GREGOXEL

Agente Antineoplásico.

Composición.

Cada mililitro de solución contiene: Irinotecan clorhidrato (como sal hidratada) 20,0 mg. Sorbitol 45,0 mg. Acido láctico 0,9 mg. Agua destilada para inyectables 1,0 ml. La cantidad de Irinotecan clorhidrato trihidrato es de 21,8 mg/ por cada 1 mL.

Farmacología.

El Irinotecan clorhidrato es un inhibidor de la topoisomerasa I. Interactúa en forma específica con esa enzima cuya función es la de reducir la tensión de torsión del ácido desoxirribonucleico (ADN), lo que induce la ruptura reversible de una de las cadenas del ADN. Tanto el Irinotecan clorhidrato como su metabolito activo, SN-38, se unen al complejo del ADN-topoisomerasa I, para evitar la reparación de las rupturas. Las investigaciones realizadas con estos compuestos sugieren que la toxicidad del Irinotecan clorhidrato se debe al daño que produce en el ADN bicatenario durante su síntesis, que es cuando enzimas replicativas interactúan con el complejo ternario formado entre el ADN, la topoisomerasa y el Irinotecan clorhidrato o SN-38. Las células de mamíferos no pueden reparar esas rupturas de la doble cadena en forma eficiente. El Irinotecan clorhidrato se transforma en su metabolito activo el SN-38 por acción de enzimas carboxiesterasas hepáticas. Este metabolito es mucho más potente como inhibidor de la topoisomerasa I que el compuesto original. La vida media del Irinotecan clorhidrato luego de una infusión endovenosa se ha calculado en 6 hs, mientras que la de su metabolito es de 10 hs. La vida media de al forma lactona del Irinotecan clorhidrato y SN - 38 son similares a las del Irinotecan clorhidrato y SN - 38 como formas lactona e hidroxiácido porque ambas formas están en equilibrio. Dentro de un rango de 50 a 350 mg/m2el área bajo la curva (ABC) del Irinotecan clorhidrato aumenta linealmente con la dosis, el ABC de SN - 38 aumenta menos proporcionalmente con la dosis. La Cmax del metabolito activo SN - 38 se alcanza por lo general luego de la hora después finalizada la infusión de 90 minutos de Irinotecan clorhidrato. El Irinotecan clorhidrato se une en un 40-60% a proteínas plasmáticas (albúmina), mientras que el SN-38 lo hace en un 95%. Metabolismo y excreción:Aunque no se conoce con exactitud cómo se excreta en los seres humanos, parte se elimina por vía urinaria (Irinotecan clorhidrato 11-20%, SN-38 1-3%) y biliar (Irinotecan clorhidrato y SN-38 glucurónido 30%).

Indicaciones.

Carcinoma metastásico de colon y recto, con enfermedad progresiva o recurrente luego del tratamiento con 5-fluorouracilo.

Dosificación.

El contenido de la ampolla debe ser diluido previamente a su infusión. Dosis inicial:125 mg/m2, infusión intravenosa en 90 minutos, por semana durante cuatro semanas, seguido de un descanso de dos semanas. El tratamiento puede repetirse cada seis semanas. Dosis subsiguientes deberán ajustarse hasta 150 mg/m2o hasta 50 mg/m2en modificaciones de 25 a 50 mg/m2 de acuerdo con la tolerancia individual del paciente a la terapia. Si no aparecen signos de intolerancia a Irinotecan clorhidrato, el tratamiento puede continuarse con cursos adicionales en forma indefinida, tanto en quienes responden como en aquellos con enfermedad estable. Preparación de la solución para infusión:inspeccione el contenido del frasco ampolla en busca de material particulado y repita el procedimiento una vez cargado el producto de la ampolla en la jeringa. El Irinotecan clorhidrato puede diluirse en solución de dextrosa al 5% en agua (preferiblemente) o solución fisiológica al 0,9% hasta una concentración final de 0,12 a 1,1 mg/ml. La solución es física y químicamente estable por 24 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y con luz fluorescente. Las soluciones diluídas en dextrosa al 5% almacenadas a temperatura refrigerada (aproximadamente 2 a 8°C) y protegidas de la luz son física y químicamente estables por 48 horas. No se recomienda la refrigeración de las soluciones diluídas en solución fisiológica al 0,9% debido a la posibilidad, aunque poco frecuente, de aparición de elementos particulados visibles. Debe evitarse la colocación del Irinotecan clorhidrato o de soluciones de Irinotecan clorhidrato en el freezer, ya que puede producir la precipitación de la droga. Por la posible contaminación microbiana durante la dilución, se recomienda la utilización de la solución dentro de las 24 horas de la preparación, en caso de mantenerse refrigerada (2 a 8°C) o dentro de las 6 horas si se mantiene a temperatura ambiente (15 a 30°C). No deben agregarse otras drogas a la solución. Las drogas de administración parenteral deberán ser inspeccionadas antes de su administración siempre que la solución y el envase lo permitan, en busca de material particulado o decoloración.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fármaco. Enfermedad crónica del intestino y/o obstrucción intestinal. Historial de hipersensibilidad grave al clorhidrato de irinotecan trihidrato o a alguno de los excipientes del producto. Durante el embarazo y la lactancia. Nivel de bilirrubina >3 veces el límite superior del rango normal. Pacientes con insuficiencia grave de la médula ósea. Pacientes con estado general de la OMS >2. Administración concomitante de fármacos que se metabolizan por la vía del citocromo P450 3 A. No administrar a niños.

