FILGEN

Factor estimulador de la proliferación de colonias de Granulocitos.

Composición.

Cada frasco ampolla con solución inyectable contiene: Filgrastim (r-Met-hu-G-CSF) 30 MUI. Filgrastim 300 mcg. Acetato de Sodio 0,8203 mg. Sorbitol 50,0000 mg. Polisorbato 80 0,004 %. Acido acético para ajuste pH c.s. Agua para inyectables c.s.p. 1 ml. Presentación: Jeringa prellenada. Cada jeringa con solución inyectable contiene: Filgrastim (r-Met-hu-G-CSF) 30 MUI. Filgrastim 300 mcg. Acetato de Sodio 0,8203 mg. Sorbitol 50,0000 mg. Polisorbato 80 0,004 %. Acido acético para ajuste pH c.s. Agua para inyectables c.s.p. 1 ml.

Farmacología.

El Filgrastim es el factor estimulante de colonias de granulocitos humano (G-CSF), producido por tecnología de ADN recombinante. Es una proteína de 175 amino-ácidos, con un peso molecular de 18.800 daltons. El Filgrastim se produce a través de ingeniería genética, por la inserción del gen humano del G-CSF a una bacteria, la Escherichia coli. La secuencia de aminoácidos es idéntica a la humana, salvo por la adición de Metionina el extremo amino terminal y por la falta de glicosilación. El Filgrastim regula la producción y la liberación de neutrófilos desde la médula ósea. Este, cuando es aplicado a enfermos sometidos a quimioterapia, reduce significativamente la incidencia, gravedad y duración de la neutropenia. También, reduce el número de ingresos hospitalarios, disminuyendo además el período de hospitalización. Por otra parte ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la neutropenia severa consecutiva al transplante autólogo de médula ósea y a altas dosis de quimioterapia. Los factores estimulantes de colonias son glicoproteínas que interactúan en forma específica con receptores de superficie de las células hematopoyéticas estimulando así la proliferación, diferenciación, y activación funcional de algunas células, como los granulocitos neutrófilos. El G-CSF endógeno es un factor estimulante de colonias producido por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Este regula la proliferación de progenitores neutrófilos, la producción de neutrófilos dentro de la médula ósea, la diferenciación, y la activación de éstos, como ser el aumento de la fagocitosis, o el aumento de la expresión de algunas funciones asociadas con antígenos celulares de superficie. El G-CSF no es especie específico y se ha demostrado que su uso tiene un efecto mínimo in vivo e in vitro sobre la producción de células hematopoyéticas distintas que la línea de neutrófilos. Por otra parte se ha demostrado que incrementa las funciones citotóxicas y fagocíticas de los neutrófilos. Estudios en fase I, en los cuales se incluyeron pacientes con enfermedades malignas no mieloideas, la administración de Filgrastim en dosis que varían de 1 a 70 ug/kg/día; resultó en un aumento de neutrófilos circulantes dosis dependiente, este aumento fue observado cuando la administración es por vía IV, SC (tanto en forma diaria como en infusión continua). Con la suspensión del >, el recuento de neutrófilos vuelve a los valores basales, en la mayoría de los casos dentro de los cuatro días. En la mayoría de los pacientes que reciben Filgrastim, se ha reportado un aumento en el recuento absoluto de monocitos en forma dosis-dependiente, pero el porcentaje de estos en el recuento diferencial permanece dentro del rango normal. El recuento absoluto de eosinófilos y basófilos, no cambia y está dentro del rango normal luego de la administración de Filgrastim. El aumento de linfocitos luego de la aplicación de Filgrastim, fue reportado en algunos sujetos normales o con diagnóstico de cáncer. El recuento diferencial de glóbulos blancos, obtenido durante ensayos clínicos, demostró una ligera desviación hacia formas más inmaduras, con la aparición de promielocitos y mieloblastos. Además, fueron hallados un aumento en los cuerpos de Dohle y en la granulación (vg. granulocitos hipersegmentados). Estos cambios son transitorios y no están asociados a secuelas clínicas ni necesariamente relacionados con infección.

