THYROGEN

Descripción.

THYROGEN®(tirotropina alfa) contiene una forma recombinante altamente purificada de la hormona tiroestimulante humana (TSH), una glucoproteína que se produce mediante tecnología de ADN recombinante. La tirotropina alfa se sintetiza en una línea de células de ovario de hámster chino modificada genéticamente. La tirotropina alfa es una glucoproteína heterodimérica formada por dos subunidades unidas mediante enlaces no covalentes: una subunidad alfa de 92 residuos de aminoácidos que contiene dos sitios de N-glucosilación y una subunidad beta de 118 residuos que contiene un sitio de N-glucosilación. La secuencia de aminoácidos de la tirotropina alfa es idéntica a la de la TSH hipofisaria humana. Tanto la tirotropina alfa recombinante como la TSH hipofisaria humana natural se sintetizan como una mezcla de variantes de glucosilación. A diferencia de la TSH hipofisaria humana, que se secreta como una mezcla de formas sulfatadas y sialiladas, THYROGEN®está sialilada pero no sulfatada. La fórmula molecular general de THYROGEN®es C1039H1602N274O307S27; el peso molecular de la subunidad alfa es de aproximadamente 10.205 daltons y el de la subunidad beta es de 13.503 daltons. La actividad biológica de la tirotropina alfa se determina por un bioensayo con células. En este ensayo, unas células que expresan un receptor funcional de TSH y un elemento de respuesta al AMPc acoplado a un gen heterólogo indicador (luciferasa) permiten la medición de la actividad de la TSH recombinante humana (rhTSH) por medición de la respuesta de la luciferasa. La actividad específica de la tirotropina alfa se determina en relación a un estándar de referencia interno de Genzyme, que fue calibrado frente al estándar de referencia de TSH humana establecido por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Composición.

Cada frasco ampolla contiene polvo liofilizado para reconstituir: principio activo: tirotropina alfa 1,1mg. Dosis extraíble 0,9mg. Excipientes: manitol 36mg; fosfato monobásico de sodio monohidrato 1,4mg; fosfato dibásico de sodio heptahidrato 3,7mg; cloruro de sodio 2,4mg. Forma farmacéutica: polvo liofilizado para reconstituir en una solución inyectable para uso intramuscular (IM). Luego de la reconstitución con 1,2ml de agua estéril inyectable, se tiene una solución de pH aproximado de 7,0. Se extrae un volumen de 1ml (0,9mg de tirotropina alfa) para ser administrado por inyección intramuscular en nalga.

Farmacología.

