XEOMIN

Toxina botulínica Tipo A.

Descripción.

XEOMIN es toxina botulínica tipo A (150 kD), libre de complejo proteico. Reg. ISP N° B-2484/15.

Composición.

Cada frasco contiene: toxina botulínica de tipo A, 50 unidades o 100 unidades (150 kD), libre de complejo proteico. Excipientes: (albúmina humana y sacarosa). Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable. Lista de excipientes: Albúmina humana, sacarosa.

Estudios clínicos.

Resultados de los estudios clínicos: Se ha demostrado la no inferioridad de la eficacia de XEOMIN en comparación con el producto comparador que contiene el complejo convencional de toxina botulínica de tipo A, OnabotulinumtoxinA (900kD), en dos estudios comparativos de fase III de dosis única, uno en pacientes con blefarospasmo (estudio MRZ 60201-0003, n=300) y otro en pacientes con distonía cervical (estudio MRZ 60201-0013, n=463). Los resultados de los estudios sugieren también que XEOMIN y este producto comparador presentan un perfil de eficacia y seguridad similar en pacientes con blefarospasmo o distonía cervical cuando se utiliza un ratio de conversión de dosis de 1:1. Blefarospasmo: Se ha investigado XEOMIN en un ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico en un total de 109 pacientes con blefarospasmo. Los pacientes presentaban un diagnóstico clínico de blefarospasmo esencial benigno con una tasa basal de la subescala de gravedad de Jankovic (JRS) ≥ 2 y una respuesta terapéutica satisfactoria estable a administraciones previas de OnabotulinumtoxinA (Botox). Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir una administración única de XEOMIN (n=75) o placebo (N=34) a una dosis que fue similar (+/- 10%) a las dos sesiones de inyección más recientes de OnabotulinumtoxinA previas a la inclusión en el estudio. La dosis más alta permitida en este estudio fue de 50 unidades por ojo; la dosis media de XEOMIN fue de 32 unidades por ojo. La variable principal de eficacia fue el cambio en la subescala de gravedad JRS desde el momento basal a la semana 6 posterior a la inyección, en la población por intención de tratar con valores perdidos reemplazados por el valor más reciente del paciente (última observación realizada). En la población por intención de tratar, la diferencia entre el grupo de XEOMIN y el grupo de placebo en el cambio de la subescala de gravedad JRS desde el momento basal hasta la semana 6 fue de -1,0 (95% IC -1,4; -0,5) puntos y estadísticamente significativo (p < 0,001). Los pacientes podían continuar con el periodo de extensión si requerían una nueva inyección. Los pacientes recibieron hasta cinco inyecciones de XEOMIN con un intervalo mínimo entre dos inyecciones de por lo menos seis semanas (48-69 semanas de duración total del estudio y una dosis máxima de 50 unidades por ojo). Durante todo el estudio, la mediana del intervalo de inyección en sujetos tratados con NT 201 osciló entre 10,14 (primer intervalo) y 12 semanas (segundo a quinto intervalo). Distonía cervical: Se investigó XEOMIN en un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico en un total de 233 pacientes con distonía cervical. Los pacientes presentaban un diagnóstico clínico de distonía cervical predominantemente rotacional, con una puntuación total basal >=20 en la escala de puntuación de torticolis espasmódica Toronto Oeste (TWSTRS). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) para recibir una administración única de 240 unidades de XEOMIN (n=81), 120 unidades de XEOMIN (n=78), o placebo (n=74). El número y sitios de inyección fueron determinados por el investigador. La variable principal de eficacia fue el cambio en la media de mínimos cuadrados entre el valor basal y la semana 4 después de la inyección en la puntuación total de TWSTRS, en la población por intención de tratar, con valores perdidos reemplazados por el valor basal del paciente (modelo estadístico completo). El cambio en la puntuación total de TWSTRS entre el momento basal y la semana 4 fue significativamente mayor en los grupos de NT 201(XEOMIN), en comparación con el cambio en el grupo placebo (p < 0,001 en todos los modelos estadísticos). Estas diferencias fueron también clínicamente significativas: p.e. -9,0 puntos para 240 unidades vs. Placebo y -7,5 puntos para 120 unidades vs. Placebo, en el modelo estadístico completo. Los pacientes podían continuar con el periodo de extensión si precisaban una nueva inyección. Los pacientes recibieron hasta cinco inyecciones de 120 U o 240 U de XEOMIN con un intervalo mínimo entre dos inyecciones de al menos seis semanas (48-69 semanas de duración total del estudio). Durante todo el estudio, la mediana del intervalo de inyección en los sujetos tratados con NT 201(XEOMIN) osciló entre 10 (primer intervalo) a 13,14 semanas (tercero y sexto intervalo). Espasticidad del miembro superior posterior a un ictus: En el ensayo pivotal (doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, EudraCT Número 2005-003951-11) realizado en pacientes con espasticidad del miembro superior secundaria a un ictus, fueron seleccionados aleatoriamente 148 pacientes para recibir XEOMIN (N=73) o Placebo (N=75) de acuerdo con las recomendaciones de dosis para el inicio del tratamiento indicadas en la sección 4.2 de la Ficha Técnica. La dosis media acumulada después de hasta 6 tratamientos repetidos en un ensayo clínico fue de 1333 unidades (máximo 2395 unidades) durante un periodo de exposición de hasta 89 semanas. Según lo determinado para la variable de eficacia primaria (tasas de respuesta para los flexores de la muñeca en la Escala de Ashworth en la Semana 4, definiendo como respuesta la mejora en al menos 1 punto de 5 puntos en la Escala de Ashworth), los pacientes tratados con XEOMIN (tasa de respuesta: 68,5%) presentaron una probabilidad 3,97 veces mayor de ser respondedores en comparación con los pacientes tratados con placebo (tasa de respuesta: 37,3%; 95% IC:1,90 a 8,30; p < 0,001, población ITT). Este estudio de dosis fija no fue diseñado para diferenciar entre mujeres y hombres; sin embargo, en un análisis posterior, las tasas de respuesta fueron superiores en mujeres (89,3%) en comparación con los varones (55,6%), la diferencia fue estadísticamente significativa solo para las mujeres. Sin embargo, en varones, las tasas de respuesta en la Escala de Ashworth después de 4 semanas en tratamiento con XEOMIN, fueron siempre superiores en todos los grupos de músculos tratados en comparación con el placebo. Las tasas de respuesta fueron similares en hombres en comparación con mujeres en el periodo abierto de extensión del ensayo pivotal (la dosificación flexible fue posible en este periodo de prueba) en el que fueron incluidos 145 pacientes y se realizaron 5 ciclos de inyección, así como en el ensayo ciego para el observador (EudraCT Número 2006-003036-30) en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de XEOMIN en dos diluciones diferentes en 192 pacientes con espasticidad del miembro superior de etiología diversa.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: La neurotoxina botulínica tipo A bloquea la transmisión colinérgica en la unión neuromuscular, mediante la inhibición de la liberación de acetilcolina. Las terminaciones nerviosas de la unión neuromuscular dejan de responder a los impulsos nerviosos y se impide la secreción del neurotransmisor (denervación química). La transmisión de los impulsos se reestablece mediante la formación de nuevas terminaciones nerviosas y de placas terminales motoras. Mecanismo de acción: El mecanismo de acción mediante el cual la neurotoxina botulínica tipo A ejerce su acción sobre las terminaciones nerviosas colinérgicas puede describirse mediante un proceso secuencial de cuatro pasos, que incluye las siguientes etapas: Unión:La cadena pesada de la neurotoxina botulínica tipo A se une con una selectividad y afinidad excepcionalmente altas a receptores que se encuentran sólo en las terminaciones colinérgicas. Internalización:Constricción de la membrana de la terminación nerviosa y absorción de la toxina dentro de la terminación nerviosa (endocitosis). Translocación:El segmento amino-terminal de la cadena pesada de la neurotoxina forma un poro en la membrana de la vesícula, se escinde el enlace disulfuro y la cadena ligera de la neurotoxina pasa a través del poro al citosol. Efecto:Después de la liberación de la cadena ligera, escinde muy específicamente una proteína diana (SNAP 25) que es esencial para la liberación de la acetilcolina. Normalmente, la recuperación completa de la función de la placa terminal/transmisión del impulso tras la inyección se produce en un periodo de tres a cuatro meses, a medida que las terminaciones nerviosas se desarrollan y vuelven a conectarse a la placa terminal.

