosis. Presenta una baja ligadura con las proteínas plasmáticas ( < 4%), su vida media es de aproximadamente 10 horas, sufre biotransformación hepática y se elimina por orina (86%) y heces (14%).

Indicaciones.

Infección por HIV-1 asociado a otros agentes antirretrovirales.

Dosificación.

Por vía oral 200mg 1 vez por día antes o después de las comidas. En niños de 3 meses a 17 años: 6mg/kg/día 1 vez por día hasta un máximo de 240mg. En sujetos con insuficiencia renal con clearance de creatinina < 50ml/minuto se deberá adecuar la posología.

Reacciones adversas.

Los efectos indeseables más frecuentes son: cefalea, náuseas, diarrea, rash cutáneo, de grado leve o moderado, decoloración de la piel, hiperpigmentación en palmas y plantas de los pies.

Precauciones y advertencias.

Se han referido casos fatales de acidosis láctica, hepatomegalia con esteatosis grave en mujeres tratadas con análogos de nucleósidos solos o asociados a emtricitabina, razón por la que se debe suspender inmediatamente el tratamiento ante la aparición de sintomatología compatible con esta patologías aun en ausencia de elevaciones significativas de las transaminasas, además de realizar estudios del funcionalismo hepático. En sujetos con falla renal, la dosis de emtricitabina deberá ser reducida. El uso de este antiviral durante el embarazo quedará a criterio del médico, evaluando cuidadosamente la relación beneficio-riesgo. No se conoce si la emtricitabina es eliminada por la leche durante la lactancia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fármaco.

Acción terapéutica.

Fármaco antiviral.

Propiedades.

Propiedades farmacológicas: mecanismo de acción: la rilpivirina es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1), e inhibe la replicación del HIV-1 por la inhibición no competitiva de la transcriptasa reversa. La rilpivirina no inhibe a la ADN polimerasa celular humana a, by c. Farmacocinética: tras la administración por vía oral, la máxima concentración plasmática de rilpivirina generalmente se alcanza dentro de las 4-5 horas. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta. La exposición a rilpivirina es aproximadamente 40% menor cuando se la administra en ayunas, comparada con su ingestión con alimentos. Cuando rilpivirina es administrada sólo con una bebida rica en proteínas, la exposición es 50% menor que cuando se la ingiere con alimentos. La rilpivirina se une en un 99,7% a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. La distribución de rilpivirina en otros compartimentos diferentes al plasmático no ha sido evaluada en humanos. Rilpivirina es metabolizada por el sistema de citocromos P450 (CYP3A). La vida media de eliminación es de aproximadamente 50 horas. En heces se detecta un 25% de la dosis administrada sin cambios, mientras que sólo trazas de rilpivirina ( < 1% de las dosis) sin cambios se detectan en orina.

Indicaciones.

Está indicado, junto a otros agentes antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes infectados con HIV-1, vírgenes de tratamiento.

Dosificación.

Un comprimido de 25 mg, administrado una vez al día con las comidas.

Reacciones adversas.

Náuseas, dolor abdominal, vómitos, fatiga, cefalea, mareo, síntomas depresivos, insomnio, sueños anormales, rash, colecistitis, colelitiasis, disminución del apetito, somnolencia, alteraciones del sueño, ansiedad, glomerulonefritis membranosa, glomerulonefritis mesangioproliferativa. Alteraciones en parámetros de laboratorio: aumento de la creatinina, GPT, GOT, bilirrubina, colesterol total, LDL y triglicéridos.

Precauciones y advertencias.

