XTANDI

Terapia antineoplásica endocrina (LO2).

Composición.

Cada cápsula de 40 mg contiene: Enzalutamida 40.000 mg. Excipientes: Macrogolgliceridos de caprilocaproilo 905.810 mg. Butilhidroxianisol 0.095 mg. Butilhidroxitolueno 0.095 mg. Gelatina, agua purificada, dióxido de titanio, solución sorbitol sorbitán, glicerol, óxido de hierro negro, polivinil acetato ftalato.

Farmacología.

Mecanismo de acción: Se sabe que el cáncer de próstata es sensible a los andrógenos y responde a la inhibición de la señalización de los receptores androgénicos. La señalización de los receptores androgénicos sigue favoreciendo la progresión de la enfermedad aunque las concentraciones plasmáticas de andrógenos sean bajas o incluso indetectables. La estimulación del crecimiento de las células tumorales a través de los receptores de andrógenos requiere la localización nuclear y la unión al ADN. Xtandi es un inhibidor potente de la señalización de los receptores androgénicos que bloquea varios pasos en la vía de señalización del receptor androgénico. Xtandi inhibe de manera competitiva la unión de los andrógenos a 2 los receptores androgénicos, inhibe la translocación nuclear de los receptores activados e inhibe la asociación del receptor androgénico activado al ADN, incluso en situación de sobre expresión del receptor androgénico y de células de cáncer de próstata resistentes a los antiandrógenos. El tratamiento con Xtandi reduce el crecimiento de las células de cáncer de próstata, y puede provocar la muerte de las células cancerosas y la regresión del tumor. En estudios preclínicos, Xtandi carece de actividad agonista de los receptores androgénicos.

Farmacocinética.