Farmacocinética.

Características generales del principio activo: No pueden realizarse estudios cinéticos y de distribución clásicos con la neurotoxina botulínica de tipo A porque el principio activo se aplica en cantidades muy pequeñas (picogramos por inyección) y porque se une rápida e irreversiblemente a las terminaciones nerviosas colinérgicas. La neurotoxina botulínica natural es un complejo de alto peso molecular que, además de la neurotoxina (150 kD), contiene otras proteínas bacterianas no tóxicas, como hemaglutininas y no hemaglutininas. A diferencia de las preparaciones convencionales que contienen el complejo de toxina botulínica de tipo A, XEOMIN contiene neurotoxina pura (150 kD), ya que carece de proteínas complejantes y, por tanto, tiene un contenido bajo de proteína extraña. El contenido de proteína extraña administrado se considera uno de los factores responsables del fracaso terapéutico secundario. Como muchas otras proteínas de su tamaño, se ha demostrado que la neurotoxina botulínica de tipo A sufre un transporte axonal retrógrado después de la inyección intramuscular. No se ha encontrado el pasaje transináptico retrógrado de la neurotoxina botulínica de tipo A en el sistema nervioso central. La neurotoxina botulínica de tipo A unida a los receptores sufre un proceso de endocitosis en la terminación nerviosa antes de llegar a su destino (SNAP-25) y sufre finalmente una degradación intracelular. Las moléculas de neurotoxina botulínica de tipo A circulante y libre que no se han unido a los receptores presinápticos de las terminaciones nerviosas colinérgicas sufrirán un proceso de fagocitosis o pinocitosis, y se degradan como cualquier otra proteína circulante y libre. Distribución de la sustancia activa en los pacientes: Por las razones explicadas en el apartado anterior, no se han realizado estudios farmacocinéticos de XEOMIN en los seres humanos. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad. Los resultados derivados de estudios de toxicidad de dosis repetidas sobre la toxicidad sistémica de XEOMIN en animales estuvieron principalmente relacionados con su acción farmacodinámica; es decir, atonía, paresis y atrofia del músculo inyectado. No se han observado signos de intolerancia local. Los estudios de toxicidad reproductiva realizados con XEOMIN no mostraron reacciones adversas sobre la fertilidad de machos o hembras en conejos, ni efectos directos sobre el desarrollo embriofetal o sobre el desarrollo pre y postnatal en ratas y/o conejos. Sin embargo, la administración de XEOMIN a intervalos diarios, semanales o bisemanales en estudios de embriotoxicidad a niveles de dosis que presentan una reducción del peso corporal materno, aumentó el número de abortos en conejos y disminuyó ligeramente el peso corporal fetal en ratas. No puede asumirse necesariamente una exposición sistémica continua de las madres durante la fase sensible (desconocida) de la organogénesis como un requisito para la inducción de efectos teratógenos en estos estudios. Del mismo modo, los márgenes de seguridad con respecto a la terapia clínica fueron generalmente bajos en términos de dosis clínicas altas. No se han realizado estudios de genotoxicidad o carcinogenicidad con XEOMIN.