Al iniciar la terapia con rilpivirina se deben tomar en cuenta las siguientes precauciones: más pacientes tratados con rilpivirina que iniciaron terapia con cargas virales de HIV mayores de 100.000 copias/ml experimentaron falla virológica comparados con aquéllos que iniciaron la terapia con menos de 100.000 copias/ml. En los pacientes en los que se produjo un fracaso virológico, aquéllos que tomaron rilpivirina fueron más susceptibles a desarrollar resistencia general al tratamiento y resistencia cruzada a otros fármacos de la clase de INNTR que aquellos que recibieron efavirenz. Más pacientes tratados con rilpivirina desarrollaron mutaciones de resistencia a emtricitabina/lamivudina que las personas que recibieron efavirenz. Síndromes depresivos: efectos adversos relacionados con depresión (alteraciones del humor, depresión, disforia, depresión mayor, pensamientos negativos, intentos suicidas, ideación suicida) han sido reportados con rilpivirina. Los pacientes con síntomas depresivos severos deben buscar inmediata evaluación médica, para evaluar si los síntomas están relacionados con rilpivirina, y eventualmente determinar los riesgos y beneficios de continuar la terapia. Distribución de grasa: la redistribución o acumulación de la grasa corporal, incluyendo la obesidad central, la joroba de búfalo, el adelgazamiento periférico y facial, agrandamiento mamario, y la apariencia cushingoide ha sido asociada al tratamiento antirretroviral. Síndrome de reconstitución inmune: el síndrome de reconstitución inmune ha sido reportado en pacientes tratados con combinaciones de antirretrovirales, incluida la rilpivirina. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral, pacientes cuyos sistemas inmunes responden, pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como Mycobacterium avium complex, citomegalovirus, Pneumocystis jiroveciy tuberculosis). Embarazo: no se cuenta con datos de uso de rilpivirina en mujeres embarazadas. No se observaron efectos sobre el embrión o el feto en animales. Rilpivirina debe ser usado durante el embarazo sólo si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo sobre el feto. Lactancia: en animales se observó excreción de rilpivirina en leche materna, se desconoce si esto ocurre en humanas. No se debe amamantar mientras se está recibiendo rilpivirina. Niños: la seguridad y efectividad de rilpivirina no ha sido establecida en menores de 18 años. Insuficiencia hepática: no es necesario ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (Child-Pugh Clase A o B). Rilpivirina no ha sido estudiada en pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh Clase C). Insuficiencia renal: no es necesario ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal, la rilpivirina debe ser usada con precaución y con un monitoreo estrecho de los efectos adversos, ya que las concentraciones de rilpivirina pueden estar incrementadas debido a la alteración de la absorción de la droga, la distribución, el metabolismo secundarios a la disfunción renal. Como la unión de rilpivirina a las proteínas plasmáticas es alta, es poco probable que sea removida en forma significativa por la diálisis peritoneal o la hemodiálisis.

Interacciones.

Didanosina: no es necesario el ajuste de dosis cuando rilpivirina se coadministra con didanosina. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío y al menos dos horas antes o al menos cuatro horas después de rilpivirina (que debe administrarse con las comidas). No se recomienda la administración de rilpivirina con delavirdina u otros INNTR. El uso concomitante de rilpivirina con lopinavir-ritonavir puede causar un incremento en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina por inhibición del CYP3A. No es necesario un ajuste de dosis. El uso concomitante de rilpivirina con darunavir-ritonavir puede causar un incremento en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina por inhibición del CYP3A. No es necesario un ajuste de dosis. El uso concomitante de rilpivirina con inhibidores de proteasa (IP) con booster (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) puede causar un incremento en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina por inhibición del CYP3A. No se espera que rilpivirina afecte las concentraciones del IP. El uso concomitante de rilpivirina con inhibidores de proteasa (IP) sin booster (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) puede causar un incremento en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina por inhibición del CYP3A. No se espera que rilpivirina afecte las concentraciones del IP. La combinación de rilpivirina y antiácidos (hidróxido de aluminio o magnesio, carbonato de calcio) debe ser usada con precaución ya que la coadministración puede causar disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (aumento en el pH gástrico). Los antiácidos deben ser sólo administrados al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de rilpivirina. El uso concomitante de rilpivirina con antimicóticos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol) puede causar un incremento en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina por inhibición del CYP3A. No es necesario el ajuste de dosis cuando rilpivirina se coadministra con estos fármacos. Se debe monitorear clínicamente la evolución de las infecciones micóticas cuando estos fármacos se administran con rilpivirina. El uso concomitante de rilpivirina con antagonistas del receptor H2(cimetidina, nizatidina, ranitidina) debe hacerse con precaución, ya que puede causar disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (aumento del pH gástrico). Los antagonistas del receptor H2deben ser administrados al menos 12 horas antes o al menos 4 horas después de rilpivirina. El uso concomitante de rilpivirina con claritromicina, eritromicina y troleandomicina puede causar un incremento de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina por inhibición del CYP3A. De ser posible, considerar alternativas, como azitromicina. La administración concomitante de metadona con rilpivirina no requiere ajuste de dosis. Sin embargo, se recomienda el monitoreo clínico, ya que la terapia de mantenimiento con metadona puede necesitar ajuste en algunos pacientes. Rilpivirina debe ser usada con cautela en pacientes que reciben drogas que prolongan el intervalo QT (aumentan el riesgo de padecer torsadas de punta).

Contraindicaciones.

Rilpivirina no debe ser coadministrada con las siguientes drogas, ya que se puede producir una reducción en las concentraciones plasmáticas de rilpivirina por la inducción enzimática del CYP3A o el incremento del pH gástrico, que puede resultar en pérdida de la respuesta virológica y en posible resistencia a rilpivirina o a todo el grupo de INNTR: anticomiciales: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína. Antimicobacteriales: rifabutina, rifampicina, rifapentina. Inhibidores de la bomba de protones: esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol. Dexametasona sistémica (más de una dosis). Hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Acción terapéutica.

Antiviral.

Propiedades.