Se evaluó la farmacocinética de la enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata y en sujetos sanos de sexo masculino. La semivida terminal media (t1/2) para la enzalutamida en pacientes luego de una única dosis oral es de 5,8 días (intervalo de 2,8 a 10,2 días), y en aproximadamente un mes se alcanza un estado de equilibrio. Con la administración oral diaria, la enzalutamida se acumula aproximadamente 8,3 veces en relación a una dosis única. Las fluctuaciones diarias en las concentraciones plasmáticas son bajas (índice valle-pico medio de 1,25). El aclaramiento de enzalutamida se realiza, principalmente, a través del metabolismo hepático mediante la producción de un metabolito activo que circula en aproximadamente la misma concentración plasmática que la enzalutamida. Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de enzalutamida en pacientes se observan entre 1 y 2 horas después de la administración. Según un estudio de equilibrio de masa en seres humanos, se calcula que la absorción oral de la enzalutamida es, como mínimo, del 84,2%. La enzalutamida no es un sustrato de los transportadores de eflujo gp-P o BCRP. En estado de equilibrio, los valores medios de Cmax para la enzalutamida y su metabolito activo son de 16,6 mg/ml (23% de coeficiente de variación [CV]) y 12,7 mg/ml (30% de CV), respectivamente. Los alimentos no tienen un efecto de importancia clínica sobre el grado de absorción. En ensayos clínicos, Xtandi se administro independientemente de los alimentos. Distribución: El volumen aparente de distribución medio (V/F) de la enzalutamida en pacientes luego de una dosis única oral es de 110 l (29% de CV). El volumen de distribución de enzalutamida es mayor que el volumen de agua corporal total, lo que indica una amplia distribución extravascular. Los estudios realizados en roedores indican que la enzalutamida y su metabolito activo pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Entre el 97% y el 98% de la enzalutamida se une a las proteínas plasmáticas, principalmente la albumina. El metabolito activo se une a las proteínas plasmáticas en un 95%. Metabolismo: La enzalutamida se metaboliza ampliamente. En el plasma humano hay dos metabolitos principales: N-desmetil enzalutamida (activo) y un derivado del acido carboxilico (inactivo). La enzalutamida se metaboliza por el CYP2C8 y, en menor grado, por el CYP3A4/5 (ver sección 6), los cuales participan en la formación del metabolito activo. En condiciones de uso clínico, Xtandi es un inductor potente del CYP3A4, un inductor moderado del CYP2C9 y CYP2C19 y carece de efectos de importancia clínica sobre el CYP2C8. Eliminación y excreción: El aclaramiento aparente medio (CL/F) de enzalutamida en pacientes oscila entre 0,520 y 0,564 l/h. Luego de la administración oral de 14C-enzalutamida, el 84,6% de la radiactividad se recupera 77 días después de la administración de la dosis: el 71,0% se recupera en la orina (principalmente en forma de metabolito inactivo, con cantidades mínimas de enzalutamida y del metabolito activo) y el 13,6% en las heces (0,39% de la dosis en forma de enzalutamida sin modificar). Los datos in vitro indican que la enzalutamida no es un sustrato para el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, ni del transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1). Los datos in vitro indican que la enzalutamida y sus metabolitos principales no inhiben los siguientes transportadores a concentraciones clínicamente relevantes: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, transportador de aniones orgánicos 1 (OAT1), ni OAT3. Poblaciones especiales: Ancianos: De los 800 pacientes del ensayo en fase 3 que recibieron Xtandi, 568 pacientes (71%) tenían 65 o más años de edad y 199 (25%) tenían 75 o más años. No se observaron diferencias generales respecto a la seguridad o la eficacia entre estos pacientes ancianos y los pacientes más jóvenes. Según el análisis farmacocinético de la población para edad, los extremos en el ensayo AFFIRM de 41 y 92 años se compararon con 69 anos (mediana de edad de pacientes en el ensayo). Con relación a la CL/F para una persona de 69 anos, se asocio a las personas de 41 y 92 años con un aumento del 4% y una disminución del 2% en la CL/F, respectivamente. En personas de edad avanzada, no es necesario un ajuste de dosis. Población pediátrica: La enzalutamida no está indicada para el uso en niños. No se ha evaluado la farmacocinética de la enzalutamida en pacientes pediátricos. Sexo: La enzalutamida no está indicada para el uso en mujeres. No se ha evaluado la farmacocinética de la enzalutamida en mujeres. Raza: La mayoría de los pacientes del ensayo clínico aleatorizado eran de raza blanca ( >92%). Los datos son insuficientes para evaluar las posibles diferencias en la farmacocinética de la enzalutamida en otras razas. Insuficiencia renal: No se han realizado estudios formales de Xtandi en pacientes con insuficiencia renal. Se excluyo de los ensayos clínicos a los pacientes con una creatinina sérica >177 mmol/l (2 mg/dl). Según un análisis de farmacocinética poblacional, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con valores calculados de aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥ 30 ml/min (estimados mediante la fórmula de Cockcroft y Gault). Xtandi no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal, y se aconseja precaución al tratar a estos pacientes. Es poco probable que la enzalutamida se elimine significativamente mediante hemodiálisis intermitente o diálisis peritoneal ambulatorio continua. Insuficiencia hepática: La farmacocinética de la enzalutamida se evaluó en sujetos con insuficiencia hepática inicial leve (N = 6) o moderada (N = 8) (clase A y B de Child-Pugh, respectivamente) comparados con 14 sujetos de control con una función hepática normal. Luego de administrar una dosis oral única de 160 mg de enzalutamida, el AUC y la Cmax de la enzalutamida en sujetos con insuficiencia leve aumentaron un 5% y un 24%, respectivamente, y el AUC y la Cmax de la enzalutamida en sujetos con insuficiencia moderada aumentó un 29% y disminuyó un 11%, respectivamente, en comparación con los sujetos de control sanos. Para la suma de enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el AUC y la Cmax en sujetos con insuficiencia leve aumentaron un 14% y un 19%, respectivamente, y el AUC y la Cmax en sujetos con insuficiencia moderada aumentaron un 14% y disminuyeron un 17%, respectivamente, en comparación con los sujetos de control sanos. En general, los resultados indican que no es necesario un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática inicial leve o moderada. Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Efectos farmacodinámicos: En un ensayo clínico en fase 3 de pacientes que fracasaron con la quimioterapia previa con docetaxel, el 54% de los pacientes tratados con enzalutamida, en comparación con el 1,5% de los pacientes que recibieron placebo, presento una disminución de las concentraciones de PSA de al menos un 50% con respecto a los valores iniciales. Eficacia clínica y seguridad: En un ensayo clínico en fase 3, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, se evaluaron la eficacia y la seguridad de Xtandi en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que habían recibido docetaxel y estaban usando un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) o habían sido sometidos a orquiectomia. En total, se aleatorizaron 1199 pacientes en una proporción 2:1 para recibir Xtandi por vía oral en dosis de 160 mg una vez al dia (N = 800) o placebo por vía oral una vez al día (N = 399). Los pacientes podían utilizar prednisona, pero no era un requisito. Los pacientes aleatorizados a cualquiera de los grupos continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad (definida como confirmación radiográfica de la progresión o la aparición de un evento relacionado con el sistema óseo) y el inicio de un nuevo tratamiento antineoplásico sistémico, la aparición de toxicidad inaceptable o el retiro. Los siguientes datos demográficos y características basales de la enfermedad de los pacientes estaban equilibrados entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de la edad fue de 69 años (intervalo: 41-92), y la distribución racial fue la siguiente: 92,7% raza caucásica, 3,9% raza negra, 1,1% raza asiática y 2,1% otra. La puntuación del estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) fue de 0-1 en el 91,5% de los pacientes y de 2 en el 8,5% de los pacientes; el 28,4% tuvo una puntuación media en el Brief Pain Inventory (Cuestionario breve de dolor) ≥4 (media del peor dolor comunicado por el paciente durante las 24 horas previas calculado durante los siete días previos a la aleatorización). La mayoría de los pacientes (91,2%) tenia metástasis en los huesos y el 23,2% tenia afectación pulmonar visceral o afectación hepática. El análisis provisorio especificado previamente en el protocolo mostro, luego de 520 muertes, una superioridad estadísticamente significativa en la mediana de la supervivencia global en los pacientes tratados con Xtandi en comparación con aquellos tratados con el placebo (Tabla 2 y Figura 1).