Indicaciones.

XEOMIN está indicado en pacientes adultos para el tratamiento sintomático del blefaroespasmo, la distonía cervical predominantemente rotacional (tortícolis espasmódica) y la espasticidad del miembro superior secundaria a un ictus, manifestada con un patrón clínico de flexión de muñeca y puño cerrado. Indicaciones estéticas:XEOMIN está indicado en pacientes adultos, para el mejoramiento temporal en la apariencia de las líneas glabelares de moderadas a severas, asociadas con la actividad del músculo procerus y/o corrugador.

Dosificación.

Debido a las diferencias en las unidades en el ensayo de potencia (DL50), las unidades de XEOMIN son específicas de XEOMIN. Por lo tanto, las unidades de dosis recomendadas para XEOMIN no son intercambiables con las de otras preparaciones de toxina botulínica. Para información detallada relativa a ensayos clínicos con XEOMIN en comparación con el complejo convencional de toxina botulínica de tipo A (900kD). General: XEOMIN sólo puede ser administrado por médicos con la formación adecuada y con experiencia demostrada en la aplicación de la toxina botulínica y en el uso del equipo necesario, por ejemplo, electromiografía (EMG). XEOMIN reconstituido está indicado para el uso intramuscular. El médico deberá elegir individualmente, para cada paciente, la dosificación óptima y el número de puntos de inyección en el músculo tratado. Deberá realizarse un ajuste gradual de la dosis. Después de la reconstitución, XEOMIN deberá utilizarse para una sola inyección y para un único paciente. Se puede disminuir o aumentar la dosis de XEOMIN mediante la administración de un volumen de inyección menor o mayor. Cuanto más pequeño sea el volumen de inyección, menor será la sensación de presión y menor diseminación de la neurotoxina botulínica de tipo A en el músculo inyectado. Esto es beneficioso para reducir el efecto en los músculos cercanos cuando se inyecta a pequeños grupos musculares. Blefarospasmo: Posología: La dosis inicial recomendada es de 1,25 a 2,5 unidades (0,05-0,1 ml) por punto de inyección. La dosis inicial no deberá ser superior a 25 unidades en cada ojo. En el tratamiento del blefaroespasmo, la dosificación total no deberá sobrepasar 100 unidades cada 12 semanas. La mediana de tiempo hasta el comienzo de la acción se observa en un plazo de cuatro días después de la inyección. El efecto de cada tratamiento generalmente dura aproximadamente de 3 a 4 meses; sin embargo, la duración puede ser significativamente más larga o más corta. Si es necesario, puede repetirse el tratamiento. En sesiones repetidas de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta el doble si la respuesta al tratamiento inicial se considera insuficiente (definido habitualmente como un efecto que no dura más de dos meses). No obstante, no parece obtenerse ningún beneficio adicional al inyectar una dosis superior a 5,0 unidades en cada punto de administración. Normalmente, no se consigue ningún beneficio adicional tratando con mayor frecuencia que cada 3 meses. Forma de administración: Después de la reconstitución, la solución de XEOMIN se inyecta con una aguja estéril adecuada (por ejemplo, de calibre 27 a 30 / 0,30 a 0,40 mm). No se requiere orientación electromiográfica. Se recomienda un volumen de inyección de aproximadamente 0,05 a 0,1 ml. XEOMIN se inyecta en las partes medial y lateral del músculo orbicular del ojo, en el párpado superior y en la región lateral del músculo orbicular del ojo del párpado inferior. También pueden inyectarse otros lugares de la región de la ceja, del músculo orbicular y de la región superior de la cara, si los calambres musculares en estas zonas interfieren con la visión. Deberán evitarse las inyecciones cerca del músculo elevador del párpado superior para reducir la aparición de ptosis. Puede producirse diplopía a consecuencia de la difusión de la neurotoxina botulínica de tipo A en el músculo oblicuo inferior. Este efecto secundario puede reducirse si se evita la inyección de la parte interna del párpado inferior. Distonía cervical: Posología: En el tratamiento de la distonía cervical, predominantemente rotacional (tortícolis espasmódica), la dosificación de XEOMIN deberá ajustarse individualmente, basándose en la posición de la cabeza y del cuello del paciente, la localización del posible dolor, la existencia de hipertrofia muscular, el peso corporal del paciente y la respuesta a la inyección. Normalmente, en la práctica, la dosis total administrada no excede las 200 unidades. Pueden administrarse dosis de hasta 300 unidades. No deberán administrarse más de 50 unidades en ningún punto de inyección. La mediana hasta el comienzo del efecto se produce en un plazo de siete días después de la inyección. El efecto de cada tratamiento con XEOMIN dura generalmente de 3 a 4 meses; sin embargo, la duración puede ser significativamente más larga o más corta. El periodo entre cada sesión de tratamiento deberá ser por lo menos de 10 semanas. Forma de administración: Para la inyección de los músculos superficiales se utiliza una aguja estéril adecuada (por ejemplo, de calibre 25 a 30 / 0,30 a 0,50 mm), y para la inyección de la musculatura más profunda se utiliza una aguja de, por ejemplo, calibre 22 / 0,70 mm. Se recomienda un volumen de inyección de aproximadamente 0,1 a 0,5 ml por punto de inyección. En el tratamiento de la distonía cervical, XEOMIN se inyecta generalmente en el músculo (s) esternocleidomastoideo, elevador de la escápula, escaleno, esplenio de la cabeza y/o el trapecio. Esta lista no es exhaustiva, ya que cualquiera de los músculos responsables del control de la posición de la cabeza puede estar afectado y, por lo tanto, requerir tratamiento. Si hay alguna dificultad para aislar algún músculo, la inyección deberá efectuarse con ayuda electromiográfica. La masa muscular y el grado de hipertrofia o atrofia son factores que deben tenerse en cuenta a la hora de seleccionar la dosis adecuada. La inyección en varios puntos permite que XEOMIN tenga una cobertura más uniforme de las zonas de inervación del músculo distónico y esto es especialmente útil en los músculos de mayor tamaño. El número óptimo de puntos de inyección depende del tamaño del músculo que se denerva químicamente. El músculo esternocleidomastoideo no deberá inyectarse bilateralmente, ya que aumenta el riesgo de efectos secundarios (sobre todo, disfagia) si se administran inyecciones bilaterales o dosis superiores a 100 unidades en este músculo. Espasticidad del miembro superior secundaria a un ictus: Posología: La posología exacta y el número de puntos de inyección se deben ajustar en cada caso de forma individual, según el tamaño, número y localización de los músculos afectados, la gravedad de la espasticidad y la presencia de debilidad muscular local. En el ensayo clínico pivotal se administraron las siguientes dosis (unidades) iniciales para el tratamiento de la espasticidad del miembro superior secundaria a un ictus:

En el ensayo clínico pivotal, las dosis mínima y máxima totales administradas fueron de 170 unidades y 400 unidades por sesión de tratamiento, respectivamente. Para tratamientos repetidos, la dosificación debe adaptarse a la necesidad individual del paciente. En la siguiente tabla se proporcionan los rangos de dosis por músculo:

La dosis máxima total recomendada no debe exceder las 400 unidades por sesión de tratamiento. Los pacientes informaron del inicio del efecto a los 4 días del comienzo del tratamiento. El efecto máximo de mejora del tono muscular se produjo a las 4 semanas. En general, el efecto del tratamiento dura 12 semanas. No se deben repetir las inyecciones en intervalos de menos de 12 semanas. Forma de administración: La solución reconstituída de XEOMIN se inyecta utilizando una aguja estéril adecuada (p.e. de calibre 26/0,45 mm de diámetro/37 mm de longitud, para músculos superficiales y una aguja más larga, p.e. de calibre 22/0,7 mm diámetro/75 mm longitud, para musculatura más profunda). En caso de dificultad para el aislamiento de los músculos afectados, se pueden realizar las inyecciones con la ayuda de electromiografía o técnicas de neuroestimulación. La inyección del producto en múltiples puntos puede permitir un contacto más uniforme de XEOMIN con las áreas de inervación del músculo, y es especialmente útil cuando se inyecta en músculos de mayor tamaño.Para indicaciones neurológicas Para el tratamiento de la distonía cervical y de la espasticidad del miembro superior, XEOMIN debe ser administrado cuidadosamente en caso de que el punto de inyección esté cercano a estructuras sensibles, tales como la arteria carótida, los ápices pulmonares y el esófago. Líneas glabelares o del entrecejo: Posología: Reconstitución:50 unidades/1,25 mL o 100 unidades/2,5 mL. Se recomienda un volumen de inyección de 0,1 mL (4 unidades) para los 5 sitios de inyección: dos inyecciones en cada músculo corrugador y una inyección en el músculo procerus. Dosis de 20 unidades pueden ser administradas en cada sesión de tratamiento. La mejoría de las líneas glabelares ocurre aproximadamente dentro de los 2 o 3 días siguientes de la aplicación. Máximo efecto:se aprecia alrededor del día 30. El efecto dura aproximadamente 4 meses después de la inyección. No administrar con una frecuencia menor a los 3 meses. Para reducir el riesgo de ptosis palpebral, se deben evitar las inyecciones cerca del elevador superior del párpado y en la porción craneal del orbicular del ojo. Las inyecciones en el músculo corrugador se deben realizar en la porción medial del músculo y en la porción central del vientre del músculo por lo menos 1 centímetro por arriba del borde óseo de la órbita.

