RETROVIR AZT

Antiviral.

Composición.

Cada vial contiene 200 mg de zidovudina en 20 mL de solución (10 mg de zidovudina/mL). Forma farmacéutica: Solución para infusión. Retrovir Solución Inyectable para Infusión es una solución acuosa estéril, transparente y prácticamente incolora, con un pH de aproximadamente 5.5. Lista de Excipientes: Ácido clorhídrico. Hidróxido de sodio. Agua para inyectables.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: análogo de nucleósido - ATC código: J05A F01. La zidovudina es un agente antiviral altamente activo in vitrocontra los retrovirus, incluyendo al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La zidovudina sufre fosforilación tanto en las células infectadas como en las no infectadas, para convertirse en el derivado de monofosfato (MP), por acción de la enzima timidina cinasa celular. La subsiguiente fosforilación de la zidovudina-MP al derivado difosfato (DP) y posteriormente al derivado trifosfato (TP), es catalizada por la enzima timidilato cinasa celular y por cinasas no específicas, respectivamente. La zidovudina-TP actúa como inhibidor y como sustrato de la transcriptasa inversa viral. La formación subsiguiente de ADN proviral queda bloqueada por la incorporación de la zidovudina-TP en la cadena y por la subsiguiente terminación de la cadena. La competencia de la zidovudina-TP por la transcriptasa inversa del VIH es aproximadamente 100 veces mayor que la competencia por la polimerasa alfa del ADN celular. Se ha demostrado que la zidovudina actúa de manera aditiva o sinérgica con una diversidad de agentes anti-VIH, como lamivudina, didanosina e interferón alfa, inhibiendo la replicación del VIH en cultivo de células. La resistencia a los análogos de timidina (de los cuales la zidovudina es uno de ellos) está bien caracterizada, y es conferida por la acumulación progresiva de hasta de 6 mutaciones específicas en la transcriptasa inversa del VIH, en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a los análogos de timidina a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y 215, o por la acumulación de por lo menos 4 de las 6 mutaciones. Estas mutaciones solas que confieren resistencia a los análogos de timidina, no causan un nivel elevado de resistencia cruzada a ninguno de los otros nucleósidos, permitiendo el uso subsecuente de cualquier otro inhibidor de la transcriptasa inversa aprobado. Dos patrones de mutaciones confieren resistencia a múltiples fármacos; el primero caracterizado por mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151, y el segundo que típicamente involucra a la mutación T69S más la inserción de un par de 6 bases en la misma posición, resultan en la resistencia fenotípica a la zidovudina, así como a otros inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleosídico aprobados. Cualquiera de estos dos patrones de desarrollo de mutaciones que confieren resistencia a múltiples fármacos de tipo nucleosídico, limita gravemente las opciones terapéuticas futuras. Se ha reportado una sensibilidad reducida in vitroa la zidovudina en virus de VIH aislados de pacientes que han recibido cursos prolongados de terapia con Retrovir. La información disponible indica que para la enfermedad temprana por VIH, la frecuencia y el grado de reducción de la sensibilidad in vitroson notablemente menores que en la enfermedad avanzada. Se están investigando las relaciones entre la susceptibilidad in vitrodel VIH a la zidovudina y la respuesta clínica a la terapia. Las pruebas de susceptibilidad in vitrono han sido estandarizadas y, por lo tanto, los resultados pueden variar de acuerdo con los factores metodológicos. Los estudios in vitrode zidovudina combinada con lamivudina, indican que los aislados de virus resistentes a la zidovudina pueden volverse sensibles a la zidovudina cuando simultáneamente adquieren resistencia a la lamivudina. La evidencia de los estudios clínicos muestra que la lamivudina más zidovudina retarda la aparición de aislados resistentes a la zidovudina en pacientes que previamente no han recibido terapia antirretroviral. La zidovudina ha sido ampliamente utilizada como un componente de la terapia antirretroviral combinada con otros agentes antirretrovirales de la misma clase (inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleosídico) o de diferentes clases (inhibidores de proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no nucleosídico). Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: Bioequivalencia: En los pacientes infectados con VIH que se encontraban bajo terapia con Retrovir, los comprimidos de 300 mg de Retrovir, en estado estacionario, fue bioequivalente a la cápsula de 250 mg, cuando se realizó el ajuste de la dosis. Como la cinética de la zidovudina no depende de la dosis después de administrar múltiples dosis orales, las tabletas de 200 mg de Retrovir, cuya formulación es idéntica a la de los comprimidos de 300 mg, también pueden considerarse bioequivalentes a las cápsulas de 250 mg, después de realizar el ajuste de la dosis. En los pacientes, se ha observado que la formulación Retrovir en solución oral es bioequivalente a Retrovir en cápsulas, en lo que respecta al área por debajo de la curva de concentración plasmática de zidovudina-tiempo (ABC). Después de la administración de la solución oral, la absorción de Retrovir fue marginalmente más rápida que la observada después de la administración de cápsulas, con tiempos medios para alcanzar concentraciones máximas de 0,5 y 0,8 horas, respectivamente. Los valores medios de la C[ss]máx, normalizada a la dosis de 200 mg, fueron de 5,8 micromoles (ó 1,55 microgramos/mL) y 4,5 micromoles (1,2 microgramos/mL) para la solución oral y las cápsulas, respectivamente. Estos datos surgieron a partir del uso de la formulación norteamericana de Retrovir en jarabe oral, pero se puede considerar que aplican de igual manera para la formulación Retrovir en solución oral. Se observó una cinética independiente de la dosis en los pacientes que recibieron infusiones de 1 hora, de 1 a 5 mg/kg y a un régimen de tres a seis veces al día. El promedio de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario, tanto máximas (Cssmáx) como mínimas (Cssmín) en adultos, después de administrar una infusión de 1 hora de 2,5 mg/kg cada 4 horas, fueron de 4,0 y 0,4 micromoles, respectivamente (ó 1,1 y 0,1 microgramos/mL). Distribución: Con base en estudios realizados con zidovudina intravenosa, la vida media plasmática terminal promedio fue de 1,1 horas, la depuración corporal total promedio fue de 27,1 mL/min/kg, y el volumen aparente de distribución fue de 1,6 L/kg. En adultos, se encontró que el promedio del cociente de las concentraciones de zidovudina en líquido cefalorraquídeo/plasma, 2 a 4 horas después de la dosificación oral es de aproximadamente 0,5. Los datos indican que la zidovudina atraviesa la placenta, y se le encuentra en el líquido amniótico y en la sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en el semen y en la leche materna. La unión a las proteínas plasmáticas es relativamente baja (de 34 a 38%), y no se anticipan interacciones con otras sustancias activas que involucren el desplazamiento del sitio de unión. Metabolismo: El 5'-glucurónido de zidovudina es el principal metabolito tanto en plasma como en orina, representando aproximadamente el 50 al 80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. Se ha identificado a la 3'amino-3'- desoxitimidina (AMT) como un metabolito