Además de la mejora observada en la supervivencia global, todos los criterios de valoración secundarios del estudio favorecieron a Xtandi y fueron estadísticamente significativos luego de realizar los ajustes necesarios para los distintos análisis, como se muestra a continuación: La supervivencia sin progresión radiológica fue de 8,3 meses para pacientes tratados con Xtandi y de 2,9 meses para pacientes que recibieron placebo (HR = 0,404; IC del 95%: [0,350, 0,466]); p < 0,0001). La disminución confirmada del antígeno prostático especifico (prostate specific antigen, PSA) del 50% o 90% fue del 54,0% y el 24,8% para pacientes tratados con Xtandi y del 1,5% y el 0,9% en pacientes que recibieron el placebo (p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión del PSA fue de 8,3 meses para pacientes tratados con Xtandi y de 3,0 meses para pacientes que recibieron placebo (HR = 0,248; IC del 95%: [0,204, 0,303]; p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta el primer evento relacionado con el sistema óseo (skeletal related event, SRE) fue de 16,7 meses para pacientes tratados con Xtandi y de 13,3 meses para pacientes que recibieron placebo (HR = 0,688; IC del 95%: [0,566, 0,835]; p < 0,0001). Se definió evento relacionado con el sistema óseo como radioterapia o cirugía ósea, fractura ósea patológica, compresión medular o cambio de tratamiento antineoplásico para tratar el dolor óseo. La tasa de respuesta para calidad de vida (Evaluación funcional del tratamiento del cáncer: próstata [Functional Assessment of Cáncer Therapy - Prostate, FACT-P]) fue del 43,2% para pacientes tratados con Xtandi y del 18,3% para pacientes que recibieron el placebo (p < 0,0001). La tasa de respuesta radiológica objetivo evaluada por el investigador (definida como la suma de respuestas completas y parciales) entre pacientes tratados con Xtandi fue del 28,9% comparada con una tasa de respuesta objetivo del 3,8% para pacientes que recibieron el placebo (p < 0,0001). El riesgo de progresión del dolor se redujo en un 44% en los pacientes tratados con Xtandi en comparación con los pacientes que recibieron el placebo (HR = 0,56; IC del 95%: [0,41; 0,78]; p = 0,0004). La mediana de tiempo hasta la progresión del dolor fue de 13,8 meses para los pacientes que recibieron el placebo y no se alcanzó para los pacientes tratados con Xtandi. La progresión del dolor se definió como un aumento por encima del valor inicial en la evaluación del dolor de FACT-P, lo que se confirmo mediante una segunda evaluación consecutiva obtenida 3 o más semanas después.

Indicaciones.

Xtandi está indicado para el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que han recibido tratamiento con docetaxel.

Dosificación.