Para indicaciones estéticas: Si los puntos propuestos para la inyección son marcados con una pluma, el producto no debe ser inyectado a través de la marca de la pluma, ya que podría ocurrir un efecto de tatuado permanente. Población especial: el uso de XEOMIN en la indicación estética no es recomendado en pacientes mayores de 65 años de edad. Todas las indicaciones:Si no se produce ningún efecto del tratamiento un mes después de la inyección inicial, deberán tomarse las siguientes medidas: Verificación clínica del efecto de la neurotoxina en el músculo inyectado: por ejemplo, una investigación electromiográfica en un centro especializado. Análisis de la causa de la falta de respuesta, por ejemplo, una selección errónea de los músculos a inyectar, una dosis insuficiente, una mala técnica de inyección, una contractura fija, antagonista demasiado débil y/o la posible aparición de anticuerpos. Revisión del tratamiento con neurotoxina botulínica de tipo A como tratamiento adecuado. En ausencia de cualquier efecto indeseable durante el tratamiento inicial, puede realizarse un ciclo de tratamiento adicional en las siguientes condiciones: Ajuste de la dosis teniendo en cuenta el análisis del fracaso más reciente al tratamiento. Orientación electromiográfica. Seguimiento del intervalo mínimo recomendado entre el tratamiento inicial y el siguiente. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de XEOMIN en niños de 0 a 17 años. Por lo tanto, no se recomienda XEOMIN en la población pediátrica hasta que se disponga de datos adicionales.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la neurotoxina botulínica de tipo A o a alguno de los excipientes.

Trastornos generalizados de la actividad muscular (por ejemplo, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton). Presencia de infección en el lugar propuesto para la inyección.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas pueden producirse por inyecciones mal colocadas de la toxina botulínica de tipo A, que paralizan temporalmente grupos musculares cercanos. Las dosis altas pueden causar parálisis en los músculos distantes al punto de inyección. Por lo general, las reacciones adversas se observan en la primera semana después del tratamiento y son de naturaleza transitoria. Pueden restringirse a la zona circundante al punto de inyección (por ejemplo, dolor local, dolor a la palpación en el punto de inyección y hemorragia en el punto de inyección). Efectos adversos independientes de la indicación: Reacciones adversas relacionadas con la aplicación: Como es de esperarse, cualquier procedimiento de inyección puede estar asociado a dolor localizado, inflamación, parestesia, hipoestesia, sensibilidad, inflamación/edema, eritema, prurito, infección localizada, hemorragia y/o hematoma. El dolor y/o la ansiedad relacionada con la aguja pueden dar lugar a respuestas vasovagales, incluyendo hipotensión sintomática transitoria, náuseas, tinnitus y síncope. Reacciones adversas de la clase de sustancia activa (toxina botulínica tipo A): La debilidad muscular localizada es un efecto farmacológico esperado de la toxina botulínica. Difusión de la toxina: Los efectos secundarios relacionados con la difusión de la toxina desde el sitio de administración en las indicaciones: distonía cervical (tortícolis espasmódica), blefaroespasmo y espasticidad del miembro superior, han reportado muy raramente debilidad muscular exagerada, disfagia y neumonitis por aspiración con resultado fatal. Estos efectos secundarios no pueden ser completamente descartados con el uso de la toxina en la indicación estética: líneas glabelares o del entrecejo. Reacciones de hipersensibilidad: Algunas reacciones de hipersensibilidad serias y/o inmediatas se han producido incluyendo anafilaxia, enfermedad del suero, urticaria, edema de tejido blando y disnea, las que han sido reportadas raramente. Algunas de esas reacciones se han notificado después del uso del complejo convencional de toxina botulínica de tipo A ya sea sola o en combinación con otros productos conocidos que causan reacciones similares. Efectos adversos dependientes de la indicación: Distonía cervical (tortícolis espasmódica): El tratamiento de la distonía cervical puede causar disfagia con grados variables de gravedad con el potencial para aspiración lo que puede requerir la intervención médica. La disfagia puede persistir durante dos a tres semanas después de la inyección, pero en un caso se ha referido una duración de cinco meses. Experiencia post-comercialización con XEOMIN: Se han comunicado casos de síntomas similares a los de la gripe y reacciones de hipersensibilidad como hinchazón, edema (lejanos al punto de inyección), eritema, prurito, salpullido (local y generalizado) y dificultad para respirar (disnea). Efectos adversos de la experiencia clínica (clasificada por indicación): La frecuencia de las reacciones adversas para las indicaciones individuales se menciona a continuación, con base en la experiencia clínica. La frecuencia de las categorías se establece de la siguiente manera:

Muy frecuentes (≥1/10). Frecuentes (≥1/100 a < 1/10). Poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100).

Raras (≥1/10.000 a < 1/1.000). Muy raras ( < 1/10.000). Desconocidas (puede no ser considerado en la información disponible).