de la zidovudina que se forma después de la administración intravenosa. Eliminación: La depuración renal de la zidovudina excede en gran medida a la depuración de la creatinina, lo que indica que ocurre una importante secreción tubular. Poblaciones de Pacientes Especiales: Niños: En los niños de más de 5 a 6 meses de edad, el perfil farmacocinético de la zidovudina es similar al de los adultos. Los niveles de Cssmáx fueron de 1,46 mg/mL después de la administración intravenosa de una dosis de 80 mg de zidovudina/m2de área superficial corporal, 2,26 mg/mL después de 120 mg/m2y 2,96 mg/mL después de 160 mg/m2. En los niños, la relación media de concentración de zidovudina en el líquido cefalorraquídeo/plasma varió de 0,52 a 0,85, cuando se determinó durante terapia oral de 0,5 a 4 horas después de la dosificación, y fue de 0,87, cuando se determinó durante la terapia intravenosa de 1 a 5 horas después de administrar una infusión de 1 hora. Durante la venoclisis continua, la relación media en estado estacionario de concentración de zidovudina en el líquido cefalorraquídeo/plasma fue de 0,24. tras la administración intravenosa, los promedios de la vida media plasmática terminal y la depuración corporal total fueron de 1,5 horas y 30,9 mL/min/kg, respectivamente. El metabolito principal es el 5'-glucurónido. Después de la administración intravenosa, el 29% de la dosis se recuperó en forma inalterada en la orina y el 45% se excretó como glucurónido. La depuración renal de la zidovudina excede en gran medida a la depuración de la creatinina, lo que indica que ocurre una importante secreción tubular. Los datos disponibles sobre la farmacocinética en neonatos y en niños pequeños, indican que la glucuronidación de la zidovudina está reducida, con un consecuente aumento en la biodisponibilidad, una reducción en la depuración y una mayor vida media en los lactantes menores de 14 días de edad, pero a mayor edad la farmacocinética parece semejarse a la reportada en adultos. Pacientes geriátricos: La farmacocinética de la zidovudina no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad. Insuficiencia renal: Comparados con sujetos sanos, los pacientes con insuficiencia renal avanzada tienen una concentración plasmática máxima de zidovudina 50% mayor. La exposición sistémica (medida como el área bajo la curva de concentración de zidovudina-tiempo) aumentó en un 100%; la vida media no se alteró significativamente. En presencia de insuficiencia renal ocurre una importante acumulación del metabolito principal, el glucurónido, aunque parece que esto no causa toxicidad. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen un efecto significativo en la eliminación de la zidovudina, mientras que la eliminación del metabolito glucurónido está aumentada (véase Dosificación). Insuficiencia hepática: Los datos de pacientes con cirrosis sugieren que en los pacientes con insuficiencia hepática puede ocurrir una acumulación de zidovudina, debido a una disminución en la glucuronidación. Puede requerirse un ajuste de la dosis, pero como sólo se dispone de datos limitados, no es posible hacer recomendaciones precisas (véase Dosificación). Embarazo: La farmacocinética de la zidovudina se investigó en un estudio de ocho mujeres durante el último trimestre de embarazo. Conforme avanzó el embarazo, no hubo evidencia de acumulación de zidovudina. La farmacocinética de la zidovudina fue similar a la de mujeres adultas no embarazadas. Consistentes con la transmisión pasiva de la zidovudina a través de la placenta, las concentraciones de zidovudina en el plasma del bebé al nacer fueron prácticamente iguales a las del plasma materno durante el parto. Datos Preclínicos de Seguridad: Carcinogenicidad, mutagenicidad: No se observó evidencia de mutagenicidad en la prueba de Ames. Sin embargo, la zidovudina fue débilmente mutagénica en un ensayo en células de linfoma de ratón, y resultó positiva en un ensayo de transformación de células in vitro. Se observaron efectos clastogénicos en un estudio in vitrorealizado en linfocitos humanos y en estudios in vitro en micronúcleos, con dosis orales repetidas en ratas y ratones. Un estudio citogenético in vivoen ratas, no mostró daño cromosómico. Un estudio realizado en linfocitos de sangre periférica de once pacientes con SIDA, mostró una mayor frecuencia de ruptura cromosómica en pacientes que habían recibido Retrovir, en comparación con los que no lo recibieron. En un estudio piloto se demostró que la zidovudina se incorpora al ADN del núcleo de los leucocitos de los adultos, incluyendo a mujeres embarazadas que han recibido zidovudina como tratamiento para la infección por VIH, o para la prevención de la transmisión viral de la madre al hijo. La zidovudina también se incorporó al ADN de los leucocitos de sangre del cordón umbilical de niños cuyas madres fueron tratadas con zidovudina. Se desconoce la significancia clínica de estos hallazgos. En los estudios de carcinogenicidad oral con zidovudina en ratones y ratas, se observaron tumores en el epitelio vaginal, de aparición tardía. No se observaron otros tumores relacionados con la zidovudina en ninguno de los sexos de otras especies. Un posterior estudio de carcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales fueron el resultado de la exposición local a largo plazo del epitelio vaginal del roedor a altas concentraciones de zidovudina no metabolizada en la orina. Es incierto el valor predictivo de los estudios de carcinogenicidad para los humanos, por lo que tampoco está clara la significancia clínica de estos hallazgos. Además, se han realizado dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratonas. En un estudio, realizado por el Instituto Nacional de Cáncer de EUA, se administró zidovudina a ratonas preñadas, a las dosis máximas toleradas, del día 12 al 18 de gestación. Un año después del nacimiento, se observó un aumento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y órganos reproductores femeninos de las crías expuestas al más alto nivel de dosificación (420 mg/kg/peso corporal al término). En un segundo estudio, se administraron dosis de hasta 40 mg/kg de zidovudina a ratonas, durante un periodo de 24 meses, iniciándose la exposición antes del nacimiento, en el día 10 de la gestación. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores epiteliales vaginales de ocurrencia tardía, los cuales mostraron una incidencia de ocurrencia y momento de iniciación similares a los del estudio de carcinogenicidad con dosis orales y estándar. Por tanto, el segundo estudio no proporcionó indicios que indicaran que la zidovudina actúa como un carcinógeno transplacentario. Se concluye que los datos de carcinogenicidad transplacentaria obtenidos del primer estudio representan un riesgo hipotético, por otro lado, se ha comprobado óptimamente que el uso de zidovudina durante el embarazo reduce el riesgo de transinfección materna de VIH al niño no infectado. Toxicología en la reproducción: Los estudios realizados con zidovudina, en ratas y conejas preñadas, han demostrado un aumento en la incidencia de muertes embrionarias tempranas. En un estudio separado realizado en ratas se encontró que las dosis muy cercanas a la mediana de la dosis oral letal ocasionaron un aumento en la incidencia de malformaciones fetales. No se observaron indicios de teratogenicidad a las dosis más bajas probadas. En los estudios realizados en ratas, la zidovudina no alteró la fertilidad masculina o femenina.