Posología: La dosis recomendada es de 160 mg de Xtandi (cuatro cápsulas de 40 mg) en una dosis oral única diaria. Xtandi puede tomarse con o sin alimentos. Si un paciente olvida tomar Xtandi a la hora habitual, la dosis recetada se debe tomar lo más cerca posible de la hora habitual. Si un paciente olvida la dosis durante un día entero, el tratamiento se debe reanudar al día siguiente con la dosis diaria habitual. Modificaciones a la dosis: Si un paciente experimenta una toxicidad igual o mayor a grado 3, ó un efecto adverso intolerable, suspenda la dosis por una semana o hasta que los síntomas mejoren hasta grado 2 ó menor, luego reanude el tratamiento a la misma o en dosis reducida (120 mg u 80 mg), si se justifica. Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8: Se debe evitar en lo posible el uso concomitante de inhibidores fuertes de CYP2C8. Si se debe administrar a los pacientes de manera concomitante un inhibidor potente del CYP2C8, la dosis de enzalutamida se debe reducir a 80mg una vez al día. Si se suspende la administración concomitante del inhibidor potente del CYP2C8, se debe volver a la dosis de enzalutamida utilizada antes de empezar a administrar el inhibidor del CYP2C8. Poblaciones especiales: Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos. Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh). Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en los pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal. Sexo: La enzalutamida no está indicada para el uso en mujeres. Población pediátrica: La enzalutamida no está indicada para el uso en niños. Forma de administración: Las capsulas blandas de Xtandi se deben tragar enteras con agua y se pueden tomar con o sin alimentos. Este medicamento no debe partirse, abrirse ni masticarse.

Contraindicaciones.

Xtandi está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la Fórmula cualicuantitativa y en mujeres que están o puedan quedar embarazadas. Este medicamento está contraindicado en personas menores de 18 años.

Reacciones adversas.

En el ensayo clínico en fase 3 controlado con placebo (AFFIRM) de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que habían recibido tratamiento con docetaxel, se administró Xtandi en una dosis de 160 mg al día (N = 800) frente al placebo (N = 399). La mediana de la duración del tratamiento con Xtandi fue de 8,3 meses, mientras que la del tratamiento con placebo fue de 3,0 meses. Los pacientes podían utilizar prednisona, pero no era un requisito. Se produjeron convulsiones en el 0.8% de los pacientes que recibieron enzalutamida. Las reacciones adversas más frecuentes fueron sofocos y cefalea. Las reacciones adversas del AFFIRM se mencionan a continuación por orden de frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000).

Convulsiones: En el AFFIRM, seis (0,8%) de los 800 pacientes tratados con una dosis diaria de 160 mg de enzalutamida experimentaron convulsiones, mientras que no se produjeron convulsiones en los que recibieron el placebo. Varios de estos pacientes presentaban factores que potencialmente contribuyen y que podrían haber aumentado independientemente su riesgo de sufrir convulsiones. En el ensayo AFFIRM se excluyó a los pacientes con convulsiones previas o factores de riesgo de padecerlas. La dosis parece ser un factor predictivo importante del riesgo de convulsiones, como indican los datos preclínicos y los datos de un estudio de incremento de la dosis. Se desconoce el mecanismo mediante el cual enzalutamida puede reducir el umbral convulsivo, aunque podría estar relacionado con los datos obtenidos en estudios in vitro que indican que enzalutamida y su metabolito activo se pueden unir e inhibir la actividad del canal de cloruro activado por GABA.

Advertencias.

Riesgo de convulsiones: Se debe tener precaución al administrar Xtandi a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de predisposición, entre ellos, lesión cerebral subyacente, accidente cerebrovascular, tumores cerebrales primarios o metástasis cerebrales o alcoholismo. Además, el riesgo de convulsiones puede ser mayor en los pacientes que reciben medicamentos concomitantes que reducen el umbral convulsivo. Administración concomitante con cumarinas: Se debe evitar la administración concomitante con warfarina y anticoagulantes de tipo cumarínico. En caso de que Xtandi se administre de manera concomitante con un anticoagulante metabolizado por el CYP2C9 (como warfarina o acenocoumarol), se deben realizar controles adicionales del Índice Internacional Normalizado (IIN). Insuficiencia renal: Se exige precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que Xtandi no se ha estudiado en esta población de pacientes. Insuficiencia hepática: Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), ya que no hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave y la enzalutamida se elimina principalmente por vía hepática. Excipientes: Xtandi contiene sorbitol (E420). Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar Xtandi. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Debido al riesgo de convulsiones asociado al uso de XTANDI, se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de conducir o utilizar cualquier herramienta o máquina donde la pérdida repentina del conocimiento pudiera causar un daño grave a ellos mismos o a los demás.

Interacciones.