Farmacocinética.

Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica de Filgrastim, tanto si se administra por vía IV como SC. Filgrastim puede administrarse por inyección subcutánea o por infusión intravenosa rápida en dosis de 1 á 20 mg/Kg/día. Las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng/ml durante 8 - 16 horas después de la administración SC de las dosis recomendadas (la administración de 3,45 ug/kg y 11,5 ug/kg resulta en concentraciones de 4 y 49 ng/ml, respectivamente, dentro de 2 a 8 horas). El volumen de distribución en la sangre es de aproximadamente 150 ml/kg, tanto en sujetos normales o en pacientes con cáncer. La infusión continua IV de 20 ug/kg de Filgrastim por más de 24 hs resulta en una concentración sérica media de 56 ng/ml. La desaparición del Filgrastim plasmático sigue una farmacocinética de primer orden, tras la administración, tanto por vía SC como IV. La vida media de eliminación sérica, es de 3,5 horas, con una depuración aproximada de 0,6 ml/min/kg. Tras la infusión continua de Filgrastim durante períodos de hasta 28 días, en pacientes previamente sometidos a trasplante autólogo de médula ósea, no se observaron datos de acumulación farmacológica, y la vida media de eliminación se mantuvo en niveles similares.

Indicaciones.

Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mieloablativa:Filgrastim está indicado para disminuir la incidencia de infección (vg. neutropenia febril) en pacientes con neoplasias no mielógenas sometidos a tratamiento quimioterápico, con una elevada incidencia de neutropenia severa asociada con fiebre; como también en la reducción de la duración de la neutropenia. Se debe solicitar un hemograma completo con recuento de plaquetas antes de iniciar la quimioterapia, y dos veces por semana durante la terapéutica con Filgrastim para evitar la leucocitosis y monitorear el número de neutrófilos. En base a estudios en fase III, Filgrastim debe ser suspendido cuando la cifra de leucocitos es igual o mayor a los 10.000/mm³ (luego de ser superado el nadir esperado por la quimioterapia). Pacientes con leucemia mielocítica aguda (LMA) que reciben quimioterapia de inducción o consolidación:Filgrastim está indicado para disminuir el tiempo de recuperación de los neutrófilos y la duración de la fiebre, si presentan estado de neutropenia febril, luego de la quimioterapia de inducción o consolidación en el tratamiento de los pacientes adultos con LMA. Pacientes sometidos a transplante de médula ósea (TMO):Filgrastim está indicado para disminuir la duración de la neutropenia y las secuelas clínicas que puedan derivar de esta (vg. neutropenia febril), en pacientes con enfermedades no mielocíticas, que son sometidas a quimioterapias mieloablatibas seguida de TMO. Se recomienda que por los menos tres veces por semana, luego de la infusión de la médula ósea, se obtenga un hemograma con recuento de plaquetas. Pacientes sometidos a recolección de progenitores de médula ósea periféricos (SCP): Filgrastim está indicado para la movilización de células progenitoras de la médula ósea hacia sangre periférica, las cuales son recolectadas mediante leucoféresis. Pacientes con neutropenia crónica severa (NCS):Filgrastim está indicado en forma de administración crónica en pacientes sintomáticos con neutropenia congénita, neutropenia cíclica o neutropenia idiopática, para disminuir la incidencia y duración de las secuelas que pueden ocurrir por la neutropenia (fiebre, infecciones, úlceras orofaringeas, etc.). Es indispensable, antes del inicio de la terapéutica, que se halla efectuado un hemograma con recuento diferencial de leucocitos, y de plaquetas, una evaluación de la morfología de la médula ósea, y el cariotipo. El uso de Filgrastim antes de la confirmación de la neutropenia crónica severa (NCS) puede enmascarar otras situaciones clínicas que puedan causar neutropenia.

Dosificación.

Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mieloablativa:La dosis recomendada de Filgrastim es de 5 ug/kg/día, administrada por vía SC o en forma de infusión IV corta (de 15 a 30 minutos), diluída en una solución de dextrosa al 5 % (D/A 5%), una vez por día. Se debe obtener un hemograma con recuento de plaquetas antes del inicio del tratamiento con Filgrastim, y por los menos debe ser monitoreado dos veces por semana, mientras se mantenga la terapéutica. Se puede incrementar la dosis del FILGRASTRIM en 5 ug/kg, por cada ciclo de quimioterapia, de acuerdo con la duración y la severidad del nadir del recuento absoluto de neutrófilos (RAN). Filgrastim debe ser administrado por lo menos 24 horas luego de la administración de quimioterapia citotóxica. Tampoco, debe administrarse 24 horas antes del inicio del tratamiento citotóxico. Puede administrarse en forma diaria por más de dos semanas, hasta que el RAN sea de más de 10.000/mm3, una vez superado el nadir de neutrófilos esperable por la quimioterapia. La duración de la terapéutica depende del potencial mielosupresivo de la quimioterapia empleada. La terapéutica con Filgrastim debe ser discontinuada cuando el RAN supere los 10.000/mm3. Estudios en fase III, la dosis eficaz se encuentra en el rango de 4 a 8 ug/kg/día. Pacientes que son sometidos a trasplante de médula ósea (TMO): La dosis recomendada de Filgrastim luego de un TMO es de 10 ug/kg/día, en forma de infusión IV de 4 a 24 hrs. o como infusión continua SC de 24 hrs. Se puede administrar dentro de las primeras 24 horas de efectuado el procedimiento. Durante el período de recuperación de los neutrófilos, la dosis de Filgrastim puede ser ajustada de la siguiente manera:

Pacientes sometidos a recolección de progenitores de médula ósea periféricos: La dosis recomendada de Filgrastim para la movilización de progenitores de médula ósea en sangre periférica es de 10 ug/kg/día, por vía SC, tanto sea en bolo, como en infusión continua. Se recomienda que el Filgrastim se aplique por lo menos durante 4 días antes de la primera leucoféresis y continúe hasta la última. Aunque la duración óptima del Filgrastim y el esquema de leucoféresis no está bien establecida, la administración de Filgrastim por 6 a 7 días con procedimientos de leucoféresis en los días 5, 6 y 7 fue hallada segura y efectiva. El recuento de neutrófilos debe ser monitoreado luego de 4 días de tratamiento con Filgrastim. Pacientes con neutropenia crónica severa (NCS): El Filgrastim puede ser administrado a aquellos pacientes con diagnóstico de neutropenia congénita, cíclica o idiopática, cuando el diagnostico esté definitivamente confirmado. Otras enfermedades asociadas con neutropenia deben ser descartadas. Neutropenia congénita: la dosis recomendada de inicio es de 6 m/kg SC, dos veces al día en forma diaria. Neutropenia cíclica o idiopática: dosis recomendada de inicio es de 5 ug/kg/día en forma SC. Ajuste de dosis: la administración diaria es necesaria para mantener un beneficio clínico. El recuento de neutrófilos no debe ser utilizado como único parámetro de eficacia. La dosis debe ser ajustada para cada paciente en forma individual, de acuerdo al curso clínico. Puede haber pacientes, que manifiesten un beneficio clínico con un RAN por debajo de este rango. La dosis debería ser reducida si el RAN se presenta en forma persistente por encima de 10.000/mm3. Modo de Administración: El Filgrastim puede administrarse por inyección SC o por infusión IV, diluido en solución de dextrosa 5%. Cuando las diluciones alcanzan concentraciones entre 5 y 15 ug/ml, éste debe ser protegido de la absorción por materiales plásticos mediante la adición de albúmina (humana), a una concentración final de 2 mg/ml. Cuando se diluye en dextrosa 5% o dextrosa 5% más albumina, el Filgrastim es compatible con frascos de vidrio, de PVC y jeringas de polipropileno. La dilución del Filgrastim a una concentración final de 5 ug/ml no es recomendado. Si queda algún remanente después de usarla, ésta debe ser descartada. Filgrastim no debe ser diluído en solución salina en ningun momento, ya que el producto puede precipitar.