Indicaciones.

Retrovir está indicada en el manejo de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), asintomática o con síntomas iniciales asociados a la progresión de la enfermedad por VIH. Retrovir también está indicada en el manejo de pacientes con enfermedad avanzada por VIH, tales como aquellas con el Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA) o con el Complejo Relacionada al SIDA (CRS/ARC). Las formulaciones orales de Retrovir están indicadas en niños infectados por el VIH, que son sintomáticos o asintomáticos y que presentan marcadores que indican una inmunosupresión relacionada al VIH significativa. La evaluación riesgo/beneficio basada en los datos disponibles apoyan una intervención terapéutica temprana. Debe considerarse el uso de Retrovir en las embarazadas VIH - positivas (sobre las 14 semanas de gestación) así como a sus recién nacidos, ya que se ha demostrado que reduce la tasa de transmisión materno - fetal del VIH. Terapia combinada con 3TC/ Epivir: La combinación de Retrovir con 3TC/ Epivir está indicado para el tratamiento de los pacientes adultos infectados por el VIH (recuento de CD4 ≤ 500 / mm³) y niños infectados por el VIH que no hayan tenido terapia previa antirretroviral. La combinación de Retrovir con 3TC/ Epivir está indicada para el tratamiento de los pacientes adultos infectados por el VIH (recuento de CD4 ≤ 500 / mm³) y niños infectados por el VIH que no hayan tenido terapia con Retrovir. Terapia combinada con zalcitabina: La terapia combinada con zalcitabina (HIVID) puede considerarse para el manejo de pacientes adultos con infección avanzada por VIH (recuento de CD4+ ≤ 300 / mm³).