Posibilidad de que otros medicamentos modifiquen las exposiciones a la enzalutamida: Inhibidores e inductores del CYP2C8: El CYP2C8 desempeña una función importante en la eliminación de la enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Luego de la administración oral a hombres sanos de gemfibrozilo (600 mg dos veces al día), un inhibidor potente del CYP2C8, el AUC de la enzalutamida aumentó un 326%, mientras que la Cmáxde la enzalutamida disminuyó un 18%. El AUC y la Cmax del metabolito activo disminuyeron un 25% y 44%, respectivamente. Se recomienda evitar o usar con precaución los inhibidores potentes (p. ej., gemfibrozilo) o inductores potentes del CYP2C8 (p. ej., rifampicina) durante el tratamiento con Xtandi. Si se debe administrar de manera concomitante a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, la dosis de enzalutamida se debe reducir a 80 mg una vez al día. Inhibidores e inductores del CYP3A4: El CYP3A4 tiene una función secundaria en el metabolismo de la enzalutamida. Luego de la administración oral a hombres sanos de itraconazol (200 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4, el AUC de la enzalutamida aumentó 1,41 veces mientras que la Cmax se mantuvo prácticamente sin cambios (disminuyó el 2%). El AUC del metabolito activo aumento 1,21 veces mientras que la Cmax disminuyo un 14%. La coadministración de Xtandi con inductores fuertes o moderados de CYP3A4, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de enzalutamida y deberán ser evitados, si es posible. Se recomienda seleccionar una medicación con nulo o mínimo potencial de inducción de CYP3A4.Posibilidad de que Xtandi modifique las exposiciones a otros medicamentos: Inducción enzimática: Xtandi es un inductor potente del CYP3A4 y un inductor moderado del CYP2C9 y del CYP2C19. La administración concomitante de Xtandi (160 mg una vez al día) con dosis orales únicas de sustratos sensibles del CYP a pacientes con cáncer de próstata produjo una disminución de un 86% del AUC del midazolam (sustrato del CYP3A4), de un 56% del AUC de la S-warfarina (sustrato del CYP2C9) y de un 70% del AUC del omeprazol (sustrato del CYP2C19). También pudo producirse una inducción de la uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferasa (UGT1A1). Si se administran de manera concomitante con Xtandi, se recomienda evitar o usar con precaución los medicamentos con un intervalo terapéutico limitado que sean sustratos del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y UGT1A1 y es posible que se deban realizar ajustes a fin de mantener las concentraciones plasmáticas terapéuticas. Estos sustratos incluyen, entre otros: Analgésicos (p. ej., fentanilo). Antibióticos macrólidos (p. ej., claritromicina). Benzodiacepinas (p. ej., diazepam, midazolam). Moduladores de la respuesta inmunitaria (p. ej., ciclosporina, tacrolimus). Antivíricos para el VIH (p. ej., indinavir, ritonavir). Antiepilépticos (p. ej., fenobarbital, fenitoína). Cumarinas (p. ej., warfarina, acenocumarol). Determinados agentes antineoplásicos (p. ej., cabazitaxel, irinotecan, sunitinib). Teniendo en cuenta la semivida prolongada de la enzalutamida (5,8 días, ver Farmacocinética), los efectos sobre las enzimas pueden persistir durante un mes o más después de interrumpir la administración de Xtandi. Sustratos del CYP2C8: Xtandi (160 mg una vez al día) no provocó una variación clínicamente significativa en el AUC de pioglitazona (sustrato del CYP2C8). No está indicado realizar un ajuste de la dosis al administrar un sustrato del CYP2C8 de manera concomitante con Xtandi. Sustratos del gp-P: Los datos in vitro indican que la enzalutamida puede ser un inhibidor del transportador de eflujo, la glucoproteína P (gp-P). El efecto de Xtandi sobre sustratos de la gp-P no se ha evaluado in vivo; sin embargo, en condiciones de uso clínico, Xtandi puede ser un inductor de la gp-P mediante la activación del receptor nuclear de pregnano (PXR). Si se administran de manera concomitante con Xtandi, se recomienda usar con precaución los medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos de la gp-P (p. ej., colchicina, etexilato de dabigatran o digoxina), y puede ser necesario ajustar la dosis para mantener concentraciones plasmáticas óptimas. Sustratos de BCRP, MRP2, OAT3 y OCT1: Según los datos obtenidos in vitro, no se puede descartar la inhibición de BCRP y MRP2 (en el intestino) ni la del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) ni la del transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1) (sistémicamente). En teoría, la inducción de estos transportadores también es posible, y el efecto neto se desconoce actualmente. Efecto de los alimentos sobre la exposición a la enzalutamida: Los alimentos no tienen un efecto de importancia clínica sobre el grado de exposición a la enzalutamida. En ensayos clínicos, Xtandi se administró independientemente de los alimentos. Fertilidad, embarazo y lactancia: Anticoncepción en hombres y mujeres: Se desconoce si Xtandi o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe utilizar un preservativo durante el tratamiento con Xtandi y en los 3 meses posteriores. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer que puede tener hijos, debe utilizar un preservativo y otro método anticonceptivo durante el tratamiento y en los 3 meses posteriores. Embarazo: Xtandi no está indicado en mujeres. Xtandi está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas No hay datos en seres humanos sobre el uso de enzalutamida en mujeres embarazadas. Considerando las consecuencias farmacológicas de la inhibición de la señalización del receptor de andrógenos, se prevé que el uso materno de enzalutamida produzca cambios en los niveles hormonales, lo que podría afectar el desarrollo del feto. Lactancia: Xtandi no está indicado en mujeres. Se desconoce si Xtandi o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Fertilidad: No se realizaron estudios toxicológicos reproductivos o en el desarrollo con enzalutamida, pero en estudios con ratas (4 y 26 semanas) y perros (4 y 13 semanas), se observó atrofia, aspermia/azoospermia e hipertrofia/hiperplasia en el aparato reproductor, coherentes con la actividad farmacológica de Xtandi. En estudios en ratas (4 y 26 semanas) y perros (4 y 13 semanas), los cambios en los órganos genitales, relacionados con la enzalutamida, fueron disminuciones en el peso de los órganos con atrofia de la próstata y del epidídimo. Otros cambios en los tejidos reproductores fueron hipertrofia/hiperplasia de la hipófisis y atrofia de la vesícula seminal en ratas, e hipospermia testicular y degeneración de los túbulos seminíferos en perros. Se observaron diferencias en función del sexo en las glándulas mamarias de ratas (atrofia en los machos e hiperplasia lobular en las hembras). Las alteraciones de los órganos genitales en ambas especies fueron consecuentes con la actividad farmacológica de Xtandi y fueron reversibles o se resolvieron parcialmente luego de un periodo de recuperación de 8 semanas. No hubo otras alteraciones importantes en la patología clínica ni en la histopatología en ningún otro sistema de órganos, incluido el hígado, en ninguna de las especies. Los estudios realizados en animales mostraron que Xtandi afectaba al aparato reproductor de ratas y perros machos. Considerando la actividad farmacológica de los inhibidores de la señalización de los receptores de andrógenos, no puede excluirse un efecto en la fertilidad masculina en seres humanos. Carcinogénesis, mutagénesis y fototoxicidad: No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial cancerígeno de la enzalutamida. La enzalutamida no provocó mutaciones en el ensayo de mutación reversa bacteriana (Ames), no fue mutágeno ni clastógeno en células de mamífero y no fue genotóxico en ratones in vivo. La enzalutamida no provocó fototoxicidad en células de mamífero cultivadas.