Acción farmacológica (farmacología clínica): farmacodinamia: THYROGEN®tiene propiedades bioquímicas comparables a las de la hormona tiroestimulante (TSH) hipofisaria humana. La unión de la tirotropina alfa a los receptores de TSH de las células epiteliales tiroideas normales o del tejido del cáncer tiroideo bien diferenciado estimula la captación y la organificación del iodo, y la síntesis y secreción de tiroglobulina (Tg), triiodotironina (T3) y tiroxina (T4). A los pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado se les practica una tiroidectomía subtotal o total, y luego se les administran suplementos de hormona tiroidea sintética para reemplazar la hormona endógena y suprimir los niveles séricos de TSH a fin de evitar crecimiento tumoral inducido por TSH. De ahí en más, se les realiza un seguimiento en busca de restos tiroideos o cáncer residual o recurrente, para lo cual se realiza un análisis de la tiroglobulina mientras permanecen en tratamiento de supresión con hormona tiroidea y están eutiroideos, o bien se realiza un análisis de Tg y una gammagrafía con iodo radiactivo luego del retiro de la hormona tiroidea. THYROGEN®es una fuente exógena de TSH humana que sirve como herramienta adicional de diagnóstico en el seguimiento de pacientes con historia de cáncer de tiroides diferenciado. Farmacocinética:la farmacocinética de THYROGEN®se estudió en 16 pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado luego de la inyección intramuscular (IM) de una dosis única de 0,9mg. Después de la inyección, el pico de concentración máxima (Cmáx) media obtenida fue de 116 ± 38 mU/L y se alcanzó aproximadamente entre 3 y 24 horas después de la inyección. La vida media de eliminación fue de 25 horas. El(los) órgano(s) de depuración de TSH en humanos no se ha(n) identificado, pero estudios de TSH de origen hipofisario sugieren el involucramiento del hígado y los riñones. En dos estudios clínicos de fase 3 se determinaron los niveles de TSH. En un estudio, los niveles séricos medios de TSH a las 24 horas de la primera y segunda dosis fueron de 101 ± 60 mU/L y 132 ± 89 mU/L, respectivamente, y de 16 ± 12 mU/L a las 72 horas de la segunda dosis de 0,9mg IM de THYROGEN®. El valor basal de TSH fue de 0,2 ± 0,3 mU/L antes de la administración de THYROGEN®. En el segundo estudio de fase 3 se administraron 0,9mg de THYROGEN®cada 24 horas en dos dosis (esquema de 2 dosis) o 0,9mg cada 72 horas en tres dosis (esquema de 3 dosis). En el esquema de 2 dosis, el nivel sérico máximo de TSH fue de 124 ± 59 mU/L a las 24 horas de la segunda dosis (valor basal 0,08 ± 0,17 mU/L); los niveles de TSH se mantuvieron arriba de 25 mU/L durante aproximadamente cuatro días. En el esquema de 3 dosis, el nivel sérico máximo de TSH fue de 102 ± 44 mU/L a las 24 horas después de la última dosis (valor basal 0,10 ± 0,13 mU/L); los niveles de TSH se mantuvieron ≥ 25 mU/L por aproximadamente nueve días. Estudios clínicos:estudios clínicos de THYROGEN®como herramienta complementaria de diagnóstico. Mediante gammagrafía corporal total (GCT) con iodo radiactivo, determinación de Tg y una combinación de las dos modalidades, se examinó la eficacia de THYROGEN®para el diagnóstico de cáncer de tiroides y restos de tejido tiroideo. La GCT con iodo radiactivo y THYROGEN®se examinó en dos estudios de fase 3. En uno de estos estudios se examinaron dos esquemas posológicos: 0,9mg IM cada 24 horas para dos dosis (0,9mg x 2) y 0,9mg IM cada 72 horas para tres dosis (0,9mg x 3). Ambos esquemas posológicos fueron eficaces y, comparados con el retiro de la hormona tiroidea, no presentaron diferencias estadísticas en cuanto a la estimulación de la captación del iodo radiactivo usado en el radiodiagnóstico, aunque hubo una tendencia hacia la detección de un mayor número de lesiones con el retiro de la hormona tiroidea. El análisis de tiroglobulina con THYROGEN®se examinó en un estudio de fase 3 en el que se usaron ambos esquemas posológicos: 0,9mg x 2 y 0,9mg x 3. Con ambos esquemas, el uso de THYROGEN®aumentó significativamente la sensibilidad diagnóstica del análisis de Tg para los pacientes en tratamiento de reemplazo de hormona tiroidea que no tenían anticuerpos anti-Tg. El análisis de Tg estimulado con THYROGEN®detectó todos los pacientes con enfermedad metastásica. El uso de THYROGEN®para la GCT y el análisis de Tg se examinó también en un estudio de fase 3. Combinando los datos obtenidos de la GCT con los del análisis de Tg se obtuvo que la sensibilidad global para la detección de la enfermedad era mayor que con la GCT o el análisis de Tg por separado. Resultados de la gammagrafía corporal total diagnóstica con iodo radiactivo:la siguiente tabla sintetiza los datos de la gammagrafía en pacientes con gammagrafías positivas después del retiro de la hormona tiroidea (datos de los estudios de fase 3):

En los dos estudios clínicos, la gammagrafía con THYROGEN®no logró detectar restos y/o cáncer localizado en el lecho tiroideo en el 16% (20/124) de los pacientes en los cuales tales restos o cáncer se detectaron por una gammagrafía efectuada después del retiro de la hormona tiroidea. Además, la gammagrafía con THYROGEN®no logró detectar la presencia de enfermedad metastásica en el 24% (9/38) de los pacientes en los cuales ésta fue detectada por una gammagrafía realizada después del retiro de la hormona tiroidea. Resultados del análisis de tiroglobulina (Tg): análisis de Tg con THYROGEN®solo y en combinación con gammagrafía diagnóstica con iodo radiactivo: comparación con los resultados obtenidos después del retiro de la hormona tiroidea. En los pacientes con anticuerpos anti-Tg negativos y presencia de restos o cáncer de tiroides definida por Tg ≥ 2,5 ng/ml después del retiro de la hormona o por gammagrafía positiva (posterior al retiro de la hormona tiroidea o después del tratamiento con iodo radiactivo), la Tg con THYROGEN®fue ≥ 2,5 ng/ml en el 69% (40/58) de los pacientes que recibieron 2 dosis de THYROGEN®y en el 80% (53/66) de los pacientes que recibieron 3 dosis de THYROGEN®. En ambos grupos de dosificación, el 45% de los pacientes presentó Tg ≥ 2,5 ng/ml durante el TSHT. En estos mismos pacientes, el complemento con gammagrafía corporal total incrementó el grado de detección de restos o cáncer de tiroides a 84% (49/58) de los pacientes luego de 2 dosis de THYROGEN®y a 94% (62/66) de los pacientes luego de 3 dosis de THYROGEN®. Análisis de Tg con THYROGEN®solo y en combinación con gammagrafía corporal total con iodo radiactivo en pacientes con enfermedad metastásica confirmada. En 35 pacientes se confirmó enfermedad metastásica por gammagrafía postratamiento o por biopsia de nódulo linfático. La Tg con THYROGEN®fue ≥ 2,5 ng/ml en los 35 pacientes, mientras que la Tg obtenida con el tratamiento de supresión con hormona tiroidea fue ≥ 2,5 ng/ml en el 79% de estos pacientes. En este mismo grupo de 35 pacientes con enfermedad metastásica confirmada, los niveles de Tg con THYROGEN®estaban por debajo de los 10 ng/ml en el 27% (3/11) de los pacientes que recibieron 2 dosis de THYROGEN®y en el 13% (3/24) de los pacientes que recibieron 3 dosis de THYROGEN®. Los niveles de Tg correspondientes después del retiro de la hormona tiroidea en estos 6 pacientes variaron entre 15,6 y 137 ng/ml. La gammagrafía con THYROGEN®detectó la existencia de enfermedad metastásica en 1 de estos 6 pacientes. Al igual que con el retiro de la hormona tiroidea, no se estudió la reproducibilidad intrapaciente del análisis con THYROGEN®, tanto en lo que respecta al análisis de la Tg con estimulación como a la gammagrafía diagnóstica con iodo radiactivo. Calidad de vida (indicación diagnóstica): la calidad de vida (CDV) se midió mediante la Encuesta de Salud SF-36, un instrumento estandarizado y autoadministrado por el paciente con el que se evalúa la CDV a través de ocho dominios que miden tanto el funcionamiento físico como mental. Luego de la administración de THYROGEN®se observaron pocos cambios con respecto al estado basal en cualquiera de los ocho dominios de CDV de la SF-36. Luego del retiro de la hormona tiroidea se observaron cambios negativos estadísticamente significativos en los ocho dominios de CDV de la SF-36. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (p < 0,0001) para los ocho dominios de CDV, favoreciendo a THYROGEN®sobre el retiro de la hormona tiroidea.