Tenofovir disoproxil, estructuralmente, es un nucleósido diéster fosfonato acíclico, análogo del monofosfato de adenosina. Para ejercer su actividad antirretroviral, requiere una hidrólisis de diéster inicial para convertirse en tenofovir y posteriores fosforilaciones a través de las enzimas celulares para formar tenofovir difosfato. El tenofovir difosfato inhibe la actividad de la transcriptasa reversa del HIV-1 debido a que compite con el sustrato natural (5'-trifosfato de deoxiadenosina) en su unión a la enzima, se incorpora al DNA e impide la terminación de la cadena del DNA. Tenofovir difosfato es un débil inhibidor del DNA polimerasas a, bde mamíferos y DNA polimerasa cmitocondrial. Los valores CI50(50% de concentración inhibitoria) de tenofovir, determinados en ensayos in vitro,oscilan entre 0,04 a 8,5mM. En los estudios de combinación del fármaco con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina) y los inhibidores de proteasa (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), se observaron efectos aditivos sinérgicos; la mayoría de estas combinaciones de las sustancias no han sido estudiadas en seres humanos. Tenofovir mostró actividad antiviral in vitrocontra los subtipos A, B, C, D, E, F, G y O de HIV-1. Se han detectado cepas de HIV-1 con reducción de la susceptibilidad o resistentes a tenofovir que presentan una mutación en el gen de la transcriptasa inversa HIV-1, que resulta en la sustitución del aminoácido K65R. Además, se observa resistencia cruzada entre ciertos inhibidores de la transcriptasa inversa. La mutación K65R reconocida para tenofovir también se ha detectado cepas aisladas de pacientes tratados con abacavir, didanosina, o zalcitabina. Las cepas aisladas del HIV con esta mutación también muestran una menor susceptibilidad a emtricitabina y lamivudina. Las cepas de HIV-1 resistentes a los multinucleósidos con una doble mutación de inserción T69S en la transcriptasa inversa mostró menor susceptibilidad a tenofovir. Tenofovir es un profármaco diéster soluble en agua del principio activo tenofovir. Luego de la administración por vía oral, a biodisponibilidad es de aproximadamente 25%; las concentraciones séricas máximas (Cmáx) se alcanzan a las 1,0 ± 0,4 horas. Los valores de Cmáxy AUC son 296 ± 90ng/ml y 2287 ± 685ng2/h/ml, respectivamente. Su farmacocinética no se encuentra afectada por la dosificación repetida y su biodisponibilidad oral sólo aumenta cuando se administra junto con alimentos de alto contenido graso. Su unión a las proteínas plasmáticas es menor a 7,2%. Ni tenofovir disoproxil ni tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Su vida media de eliminación es de aproximadamente 17 horas, siendo excretada principalmente por orina, mediante filtración glomerular y secreción tubular activa.

Indicaciones.

Infección por HIV-1, asociado a otros agentes antirretrovirales.

Dosificación.

Dosis usual:vía oral, 300mg una vez al día, administrado con o sin alimentos.

Reacciones adversas.

Los eventos adversos observados por su administración junto con otras sustancias antirretrovirales incluyen trastornos gastrointestinales leves o moderados, como náuseas, diarrea, vómitos y flatulencia.

Precauciones y advertencias.

Hasta el momento no se dispone de resultados de estudios que demuestren el efecto de tenofovir en la progresión clínica del HIV-1. Se aconseja considerar su uso para el tratamiento de pacientes adultos con cepas de HIV-1 potencialmente susceptibles al fármaco. Durante el tratamiento con nucleósidos solos o en combinación con otros agentes antirretrovirales, se recomienda controlar a los pacientes por posibles cuadros de acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis. Administrar con precaución a pacientes con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. Como tenofovir se elimina principalmente por el riñón, se aconseja ajustar la dosis en todos los pacientes con clearance de creatinina < 50ml/min. Tenofovir no está indicado en el tratamiento de la infección crónica de HVB y no se estableció su seguridad y eficacia en pacientes con infección conjunta por HVB y HIV. No administrar a mujeres embarazadas, excepto que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto. Puesto que no se estableció la seguridad y efectividad, no administrar a pacientes pediátricos ni durante la lactancia. Administrar con precaución a pacientes mayores de 65 años de edad.

Interacciones.

La administración conjunta con didanosina ocasiona un aumento de las concentraciones plasmáticas máxima y del AUC de esta última, que pueden provocar efectos adversos, incluyendo pancreatitis y neuropatía. La dosis de didanosina recomendada es de 250mg para pacientes adultos con peso mayor a 60kg. Como tenofovir se elimina principalmente por vía renal, la administración simultánea con sustancias que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas del tenofovir o de otros fármacos eliminados por la vía renal. Algunos ejemplos incluyen, aunque sin limitación, adefovir dipovoxil, cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir. La administración conjunta con metadona o anticonceptivos orales parece no modificar los parámetros farmacocinéticos de tenofovir.

Contraindicaciones.

Pacientes con hipersensibilidad a la sustancia.

Sobredosificación.

Hasta el momento no se han registrado casos de sobredosis. En caso de ocurrir, se aconseja aplicar tratamiento estándar de soporte. Tenofovir se elimina por hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente 54%.