Contraindicaciones.

Filgrastim está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a proteínas derivadas de la E. coli, al Filgrastim mismo, o cualquier componente de su formulación.

Efectos secundarios.

La seguridad y tolerancia de Filgastrim ha sido evaluada en gran cantidad de estudios clínicos controlados en los que la droga se utilizó como parte del esquema quimioterápico asociado a diversos esquemas de tratamiento. Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mieloablativa: En trabajos realizados en más de 350 pacientes que recibieron Filgrastim luego de quimioterapia citotóxica no mieloablativa, la mayoría de la reacciones adversas pueden ser secundarias a la enfermedad de base o a la quimioterapia. En estudios de fase II o III, el dolor óseo fue reportado en un 24% de los pacientes. Este es relatado de forma moderada a severa, pudiendo ser controlado en la mayoría de los casos con antinflamatorios no esteroideos. En algunas situaciones el dolor es severo, llegándose a requerir el uso de analgésicos narcóticos. La frecuencia es mayor con dosis elevadas, 20 a 100 mcg/kg/día en forma IV, siendo menor en pacientes tratados en forma SC y con dosis menores. En estudios randomizados, doble ciego, con Filgrastim, luego de quimioterapia, en enfermos con cáncer de pulmón a células pequeñas, fueron observados los siguientes efectos adversos (expresado en porcentajes).

En este estudio no hubo efectos adversos serios. Aumento en los valores de ácido úrico, láctico deshidrogenasa, fosfatasa alcalina ocurren entre un 27 a 58%, siendo de leves a moderados. Hipotensión transitoria ( < 90/60 mmHg), que no requiere tratamiento clínico, fue reportado en 3,9% en fase III. Eventos cardíacos (infarto de miocardio, arritmias) han sido reportados en un 2,9%. No hay evidencia de aparición de anticuerpos que disminuyan la respuesta al Filgrastim en pacientes, incluso aquellos que recibieron Filgrastim a diario durante cerca de dos años. Pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA): En estudios randomizados en fase III (Filgrastim vs placebo) postquimioterapia, la frecuencia de efectos adversos reportados fue similar en ambos grupos, salvo que, en el grupo de Filgrastim fue mayor la frecuencia de petequias, 17% vs 14%; epistaxis, 9% vs 5%; reacciones transfunsionales, 10% vs 5%. En forma general, los efectos adversos hemorrágicos fueron reportados de manera similar en ambos grupos, 40% vs 38%. Pacientes que son sometidos a trasplante de médula ósea (TMO): Los efectos adversos reportados en forma frecuente, tanto en el grupo control como en el tratados con Filgrastim, fueron estomatitis, náuseas y vómitos, los cuales son de leve a moderados. Pacientes sometidos a recolección de progenitores de médula ósea periféricos (SCP): El Filgrastim es bien tolerado, siendo los síntomas reportados en músculo esqueléticos 44%, cefalea 7%, aumento transitorio en la fosfatasa alcalina 21%. El 65% de los enfermos presentó una anemia de leve a moderada, y el 97%, plaquetopenia, (estos efectos también, son reportados como secundarios a leucoféresis). De todas maneras, la posibilidad de que la movilización con Filgrastim pueda contribuir a la anemia o a la trombocitopenia no han sido descartada. Pacientes con neutropenia crónica severa (NCS): El dolor óseo, de intensidad leve a moderada, tiene una frecuencia del 33%, siendo controlado con analgésicos no narcóticos. Asimismo, la incidencia de dolores musculo- esqueléticos es elevada. En el 30% de los pacientes se ha observado una esplenomegalia clínicamente palpable, siendo menos del 3%, sometidos a una esplenectomía (la mayoría de estos pacientes presentaba antecedentes clínicos de esplenomegalia). Se reporta trombocitopenia ( < 50.000/mm3), en menos del 6% de los pacientes durante la terapia con Filgrastim. En la mayoría de los casos, el manejo de ésta se restringe a la disminución de la dosis de Filgrastim. Un 5%, de los pacientes tiene un recuento que oscila entre 50.000 y 100.000/mm3. No hay reportes de secuelas serias en estos enfermos. Epistaxis en un 15% de los pacientes, anemia en 10% de los pacientes, siendo en la mayoría de los casos relacionada a frecuentes flebotomías, enfermedad crónica, y medicaciones concomitantes. En algunos ensayos clínicos, se comunicó la aparición de mielodisplasia o leucemia mieloide durante la terapéutica con Filgrastim, aproximadamente en un 3% de los pacientes. De ellos, 1,1%, con evaluaciones citogenéticas normales desarrollaron anormalidades, que incluían la monosomía 7. No se conoce si estos hallazgos se deben a la terapéutica crónica con Filgrastim o es secundaria a la historia natural de la neutropenia crónica severa. Otros efectos probablemente relacionados al uso de Filgrastim son: reacción inflamatoria en el sitio de inyección, rash, hepatomegalia, artralgias, osteoporosis (está recomendada la solicitud de una densitometría ósea en enfermos que sean tratados por más de seis meses) vasculitis cutánea, hematuria/proteinuria, alopecia, y exacerbación de alguna dermatopatía (vg., psoriasis).