Dosificación.

La terapia con Retrovir debe ser iniciada por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH. La dosis requerida de Retrovir Solución Inyectable para Infusión debe administrarse por infusión intravenosa lenta del producto diluido, durante un período de una hora. Retrovir Solución Inyectable para Infusión NO debe administrarse intramuscularmente. Los pacientes deben recibir Retrovir Solución Inyectable para infusión sólo hasta que el tratamiento pueda administrarse por vía oral. Dilución: Retrovir Solución Inyectable para Infusión debe diluirse antes de la administración (véase Instrucciones para su Uso). Dosis en adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad: Una dosis de Retrovir Solución Inyectable para infusión consistente en 1 ó 2 mg de zidovudina/kg, cada cuatro horas, proporciona una exposición similar (ABC) a la de una dosis oral de 1.5 ó 3 mg de zidovudina/kg, administrados cada cuatro horas (600 ó 1200 mg/día en un paciente de 70 kg). Se desconoce la eficacia de la dosis más baja en el tratamiento o prevención de la disfunción neurológica y neoplasias malignas asociadas con el VIH. Niños (de 3 meses a 12 años de edad): Existen pocos datos sobre el uso de Retrovir Solución Inyectable para infusión en niños. Se ha empleado un intervalo de dosificación de 80 a 160 mg/m2de área de superficie corporal, cada 6 horas (320 a 640 mg/m2/día). Sin embargo, la exposición estimada después de administrar dosis de 240 a 320 mg/m2al día, en 3 ó 4 dosis divididas, correspondería aproximadamente a la dosis oral recomendada actualmente de 360 a 480 mg/m2al día, aunque actualmente no se dispone de datos sobre la eficacia de estas dosis intravenosas más bajas. Niños (menores de 3 meses de edad): Los datos disponibles resultan insuficientes para hacer recomendaciones específicas de dosificación (véanse Transmisión materno-fetal y Farmacocinética). Dosis en pacientes geriátricos: La farmacocinética de la zidovudina no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad, por lo que no se dispone de datos específicos. Sin embargo, como se requiere un cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, como la disminución de la función renal y las alteraciones en los parámetros hematológicos, se aconseja vigilar adecuadamente a estos pacientes antes y durante el uso de Retrovir. Dosis para la prevención de la transmisión materno-fetal: Se ha mostrado que los siguientes regímenes de dosificación de Retrovir son eficaces: La dosis recomendada de Retrovir para las mujeres embarazadas (con más de 14 semanas de gestaciónes de 500 mg/día por vía oral (100 mg cinco veces al día) hasta el inicio del trabajo de parto. Durante el trabajo de parto y parto, Retrovir debe administrarse intravenosamente a razón de 2 mg/kg de peso corporal en 1 hora, seguido por una infusión intravenosa continua a 1 mg/kg/hora hasta que se haya cortado el cordón umbilical. Al recién nacido debe suministrársele una dosis de 2 mg de Retrovir/kg de peso corporal cada 6 horas de una solución oral, comenzando dentro de 12 horas después del nacimiento y continuando hasta las 6 semanas de edad. En los lactantes que no pueden recibir dosis orales, el Retrovir se debe administrar en forma intravenosa a una dosis de 1.5 mg/kg de peso corporal por infusión IV durante 30 minutos cada 6 horas. Dosis en presencia de insuficiencia renal: En aquellos pacientes que exhiben insuficiencia renal severa, la dosificación intravenosa recomendada consiste en 1 mg/kg administrado 3 ó 4 veces al día. Esta dosis equivale a una dosis oral diaria de 300 a 400 mg, que es la que se recomienda actualmente en este grupo de pacientes, permitiendo una biodisponibilidad oral de 60 a 70%. Es posible que los parámetros hematológicos y la respuesta clínica influyan en la necesidad de realizar ajustes subsiguientes en la dosificación. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no poseen efecto significativo alguno sobre la eliminación de la zidovudina, pero aumentan el grado de eliminación del metabolito glucurónido. En aquellos pacientes con nefropatías en etapa terminal que se mantienen bajo hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis recomendada consiste en 100 mg administrados cada 6 a 8 horas (véase Farmacocinética). Dosis en presencia de insuficiencia hepática: Los datos de pacientes con cirrosis sugieren que en los pacientes con insuficiencia hepática puede ocurrir una acumulación de zidovudina, debido a una disminución en la glucuronidación. Puede requerirse un ajuste de la dosis, pero como sólo se dispone de información limitada, no pueden hacerse recomendaciones precisas. En caso de que no sea factible monitorear los niveles plasmáticos de zidovudina, el médico deberá supervisar al paciente para detectar signos de intolerancia y ajustar la dosis y/o aumentar el intervalo entre las dosis, según sea conveniente. Los pacientes sólo deben recibir Retrovir Solución Inyectable para Infusión mientras puedan empezar a administrarse la terapia oral. Ajustes de la dosis en pacientes con reacciones hematológicas adversas: Puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir la terapia con Retrovir en aquellos pacientes cuyos niveles de hemoglobina bajen a niveles entre 7.5 g/dL (4.65 mmol/L) y 9 g/dL (5.59 mmol/L) o cuya cuenta de neutrófilos baje a niveles entre 0.75 x 109/L y 1.0 x 109/L.