Reacciones adversas.

El efecto adverso más frecuente es la diarrea. El Irinotecan clorhidrato induce con mucha frecuencia la aparición de diarrea precoz (a las 24 hs) y tardía (a los 10 días), al parecer, por mecanismos diferentes. La diarrea temprana es de naturaleza colinérgica y puede estar precedida por dolores, diaforesis o calambres abdominales y puede ser atenuada por la atropina. La diarrea tardía puede ocasionar deshidratación severa, alterar el equilibrio electrolítico y poner en riesgo la vida del paciente, pero puede tratarse rápidamente con loperamida. Otros efectos adversos frecuentes son: vómitos, náuseas, neutropenia, leucopienia y anemia. Los trastornos hematológicos pueden conducir a sepsis neutropénica y muerte en un número reducido de pacientes. En forma ocasional se observa astenia, anorexia, constipación, flatulencia, estomatitis, dispepsia y fiebre. Muy ocasionalmente se detectó dolor abdominal, alopecia, cefalea dolor lumbar, escalofríos, infección leve, edema, distensión abdominal, pérdida de peso, deshidratación, sudoración, erupción disnea, aumento de la tos, insomnio, mareos y vasodilatación.

Precauciones.

Diarrea: Los pacientes con diarrea severa serán controlados en forma cuidadosa y se les administrará loperamida, líquidos y electrolitos. En caso de continuar con más de diez deposiciones por día se recomienda suspender el tratamiento y luego de la recuperación del paciente continuar con la administración de Irinotecan clorhidrato pero en dosis menores. Mielosupresión: Se debe interrumpir la terapia en caso de neutropenia febril o si el recuento de neutrófilos cae a menos de 500/mm3. También debe disminuirse la dosis si se produce un descenso significativo del recuento de blancos ( < 2000/mm3), de neutrófilos ( < 1000/mm3), de hemoglobina ( < 8 g/dl) o de plaquetas ( < 100000/mm3). Emesis: Puesto que es un fármaco emético, se aconseja la premedicación con antieméticos, por lo menos 30 minutos antes de su administración. Diarrea tardía:Los pacientes deben ser advertidos de los riesgos de diarrea tardía, que puede aparecer después de 24 horas de la administración de irinotecan y en cualquier momento antes de la administración del ciclo siguiente. En monoterapia, la mediana de tiempo de la primera deposición líquida fue en el día 5 después de la infusión de irinotecan. Estos pacientes deben informar rápidamente a su médico y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado. El riesgo de diarrea aumenta en pacientes con previa irradiación abdominal/pélvica, pacientes con hiperleucocitosis basal y pacientes con estado general de la OMS grado >2 y mujeres. Si no es tratada de forma adecuada, la diarrea podría llegar a poner en riesgo la vida, especialmente si el paciente tiene neutropenia concomitante. Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenes de bebidas que contengan electrolitos y debe instituirse inmediatamente un tratamiento antidiarreico adecuado. Este tratamiento antidiarreico será prescrito por el departamento de donde le haya sido administrado el ciclo de irinotecan. Una vez fuera del hospital, los pacientes deben obtener la medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informar inmediatamente a su médico o al hospital donde se le está suministrado irinotecan, de si aparece dicha diarrea y cuando ocurre. El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida (una primera toma de 4 mg y luego 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante 12 horas después de la última deposición líquida y no debe modificarse. La loperamida no deberá administrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas debido al riesgo de provocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas. Si la diarrea va acompañada de neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3, debe administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplio espectro con el tratamiento antidiarreico. Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de la diarrea en los siguientes casos: diarrea acompañada de fiebre. Diarrea grave (que requiere hidratación por vía intravenosa). Diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis de loperamida. No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de loperamida, incluso en pacientes que presentaron diarrea tardía en ciclos previos. En los pacientes que hayan presentado una diarrea grave se recomienda una reducción de las dosis en los ciclos siguientes. Hematología:Durante el tratamiento con irinotecan, se recomienda monitorizar semanalmente los recuentos sanguíneos completos. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de neutropenia y la importancia de la aparición de fiebre. Toda neutropenia febril (temperatura >38°C y respuesta de neutrófilos < 3000 células/mm3) debe ser objeto de un tratamiento de urgencia en medio hospitalario, con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa. En pacientes que han experimentado eventos hematológicos graves, se recomienda reducir la dosis en administraciones posteriores. En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica. En estos pacientes debe realizarse un recuento completo de células sanguíneas. Pacientes con insuficiencia hepática: Al inicio del tratamiento y antes de cada ciclo debe realizarse control de la función hepática. En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente, ya que el aclaramiento de irinotecan se reduce y por lo tanto, aumenta el riesgo de hematoxicidad. Los pacientes con un nivel de billirubina por encima de 3 veces el LSN, no deben ser tratados con irinotecan. Náuseas y vómitos: Antes de cada tratamiento con irinotecan se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos. Son frecuentes las náuseas y vómitos en los pacientes sometidos a tratamiento con irinotecan. Aquellos pacientes que presenten vómitos asociados a diarrea tardía deben ser hospitalizados para ser tratados lo antes posible. Síndrome colinérigo agudo: En caso de síndrome colinérgico agudo, que se define como diarrea precoz y por un conjunto de síntomas tales como sudoración, dolor abdominal, lagrimeo, miosis y salivación conviene administrar sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutanea) si no hay contraindicaciones clínicas. Debe tenerse precaución en pacientes con asma. En pacientes que hayan experimentado un síndrome colinérgico grave y agudo, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina en las subsiguientes dosis de irinotecan. Ancianos: En este grupo de población se debe tener precaución en la elección de la dosis debido a la mayor frecuencia de funciones biológicas diminuidas, en especial la función hepática. Pacientes con obstrucción intestinal: Estos pacientes no deben ser tratados con irinotecan hasta que se produzca una recuperación de la obstrucción intestinal. Pacientes con insuficiencia renal: No se han realizado estudios en este grupo de población. Otros: Este medicamento no es adecuado para pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, ya que contiene sorbitol. Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallo circulatorio en pacientes que hayan sufrido episodios de deshidratación asociada a diarrea y/o vómitos o sepsis. Durante y al menos tres meses después de la finalización del tratamiento deben tomarse medidas anticonccptivas. Embarazo y lactancia: No administrar a mujeres embarazadas. Además se debe advertir a las mujeres en edad fértil de evitar el embarazo mientras están en tratamiento con Irinotecan clorhidrato. Debido a que muchos fármacos se excretan por leche materna, con riesgos de generar efectos adversos severos en el recién nacido, no se recomienda administrar Irinotecan clorhidrato durante la lactancia. Uso en pediatria:Su eficacia y seguridad no ha sido probada en pacientes pediátricos.