Precauciones.

Administracion simultánea con quimioterapia y radioterapia:No ha sido establecida la seguridad o eficacia del Filgrastim administrado en forma simultánea con quimioterapia citotóxica. No se debe usar el Filgrastim en las 24 horas que siguen a una quimioterapia, como en las 24 horas que la preceden. La eficacia del Filgrastim, no ha sido evaluada en pacientes que reciben quimioterapia que tienen un nadir tardío (vg. nitrosoureas), o con mitomicina C, o con dosis mielosupresivas de antimetabolitos, como el 5-flourouracilo. La seguridad y eficacia del Filgrastim no ha sido evaluada en pacientes que reciben radioterapia en forma concurrente. El uso simultáneo de Filgrastim con quimioterapia y radioterapia debe ser evitado. Carcinogénesis, Mutagénesis y Alteración de la Fertilidad:El potencial carcinogenético del Filgrastim no ha sido estudiado. Embarazo y lactancia:No hay estudios adecuados en mujeres embarazadas. El Filgrastim debe ser usado durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo del feto. No se sabe si el Filgrastim es excretado por leche materna. Habida cuenta, que muchas drogas son excretadas por la leche materna, este medicamento debe ser aplicado con suma cautela en mujeres que se encuentren en período de lactancia. Uso Pediátrico:La seguridad y eficacia en niños no ha sido establecida. Efectos potenciales sobre celulas malignas:El Filgrastim, es un factor de crecimiento que estimula primariamente a los neutrófilos. De cualquier manera, la posibilidad de que el Filgrastim pueda actuar como factor de crecimiento del otros tipos tumorales no está excluida. En un estudio randomizado, que evaluaba los efectos del Filgrastim versus placebo, en pacientes con remisión luego de la inducción en LMA, no había diferencia estadísticamente significativa en cuanto la tasa de remisión, sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global. La seguridad del Filgrastim en la leucemia mieloide crónica (LMC) y la mielodisplasia no ha sido establecida. Cuando se usa el Filgrastim para la movilización de progenitores de médula ósea hacia sangre periférica, células tumorales pueden ser movilizadas y de esta forma ser recolectadas por la leucoféresis. El efecto de la reinfusión de células tumorales no esta del todo bien estudiado y los datos recolectados hasta el momento no son concluyentes. Pacientes que reciben quimioterapia mielosupresiva:Recuentos de glóbulos blancos de 100.000/mm3o más pueden ser observados aproximadamente en un 2% de los pacientes que reciben Filgrastim a una dosis por encima de 5 mg/kg/día. No hay reportes de efectos adversos asociados a este nivel de leucocitos. Para evitar las complicaciones potenciales de este nivel de leucocitos, se recomienda un recuento de glóbulos blancos, por lo menos dos veces por semana, mientras dure la terapéutica. Suspension prematura del Filgrastim:En pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora, un aumento transitorio en la cifra de neutrófilos puede verse a los dos primeros días luego del inicio de la terapéutica con Filgrastim. De todos modos, para obtener una respuesta eficaz, el Filgrastim, debe continuarse hasta que las cifras de glóbulos blancos alcancen valores de por lo menos 10.000/mm³. De esta manera, la suspensión prematura del Filgrastim, antes de superar el nadir de la quimioterapia, generalmente no se recomienda. Con pacientes sépticos, se debe estar alerta a la posibilidad teórica del síndrome de distress respiratorio del adulto, secundario al posible flujo de neutrófilos al sitio de inflamación. Hay reportes que indican aparición de vasculitis cutánea en menos de 1 en 7000 pacientes tratados con Filgrastim, en la mayoría de los casos ésta es de moderada a severa. Los síntomas se desarrollan en forma simultánea con el aumento del RAN y se mejoran con la disminución de la dosis. Los pacientes pueden continuar con el Filgrastim, pero con disminución de la dosis.