Contraindicaciones.

Retrovir Solución Inyectable para Infusión está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la zidovudina o a cualquiera de los componentes de la formulación. No debe administrarse Retrovir Solución Inyectable para Infusión a pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (menos de 0,75 x 109/L) o con niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menos de 7,5 g/dL ó 4,65 mmol/L) (vea Advertencias).

Reacciones adversas.

El perfil de eventos adversos parece ser similar en adultos y en niños. Se han reportado los siguientes eventos adversos en pacientes tratados con Retrovir. Para la clasificación de los efectos indeseables en términos de la frecuencia, se ha usado la siguiente convención: Muy comunes ( >1/10), comunes >1/100 y < 1/10), poco comunes ( >1/1.000 y < 1/100), raros ( >1/10.000 y < 1/1.000) y muy raros ( < 1/10.000). Trastornos hematológicos y linfáticos: Comunes: Anemia (que pudiera requerir de transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estos eventos adversos ocurren más frecuentemente a dosis más elevadas (1200-1500 mg/día) y en pacientes en etapa avanzada de la enfermedad por VIH (especialmente cuando existe una deficiente reserva de médula ósea antes del tratamiento), y particularmente en pacientes con recuentos de células CD4menores de 100/mm3. Puede llegar a requerirse una reducción en la dosis o la interrupción de la terapia (véase Advertencias) La incidencia de neutropenia también aumentó en los pacientes que al inicio de la terapia con Retrovir tenían recuentos bajos de neutrófilos y niveles bajos de hemoglobina y de vitamina B12en suero. Poco comunes: Trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia medular). Raros: Aplasia eritrocítica pura. Muy Raros: Anemia aplásica. Trastornos metabólicos y nutricionales: Común: Hiperlactatemia. Raros: Acidosis láctica (véase Advertencias), anorexia. Redistribución/acumulación de grasa corporal (véase Advertencias). La incidencia de este evento depende de múltiples factores, incluyendo la combinación particular de fármacos antirretrovirales. Trastornos psiquiátricos: Raros: Ansiedad y depresión. Trastornos neurológicos: Muy comunes: Cefalea. Comunes: Vértigo. Raros: Insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de la agudeza mental, convulsiones. Trastornos cardiacos: Raros: Cardiomiopatía. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Poco comunes: Disnea. Raros: Tos. Trastornos gastrointestinales: Muy comunes: Náuseas. Comunes: Vómito, dolor abdominal y diarrea. Poco comunes: Flatulencia. Raros: Pigmentación de la mucosa oral, trastornos del sentido del gusto y dispepsia. Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Comunes: Aumento en los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y bilirrubina. Raros: Trastornos hepáticos, como hepatomegalia severa con esteatosis. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Poco comunes: Exantema y prurito. Raros: Pigmentación de la piel y uñas, urticaria y sudoración. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Comunes: Mialgia. Poco comunes: Miopatía. Trastornos renales y urinarios: Raros: Polaquiuria. Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: Raros: Ginecomastia. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Comunes: Malestar general. Poco comunes: Fiebre, dolor generalizado y astenia. Raros: Escalofríos, dolor en el pecho y síndrome similar a influenza. La experiencia con el tratamiento con Retrovir Solución Inyectable para Infusión durante períodos que exceden de 2 semanas es limitada, aunque algunos pacientes han recibido tratamiento hasta por 12 semanas. Los eventos adversos más frecuentes fueron anemia, neutropenia y leucopenia. Las reacciones locales fueron escasas. Los datos disponibles de estudios, tanto controlados con placebo como abiertos, indican que la incidencia de los casos de náuseas, así como de otros eventos adversos clínicos que se comunican frecuentemente, disminuyen de manera constante a través del tiempo durante las primeras pocas semanas de tratamiento con Retrovir. Eventos adversos con Retrovir usado para la prevención de la transmisión materno-fetal: En un estudio controlado con placebo (ACTG 076), Retrovir fue bien tolerado en mujeres embarazadas, a las dosis recomendadas para esta indicación. Los eventos clínicos adversos y las anormalidades de las pruebas de laboratorio fueron similares en los grupos de Retrovir y de placebo. En el mismo estudio, las concentraciones de hemoglobina en los lactantes expuestos al Retrovir para esta indicación, fueron marginalmente menores que en los lactantes del grupo tratado con placebo, pero no se requirió de transfusión. La anemia se resolvió en menos de 6 semanas después de terminar la terapia con Retrovir. Otros eventos clínicos adversos y anormalidades de las pruebas de laboratorio fueron similares en los grupos de Retrovir y del placebo. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de la exposición in uteroy de los lactantes al Retrovir.