Experiencia después de la comercialización: Se han comunicado casos de síntomas similares a los de la gripe y reacciones de hipersensibilidad como hinchazón, edema (también, lejos del lugar de la inyección), eritema, prurito, sarpullido (local y generalizado) y dificultad para respirar. Generales: La siguiente información adicional, también se basa en publicaciones sobre preparaciones convencionales que contienen el complejo de toxina botulínica de tipo A. Se han notificado en muy raras ocasiones efectos indeseables relacionados con la distribución de la toxina en lugares distantes del punto de administración (debilidad muscular exagerada, disfagia y neumonía por aspiración con desenlace fatal en algunos casos). Se ha notificado disfagia tras la inyección en lugares distintos a la musculatura cervical. Se han notificado también otras reacciones adversas después de la administración del complejo de toxina botulínica convencional: disartria, dolor abdominal, hiperhidrosis, anorexia, hipoacusia, tinnitus, radiculopatía. Tras el tratamiento con toxinas botulínicas se han notificado casos raros de reacciones adversas relacionadas con el sistema cardiovascular, como arritmia e infarto de miocardio, algunos de ellos con un desenlace mortal. No está claro si estas muertes fueron inducidas por la toxina botulínica o si fueron causadas por una enfermedad cardiovascular preexistente. Se han notificado raramente reacciones de hipersensibilidad graves y/o inmediatas, incluyendo anafilaxia, enfermedad del suero, urticaria, edema del tejido blando y disnea. Algunas de estas reacciones se han comunicado después de la utilización del complejo de toxina botulínica tipo A convencional, bien sola o en combinación con otros agentes que se sabe que pueden producir reacciones similares. Se ha notificado un caso de neuropatía periférica en un varón tras recibir cuatro sesiones de inyecciones de una preparación convencional que contenía el complejo de toxina botulínica tipo A (para el espasmo del cuello y la espalda, con dolor intenso), durante 11 semanas. Muy raramente se ha notificado glaucoma de ángulo cerrado después de la administración del complejo de toxina botulínica tipo A convencional para el tratamiento del blefarospasmo. Se han notificado crisis convulsivas de comienzo reciente o recurrente, especialmente en pacientes que están predispuestos a experimentar estos acontecimientos. No se ha establecido la relación exacta de estos acontecimientos con la inyección de toxina botulínica. Un paciente presentó plexopatía braquial dos días después de la inyección de una preparación convencional que contenía el complejo de toxina botulínica de tipo A para el tratamiento de distonía cervical, con recuperación después de cinco meses. Se han notificado eritema multiforme, urticaria y erupción de tipo psoriático tras el empleo de preparaciones convencionales que contenían el complejo de toxina botulínica de tipo A, pero su relación causal no está clara. Después de la inyección del complejo de toxina botulínica de tipo A, el electromiograma mostró un aumento de la respuesta en algunos músculos distantes, que no se asoció a debilidad muscular ni a otros tipos de anomalías electrofisiológicas.

Advertencias.