Advertencias.

Se han reportado reacciones alérgicas en una proporción menor de 1 en 4.000 pacientes, al inicio o durante el tratamiento, con un cuadro clínico caracterizado por síntomas sistémicos, presentando rash, urticaria, edema facial, disnea, taquicardia, hipotensión. Estos ocurren dentro de los primeros 30 minutos luego de la administración, y su aparición es más frecuente con la administración IV. En la mayoría de los casos hay una rápida resolución de los síntomas luego de la administración de antihistamínicos, esteroides, broncodilatadores y/o epinefrina. Los enfermos que han tenido esta sintomatología, la pueden volver a repetir hasta en un 50%. Pacientes con neutropenia crónica severa (NCS):La seguridad y eficacia del Filgrastim en el tratamiento de la neutropenia debido a desórdenes hematopoyéticos (vg. mielodisplasia o leucemia mieloide) no ha sido establecida. Debe estar firmemente diagnosticada la neutropenia crónica severa, antes de iniciar la terapéutica. Durante ensayos clínicos, 9 de 325 pacientes desarrollaron mielodisplasia o leucemia mieloide mientras recibían Filgrastim. Han sido reportadas durante la evolución de la NCS la aparición de LMA y anormalidades citogenéticas, sin el uso terapéutico de Filgrastim. Las anormalidades citogenéticas, están asociadas, eventualmente, con la aparición de una LMA. El efecto del Filgrastim sobre estas anomalías y los efectos de la administración continua en estos pacientes, son desconocidos. Si un paciente con NCS desarrolla anormalidades citogenéticas, se debe evaluar minuciosamente el riesgo/beneficio de continuar la terapéutica con Filgrastim.

Interacciones.

Las posibles interacciones medicamentosas entre el Filgrastim y otras drogas no están completamente evaluadas. Drogas que potencialmente pueden aumentar la liberación de neutrófilos, vg. el litio, deben ser usadas con precaución.

Sobredosificación.

La dosis máxima tolerada de Filgrastim no ha sido determinada. Si bien su eficacia ha sido demostrada a dosis medias que oscilan entre 4 a 8 ug/kg/día, algunos pacientes han recibido dosis mayores (hasta 183 ug/kg/día) sin la aparición de efectos tóxicos. No se dispone de datos sobre toxicidad con dosis superiores a las referidas.

Presentación.

Jeringa pre-llenada conteniendo 300 mcg/mL.