Advertencias.

Deberá advertirse a los pacientes sobre el uso concomitante de medicamentos autoadministrados (vea Interacciones). Deberá advertirse a los pacientes que la terapia con Retrovir no ha demostrado evitar la transmisión del VIH a otras personas por medio del contacto sexual o la contaminación con sangre. Por tanto, deben seguirse tomando las precauciones apropiadas. Retrovir no es una cura para la infección por VIH, y los pacientes continúan en riesgo de desarrollar enfermedades asociadas con la inmunosupresión, incluyendo las infecciones oportunistas y neoplasias. Aunque se ha mostrado que Retrovir reduce los riesgos de infecciones oportunistas, aún son limitados los datos sobre el desarrollo de neoplasias, incluyendo linfomas. Los datos disponibles de pacientes tratados, con enfermedad avanzada por VIH, indican que el riesgo de desarrollar linfomas es consistente con el riesgo observado en los pacientes que no fueron tratados. En los pacientes con enfermedad temprana por VIH, se desconoce el riesgo de desarrollar linfomas con el tratamiento a largo plazo. Las mujeres embarazadas que estén considerando emplear Retrovir durante el embarazo para prevenir la transmisión del VIH a sus recién nacidos, deben ser informadas de que a pesar de la terapia, en algunos casos aún puede ocurrir la transmisión. Reacciones hematológicas adversas:Puede esperarse que en los pacientes con enfermedad por VIH, sintomática y avanzada, y que están recibiendo Retrovir, se presente anemia (usualmente no observada antes de las seis semanas de terapia con Retrovir, pero que ocasionalmente ocurre antes), neutropenia (usualmente no observada antes de las cuatro semanas de terapia, pero que ocasionalmente ocurre antes) y leucopenia (usualmente secundaria a la neutropenia). Estas reacciones ocurrieron más frecuentemente a dosis altas (1200-1500 mg/día) y en pacientes con deficiente reserva de médula ósea antes del tratamiento, particularmente con la enfermedad avanzada por VIH. Los parámetros hematológicos deben monitorearse cuidadosamente. En general, se recomienda que, por lo menos una vez por semana, se realicen pruebas sanguíneas en los pacientes que reciben Retrovir Solución Inyectable para Infusión. Si el nivel de hemoglobina baja a niveles entre 7,5 g/dL (4,65 mmol/L) y 9 g/dL (5,59 mmol/L), o el recuento de neutrófilos baja a niveles entre 0,75 x 109/L y 1,0 x 109/L, la dosis diaria puede reducirse hasta que haya evidencia de recuperación de la médula ósea; alternativamente, la recuperación puede mejorarse mediante una breve interrupción (2-4 semanas) de la terapia con Retrovir. La recuperación de las reservas de médula usualmente se observa al cabo de 2 semanas, después de lo cual puede restablecerse la terapia con Retrovir a una dosis reducida. Se cuenta con pocos datos relativos al uso de Retrovir por vía intravenosa, por períodos mayores a 2 semanas. En los pacientes con anemia significativa, los ajustes en la dosis no necesariamente eliminan la necesidad de transfusiones (vea Contraindicaciones). Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis: Durante el tratamiento de la infección por VIH con análogos de nucleósidos antirretrovirales, solos o combinados, incluyendo zidovudina, se ha reportado acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales. La mayoría de estos casos se ha presentado en mujeres. Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea). Debe tenerse precaución cuando se administre Retrovir a cualquier paciente, y particularmente a los que se sabe tienen factores de riesgo de enfermedad hepática. El tratamiento con Retrovir debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle evidencia clínica o de laboratorio que sugiera acidosis láctica o hepatotoxicidad (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas). Redistribución de la grasa corporal:En algunos pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada se ha observado una redistribución/acumulación de la grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), disminución de la grasa periférica, disminución de la grasa facial, aumento de volumen de las mamas, y niveles elevados de lípidos en suero y de glucosa en sangre, ya sea por separado o conjuntamente (vea Reacciones adversas). Aunque todos los medicamentos de la clase de los Inhibidores de la Proteasa (PI, por sus siglas en inglés) y de los inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleosídico (NRTI, por sus siglas en inglés) se han asociado con uno o más de estos eventos adversos específicos, relacionados con un síndrome general comúnmente referido como lipodistrofia, los datos indican que hay diferencias en el riesgo entre los miembros individuales de las clases terapéuticas respectivas. Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; por ejemplo, en el estado de enfermedad por VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretroviral, todos juegan un papel importante, posiblemente de acción sinérgica. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos eventos a largo plazo. El examen clínico debe incluir la evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa corporal. Se debe contemplar la medición de los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre. Los trastornos lipídicos deben manejarse de manera clínicamente apropiada. Síndrome de Reconstitución Inmunológica (IRIS por sus siglas en Inglés):En aquellos pacientes infectados con el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir una reacción inflamatoria, a las infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci(P. carinii). Debe evaluarse, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciarse un tratamiento. También se ha reportado que ocurren padecimientos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré) durante la reconstitución inmunológica, sin embargo, el tiempo para dicha presentación es más variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento, y algunas veces pueden presentarse en forma atípica. Pacientes coinfectados por el virus de la Hepatitis C: Al administrar zidovudina como parte del régimen utilizado en el tratamiento del VIH, se han notificado casos de exacerbación de anemia ocasionada por la administración de ribavirina. Sin embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto. Por tanto, no se recomienda administrar ribavirina y zidovudina de manera concomitante y, si esto ya se encuentra establecido, se debe contemplar un reemplazo de la zidovudina del régimen terapéutico antirretrovírico de combinación (TAR). Esto es particularmente importante en pacientes con antecedentes conocidos de anemia inducida por la administración de zidovudina.