Conservación.

Las cápsulas blandas de Xtandi se deben conservar a temperatura ambiente (entre 15° y 30°C). Se deben proteger de la humedad. La vida útil es de 24 meses. No utilice este medicamento después de la fecha de vencimiento que se indica en la caja. La fecha de vencimiento hace referencia al último día de ese mes. No tome ninguna cápsula que este dañada o que presente pérdidas o signos de manipulación. Número de lote y fecha de vencimiento: ver envase. No use el medicamento si la fecha está vencida. Mantenga el medicamento en su envase original. Antes de usar, observe el aspecto del medicamento. En caso de que aún esté en el período de vida útil y usted observe cualquier cambio en su aspecto, consulte con el farmacéutico para determinar si puede usarlo.

Sobredosificación.

No existe ningún antídoto para Xtandi. En caso de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con Xtandi e iniciar medidas de apoyo general teniendo en cuenta su semivida de 5,8 días. Es posible que los pacientes tengan un mayor riesgo de convulsiones luego de una sobredosis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

Presentación.

Xtandi se suministra como cápsula blanda para administración oral, disponible en la siguiente presentación: 120 cápsulas blandas. Cápsulas blandas oblongas de color blanco de 40 mg., para administración oral. De un lado tienen impreso "ENZ" en tinta negra, se presentan en envases conteniendo X sobres. Cada sobre contiene un blíster de dosis individual con X capsulas blandas.