Se han notificado efectos indeseables que podrían estar relacionados con la diseminación de la toxina botulínica en puntos distantes del lugar de administración. Algunas veces se podría producir la muerte, que en algunos casos estaba asociados a disfagia, neumonía y/o debilidad significativa. Los pacientes tratados con dosis terapéuticas pueden experimentar debilidad muscular exagerada. Los pacientes con trastornos neurológicos subyacentes, incluyendo dificultades para tragar presentan un riesgo mayor de sufrir estos efectos indeseables. En estos pacientes, la utilización de la toxina botulínica debe realizarse bajo la supervisión de un especialista y sólo debe utilizarse si el beneficio del tratamiento supera al posible riesgo. Los pacientes con un historial de disfagia y aspiración deben tratarse con una precaución extrema. Se deberá informar a los pacientes y a los cuidadores que deben buscar inmediatamente ayuda médica en el caso de que se presenten alteraciones en la deglución o trastornos del habla o de la respiración. También se ha notificado disfagia después de la inyección en puntos diferentes a la musculatura cervical. Puede producirse una reacción anafiláctica, en casos muy poco frecuentes, después de inyectar la neurotoxina botulínica de tipo A. deberá tenerse a mano adrenalina y otras medidas para el tratamiento de la anafilaxis. Antes de administrar XEOMIN, el médico debe familiarizarse con la anatomía del paciente y con cualquier posible alteración de la misma debida a procedimientos quirúrgicos previos. Deberá tenerse un cuidado especial en caso de que el punto de inyección esté cercano a estructuras sensibles como la arteria carótida y los ápices pulmonares. XEOMIN deberá emplearse con precaución en los siguientes casos: Si existe un trastorno hemorrágico de cualquier tipo. En pacientes que reciben terapia anticoagulante o que están tomando sustancias que puedan tener un efecto anticoagulante. En pacientes que padecen esclerosis lateral amiotrófica u otras enfermedades que produzcan disfunción neuromuscular periférica. Si los músculos que son objeto de la acción del medicamento muestran una debilidad o atrofia pronunciada. No deberán sobrepasarse las dosis únicas recomendadas de XEOMIN ni acortarse los intervalos entre las inyecciones. Los efectos clínicos de la neurotoxina botulínica de tipo A pueden aumentar o disminuir tras inyecciones repetidas. Las posibles razones para los cambios en los efectos clínicos son las diferentes técnicas de reconstitución, los intervalos de inyección elegidos, los músculos inyectados y la variación marginal de la actividad de la toxina causada por el procedimiento de pruebas biológicas empleado o por la ausencia de respuesta secundaria. La administración demasiado frecuente de toxina botulínica puede dar lugar a la formación de anticuerpos que pueden conducir a una resistencia al tratamiento. Se debe tener en cuenta que los pacientes tratados previamente podrían haberse inmunizado debido a inyecciones de toxina botulínica administradas con anterioridad. Un paciente que no haya recibido tratamiento previo debe ser considerado como un no respondedor primario en caso de fracaso de la primera inyección. No se ha investigado si la falta de respuesta secundaria debida al desarrollo de anticuerpos es menos frecuente en la terapia con XEOMIN que en el tratamiento con preparaciones convencionales que contienen el complejo de toxina botulínica tipo A. En los casos de falta de respuesta, se deben considerar tratamientos alternativos. Deberá advertirse a los pacientes previamente acinéticos o sedentarios que reanuden gradualmente la actividad después de la inyección de XEOMIN. XEOMIN contiene albúmina, un derivado de la sangre humana. Entre las medidas habituales para prevenir infecciones producidas por el uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano se aplican controles estrictos en la selección de los donantes, en las pruebas de detección de marcadores específicos de infección en donaciones individuales y en mezclas de plasma y la inclusión de procedimientos eficaces de inactivación o eliminación de virus en las etapas de producción. A pesar de estas medidas, al administrar medicamentos preparados con sangre o plasma humano no se puede excluir completamente la posibilidad de transmitir agentes infecciosos. Esto también es cierto en el caso de cualquier virus desconocido o emergente, o de otros agentes patógenos. No existe ninguna notificación de transmisión de virus con albúmina fabricada según las especificaciones de la Farmacopea Europea, mediante los procesos establecidos. Blefarospasmo: A causa del efecto anticolinérgico de la neurotoxina botulínica de tipo A, XEOMIN deberá emplearse con precaución en los pacientes con riesgo de presentar glaucoma de ángulo estrecho. Para prevenir el ectropión, deberán evitarse las inyecciones en la región del párpado inferior y, si es necesario, debe aplicarse un tratamiento adecuado de cualquier defecto epitelial. Este puede requerir la administración de gotas protectoras, ungüentos, lentes de contacto con vendaje blando, o el cierre del ojo mediante parches u otros medios similares. Una disminución del parpadeo tras la inyección de XEOMIN en el músculo orbicular puede causar exposición de la córnea, defectos epiteliales persistentes y ulceración corneal, especialmente en los pacientes con trastornos de los nervios craneales (nervio facial). En los pacientes con antecedentes quirúrgicos oculares debe examinarse cuidadosamente la sensibilidad corneal. Se produce fácilmente equimosis en los tejidos blandos del párpado. La aplicación inmediata de una compresión suave en el punto de inyección puede limitar este riesgo. Distonía cervical: Deberá informarse a los pacientes de que las inyecciones de XEOMIN para el tratamiento de la distonía cervical (tortícolis espasmódica) pueden causar disfagia en grado leve a intenso, con el riesgo de aspiración y de disnea. Puede ser necesaria la intervención médica (por ejemplo, en forma de una sonda de alimentación gástrica). La disfagia puede durar de dos a tres semanas después de la inyección, pero se ha descrito un caso en el que duró hasta cinco meses. El límite de la dosis inyectada en el músculo esternocleidomastoideo a menos de 100 unidades puede reducir la aparición de disfagia. Los pacientes que presentan una masa menor de los músculos del cuello o los pacientes que requieren inyecciones bilaterales en los músculos esternocleidomastoideos tienen un mayor riesgo. La aparición de disfagia puede atribuirse a la propagación del efecto farmacológico de XEOMIN, como consecuencia de la distribución del efecto de la neurotoxina a los músculos del esófago. Espasticidad del miembro superior secundaria a un ictus: Se ha estudiado XEOMIN como tratamiento para la espasticidad focal en asociación con regímenes de cuidado estándar habituales y no pretende sustituir a estas modalidades de tratamiento. No es probable que XEOMIN sea eficaz en la mejora del arco de movimiento de una articulación afectada por una contractura fija.

Interacciones.

No se han realizado estudios de interacciones. En teoría, el efecto de la neurotoxina botulínica de tipo A puede potenciarse por los antibióticos aminoglucósidos o por otros medicamentos que interfieren con la transmisión neuromuscular (por ejemplo, los relajantes musculares de tipo tubocurarina). Por lo tanto, el empleo concomitante de XEOMIN con aminoglucósidos o espectinomicina requiere especial precaución. Los relajantes musculares periféricos deberán usarse con precaución, si es necesario, reduciendo la dosis inicial del relajante, o empleando una sustancia de acción intermedia (por ejemplo, vecuronio o atracurio) en lugar de relajantes con efectos más prolongados. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de la neurotoxina botulínica de tipo A en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo en seres humanos. En consecuencia, XEOMIN no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario y a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo. Lactancia: Se desconoce si la neurotoxina botulínica de tipo A se excreta por la leche materna. Por lo tanto, no se puede recomendar el empleo de XEOMIN en mujeres lactantes. Fertilidad: No existen datos clínicos sobre la utilización de la neurotoxina botulínica tipo A. No se detectaron reacciones adversas en la fertilidad masculina o femenina en conejos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de XEOMIN sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. XEOMIN puede provocar cansancio, debilidad muscular, mareos y trastornos visuales que pueden afectar temporalmente a la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Debido a la naturaleza de las enfermedades a tratar, la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas puede estar disminuida. Debido a la latencia del inicio, algunos de los efectos terapéuticos y/o de los efectos secundarios de XEOMIN también pueden interferir con la capacidad para conducir y utilizar maquinarias. En consecuencia, las personas afectadas deberán evitar estas tareas hasta recuperar sus facultades completamente.