Interacciones.

La zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática, en forma de un metabolito glucuronizado inactivo. Las sustancias activas que se eliminan principalmente por metabolismo hepático, especialmente a través de la glucuronización, pueden tener el potencial de inhibir el metabolismo de la zidovudina. Las interacciones que se mencionan a continuación no deben considerarse como exhaustivas, sino que son representativas de las clases de medicamentos con los cuales debe tenerse precaución. Atovacuona:La zidovudina no parece afectar el perfil farmacocinético de la atovacuona. Sin embargo, la información farmacocinética ha demostrado que la atovacuona aparentemente disminuye la velocidad metabólica de la zidovudina a su metabolito glucurónido (el ABC en estado estacionario de la zidovudina experimentó un aumento de 33%, mientras las concentraciones plasmáticas máximas del glucurónido disminuyeron 19%). Al administrar dosis de zidovudina de 500 ó 600 mg/día, parecería improbable que un ciclo terapéutico concomitante de tres semanas de duración, con atovacuona administrada en el tratamiento de la NPC aguda, sea capaz de producir un aumento en la tasa de incidencia de efectos adversos atribuibles a las elevadas concentraciones plasmáticas de zidovudina. Se deberá tener más cuidado al vigilar a pacientes que reciban tratamiento con atovacuona durante un período prolongado. Claritromicina:Los comprimidos de claritromicina reducen el grado de absorción de la zidovudina. Esto puede evitarse al separar la administración de zidovudina y claritromicina por un intervalo de cuando menos dos horas. Lamivudina:Se observó un aumento modesto en la Cmáx(28%) de zidovudina cuando se administró con lamivudina; sin embargo, la exposición global (área bajo la curva) no se alteró significativamente. La zidovudina no tiene efecto en la farmacocinética de la lamivudina. Fenitoína:Se ha reportado que los niveles de fenitoína en sangre son bajos en algunos pacientes que reciben Retrovir, mientras que en un paciente se observó un nivel elevado. Estas observaciones sugieren que los niveles de fenitoína deben monitorearse cuidadosamente en los pacientes que reciben ambos medicamentos. Probenecid:Los pocos datos existentes sugieren que el probenecid aumenta la vida media promedio y el área bajo la curva (ABC) de la zidovudina, al reducir la glucuronidación. La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la zidovudina misma) se reduce en presencia de probenecid. Rifampicina:Los pocos datos existentes sugieren que la coadministración de zidovudina y rifampicina disminuye el área bajo la curva de la zidovudina en 48% ± 34%. Sin embargo, se desconoce la significancia clínica de esto. Estavudina:La zidovudina puede inhibir la fosforilación intracelular de la estavudina cuando los dos medicamentos se usan concurrentemente. Por tanto, no se recomienda el empleo de estavudina en combinación con zidovudina. Misceláneos:Otras sustancias activas, entre ellas, pero no exclusivamente las siguientes: aspirina, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, pueden alterar el metabolismo de la zidovudina al inhibir competitivamente la glucuronidación o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hepático. Las posibilidades de interacción deben ser analizadas cuidadosamente antes de emplear estos medicamentos en combinación con Retrovir, particularmente en la terapia crónica. El tratamiento concomitante, especialmente la terapia aguda con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas al Retrovir. Si se requiere la terapia concomitante con cualquiera de estos medicamentos, debe tenerse un cuidado adicional mediante el monitoreo de la función renal y de los parámetros hematológicos y, si se requiere, debe reducirse la dosis de uno o más de los agentes. Como algunos pacientes que reciben Retrovir pueden seguir experimentando infecciones oportunistas, quizá deba considerarse el empleo concomitante de terapia profiláctica antimicrobiana. Esta profilaxis ha incluido cotrimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir. Los pocos datos existentes obtenidos de los estudios clínicos con Retrovir oral no indican un aumento significativo en el riesgo de reacciones adversas al Retrovir con estos medicamentos. Uso Durante el Embarazo y la Lactancia: Fertilidad: No existen datos del efecto de Retrovir en la fertilidad de la mujer. En los hombres, se ha demostrado que Retrovir oral no tiene efecto en la cuenta espermática, la morfología o la motilidad. Embarazo:Se ha demostrado que la zidovudina atraviesa la placenta humana (véase Farmacocinética). En vista de los pocos datos disponibles sobre el uso general de Retrovir durante el embarazo, el empleo de este medicamento antes de la semana 14 de gestación sólo debe considerarse cuando el beneficio potencial para la madre supere al riesgo para el feto (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Han habido reportes de elevaciones leves y pasajeras de los niveles de lactato en suero, lo cual puede deberse a una inmadurez de la función mitocondrial en neonatos e infantes expuestos inutero o peri-partuma inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleosídico (NRTI, por sus siglas en inglés). Se desconoce la relevancia clínica de las elevaciones pasajeras del lactato en suero. También ha habido muy escasos reportes de retardo del desarrollo, crisis convulsivas y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre estos eventos y la exposición a los inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleosídico in utero o periparto. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales para el uso de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH. Transmisión materno-fetal:En el estudio ACTG-076, se ha mostrado que el uso de Zidovudina en mujeres embarazadas con más de 14 semanas de gestación, con el posterior tratamiento de sus recién nacidos, reduce significativamente la tasa de transmisión materno-fetal del VIH (tasa de infección de 23% para el placebo contra 8% para la zidovudina). La terapia con Retrovir oral se inició entre las semanas 14 y 34 de la gestación, y se continuó hasta el inicio del trabajo de parto. Durante el trabajo de parto y en el alumbramiento se administró Retrovir por vía intravenosa. Los recién nacidos recibieron Retrovir por vía oral hasta las 6 semanas de edad. A los lactantes incapaces de recibir dosificaciones orales, el medicamento se les administró por vía intravenosa. Se desconoce si existen consecuencias a largo plazo de la exposición in uteroy de la exposición del lactante a la Zidovudina. Con base en los hallazgos de carcinogenicidad/ mutagenicidad en animales, no puede excluirse el riesgo de carcinogenicidad para los humanos (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en los lactantes expuestos al Retrovir, tanto en los infectados como en los no infectados. Sin embargo, las mujeres embarazadas que estén considerando emplear Retrovir durante el embarazo, deben estar conscientes de estos hallazgos. Lactancia: Los expertos en salud recomiendan que, cuando sea posible, las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus recién nacidos para evitar la transmisión del VIH. Después administrar una sola dosis de 200 mg de zidovudina a mujeres infectadas con VIH, la concentración promedio de zidovudina fue similar en la leche humana y en el suero. Por tanto, como la zidovudina y el virus pasan a la leche materna, se recomienda que las madres que toman Retrovir no amamanten a sus bebés. Efectos en la Habilidad para Conducir Vehículos y Utilizar Maquinarias: Retrovir Solución Inyectable para Infusión, generalmente se emplea en la población de pacientes hospitalarios internados, por lo que normalmente no es relevante la información sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias. No se han realizado estudios para investigar el efecto de Retrovir en la capacidad para conducir vehículos u operar maquinarias. Además, con base en la farmacología de la sustancia activa, se pronostica que no habrá un efecto nocivo en estas actividades. No obstante, cuando se considere la capacidad del paciente para conducir vehículos u operar maquinarias, debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de eventos adversos del Retrovir.