Interacciones.

Otros agentes antineoplásicos, incluida la radiación, pueden exacerbar la mielosupresión y la diarrea. La administración de dexametasona como profilaxis antiemética puede aumentar la linfocitopenia y un posible desarrollo de hiperglucemia, principalmente en pacientes con antecedentes de diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa. Debido al potencial riesgo de deshidratación secundaria a vómitos o diarrea inducidos por Irinotecan clorhidrato, puede ser preferible suspender la administración de diuréticos y laxantes. No se puede rechazar la posibilidad de interacción entre el irinotecan y agentes bloqueantes neuromusculares. Los fármacos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar los efectos bloqueantes neurmusuclares del suxametonio y el bloqueo neuromuscular de fármacos no despolarizantes puede ser antagonizado. La hierba de San Juan disminuye los niveles plasmáticos del metabolito SN-38. Como consecuencia de este hecho, la hierba de San Juan no puede ser administrada con irinotecan. Se debe tener precaución en pacientes que estén tomando fármacos que inhiben (ej: ketoconazol) o inducen (ej: carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) metabolismo por citocromo P450 3A. La administración concomitante de irinotecan con un inhibidor/inductor de esta vía metabólica debe ser evitada ya que el metabolismo de irinotecan puede verse alterado. Interacciones con pruebas de laboratorio:No se observaron interferencias con pruebas de laboratorio por Irinotecan clorhidrato. Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad: En estudios a corto y mediano plazo, el Irinotecan clorhidrato no demostró ser carcinogénico, mutagénico, pero sí clastogénico. Sólo se observaron alteraciones de la fertilidad a dosis múltiples.

Conservación.

Mantener a temperatura ambiente de 15 a 30°C. Protéjase de la luz. No congelar. Se recomienda que el frasco permanezca en su caja hasta su utilización.

Sobredosificación.

Los efectos adversos descriptos en caso de sobredosis no difieren de los observados con las dosis recomendadas. El tratamiento a seguir es de soporte, para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y para el tratamiento de cualquier complicación infecciosa. No existe antídoto conocido. Se observó letalidad en animales con dosis 3 a 4 veces superior a la utilizada en humanos. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.

Presentación.

Solución para infusión.