Incompatibilidades.

XEOMIN no debe ser mezclado con otros productos, excepto con los mencionados en la sección Precauciones especiales de eliminación y otros manejos.

Conservación.

Periodo de validez: Frasco ampolla sin abrir: 36 meses almacenado a no más de 25°C. Solución reconstituida: Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas, reconstituido en solución salina a una temperatura de 2 a 8°C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a 2°C a 8°C. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: XEOMIN se reconstituye antes de usar con solución inyectable de cloruro de sodio, a una concentración de 9 mg/ml (0,9%). La reconstitución y la dilución deberán realizarse de acuerdo con las normas de las buenas prácticas clínicas, en particular para garantizar la asepsia. Se recomienda llevar a cabo la reconstitución del vial y la preparación de la jeringa sobre toallas de papel con recubrimiento plástico, para recoger posible material vertido. Con una jeringa, se extrae una cantidad adecuada de disolvente (ver el cuadro de dilución). Antes de introducir la aguja, la porción expuesta del tapón de goma del vial se limpia con alcohol (al 70%). El disolvente debe inyectarse con cuidado en el vial. El vial debe desecharse si el vacío no aspira el disolvente hacia el interior del vial. XEOMIN reconstituido es una solución trasparente e incolora, que no contiene material en partículas. No deberá usarse XEOMIN si la solución reconstituida (según las instrucciones anteriores) tiene un aspecto turbio o si contiene material floculado o en partículas. Las diluciones posibles recomendadas se indican en el siguiente cuadro:

Deberá desecharse cualquier solución inyectable que se haya conservado más de 24 horas y cualquier solución inyectable sin usar. Procedimiento a seguir para una eliminación segura de viales, jeringas y materiales utilizados: Para una eliminación segura, los viales no reconstituidos deben reconstituirse con una pequeña cantidad de agua y posteriormente ser sometidos a un proceso de esterilización en autoclave. Todos los viales utilizados, jeringas y vertidos, etc., deben someterse a un proceso de esterilización en autoclave y todo residuo de XEOMIN debe inactivarse con solución de hidróxido de sodio diluida (NaOH 0,1 N) o con solución de hipoclorito de sodio diluida (NaOCl 0,5% ó 1%). Después de la inactivación, los viales, jeringas y materiales utilizados no deben vaciarse, sino que deben desecharse en contenedores apropiados y eliminarse de acuerdo con los procedimientos locales. Recomendaciones ante cualquier incidente que pueda producirse durante la manipulación de toxina botulínica: Se debe limpiar cualquier resto del producto, ya sea usando material absorbente impregnado con solución de hidróxido de sodio o hipoclorito de sodio (lejía) en caso del polvo, o con material absorbente seco, si se trata del producto reconstituido. Las superficies contaminadas se deben limpiar con material absorbente empapado en hidróxido de sodio o hipoclorito de sodio (lejía) y secar posteriormente. Si se rompe un vial, proceda como se menciona anteriormente, recogiendo con cuidado los pedazos de vidrio rotos y limpiando el producto vertido, evitando cortes en la piel. Si el producto entra en contacto con la piel, lave el área afectada con una solución de hidróxido de sodio o hipoclorito de sodio (lejía) y luego aclare con abundante agua. Si el producto entra en contacto con los ojos, enjuague con abundante agua o con una solución oftálmica de lavado. Si el producto entra en contacto con una herida, corte o piel no intacta, enjuague con abundante agua y tome las medidas médicas apropiadas de acuerdo a la dosis inyectada. Estas instrucciones de uso, manipulación y eliminación deben seguirse estrictamente. Mantener fuera del alcance de los niños. Producto de uso delicado. Administrar por prescripción y bajo vigilancia médica. Venta bajo receta médica. Vía de administración: intramuscular. No administrar si la solución no está transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado.

Sobredosificación.

Síntomas de sobredosis: Las dosis aumentadas de neurotoxina botulínica de tipo A pueden causar una parálisis neuromuscular pronunciada, distante del lugar de inyección. Los síntomas por sobredosis no se observan inmediatamente después de la inyección y pueden consistir en debilidad muscular, ptosis, diplopía, dificultades en la respiración, dificultades en la deglución, dificultades en el habla o parálisis de los músculos respiratorios que pueden causar una neumonía por aspiración. Medidas a tomar en casos de sobredosis:En el caso de sobredosis, debe monitorizarse al paciente durante varios días. Si aparecen signos de intoxicación, se requiere la hospitalización con medidas generales de apoyo. Si se produce una parálisis de los músculos respiratorios, la intubación y la ventilación asistida son necesarias hasta la mejoría.

Presentación.

Empaques conteniendo de 1 frasco de toxina botulínica tipo A (150 kD), libre de complejo proteico.