Incompatibilidades.

No existen datos.

Conservación.

No almacenar a más de 30°C. Proteger de la luz. Vida útil: La fecha de caducidad se indica en el empaque. Instrucciones para su Uso/Manejo: Retrovir Solución Inyectable para Infusión debe diluirse antes de la administración. Como la formulación no contiene conservadores antimicrobianos, la dilución debe llevarse a cabo en condiciones totalmente asépticas, de preferencia inmediatamente antes de la administración, y deberá desecharse todo material no utilizado en vial. La dosis requerida debe agregarse y mezclarse en Glucosa Intravenosa para Infusión al 5% p/v, para obtener una concentración final de zidovudina de 2 mg/mL o de 4 mg/mL. Estas diluciones son estables tanto química como físicamente hasta por 48 horas a 5°C y a 25°C. Si apareciera turbiedad visible en el producto, antes o después de la dilución o durante la infusión, deberá desecharse la preparación.

Sobredosificación.

En cinco pacientes se han administrado dosis de hasta 7,5 mg/kg, por infusión cada cuatro horas, por dos semanas. Un paciente experimentó una reacción de ansiedad, mientras que los otros cuatro no mostraron efectos indeseables. No se han identificado síntomas ni signos específicos después de una sobredosis aguda de zidovudina, además de los mencionados como efectos indeseables, como fatiga, cefalea, vómito, y reportes ocasionales de alteraciones hematológicas. Dando seguimiento a un informe en donde un paciente tomó una cantidad no especificada de zidovudina, los niveles de zidovudina en sangre fueron dieciséis veces más altos que el nivel terapéutico normal, pero no se identificaron secuelas clínicas, bioquímicas o hematológicas de corto plazo. Los pacientes deben estar en estrecha observación, en busca de evidencia de toxicidad (véase Reacciones adversas), y se les debe suministrar la terapia de soporte necesaria. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado en la eliminación de la zidovudina, aunque aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.

Presentación.

Frasco de vidrio ámbar conteniendo 20 mL.