Signos y síntomas hipotiroideos (indicación diagnóstica): de acuerdo con la medición efectuada con la escala de Billewicz, la administración de THYROGEN®no se asoció con los signos y síntomas de hipotiroidismo (sudoración disminuida, piel seca, intolerancia al frío, aumento de peso, constipación, ronquera, parestesia, sordera, movimientos lentos, piel rugosa, piel fría, inflamación periorbital, enlentecimiento del reflejo de tobillo y disminución de las pulsaciones) que acompañaron al retiro de la hormona tiroidea. Durante la fase hipotiroidea/de retiro se observó un empeoramiento estadísticamente significativo (p < 0,01) en todos los signos y síntomas.

Estudios clínicos de THYROGEN®como complemento al tratamiento con iodo radiactivo para lograr la ablación de los restos tiroideos: se realizó un ensayo clínico prospectivo aleatorizado para comparar las tasas de ablación de restos tiroideos conseguidas luego de la preparación de los pacientes con THYROGEN®o con hipotiroidismo. Se sometió a tiroidectomía subtotal a pacientes (n = 63) con cáncer de tiroides bien diferenciado de bajo riesgo, y luego se los aleatorizó equitativamente al grupo hipotiroideo (TSH sérica >25mU/ml) o al de reemplazo de tiroxina (grupo eutiroideo; TSH sérica < 5mU/ml). Los pacientes del grupo eutiroideo recibieron a continuación 0,9mg IM diarios de THYROGEN®durante dos días consecutivos, y posteriormente iodo radiactivo a las 24 horas de la segunda dosis de THYROGEN®. Todos los pacientes recibieron 100 mCi de 131I ±10% con el fin de conseguir la ablación de cualquier resto de tejido tiroideo. El éxito de la ablación se evaluó al cabo de 8 meses por medio de una gammagrafía con iodo radiactivo tras estimulación con THYROGEN®, y se consideró que la ablación había sido exitosa si no había captación visible en el lecho tiroideo del paciente o, de haberla, ésta era < 0,1%. El éxito de la ablación también se midió mediante dos criterios adicionales: un valor sérico de Tg < 2 ng/ml luego de la estimulación con THYROGEN®(en pacientes sin anticuerpos anti-Tg o con niveles bajos de éstos) y ausencia de captación visible en el lecho tiroideo en la gammagrafía realizada con iodo radiactivo. La tabla que figura a continuación resume los resultados de esta evaluación:

En los pacientes del grupo eutiroideo, la exposición de la sangre a la radiación fue menor, ya que el tiempo de permanencia del iodo radiactivo fue más breve en esos pacientes. La dosis media para la sangre fue un 33% menor en el grupo eutiroideo que en el hipotiroideo (p < 0,0001). Calidad de vida (ablación de restos tiroideos): se observó una reducción estadísticamente significativa de la calidad de vida (CDV) en 5 de los 8 dominios (funcionamiento físico, rol físico, vitalidad, funcionamiento social y salud mental) de la Encuesta de Salud SF-36 en el grupo hipotiroideo comparado con el grupo eutiroideo. Signos y síntomas de hipotiroidismo (ablación de restos tiroideos): se observó asimismo un aumento estadísticamente significativo de los signos y síntomas de hipotiroidismo según la escala de Billewicz (diferencia en el puntaje total medio, p < 0,0001). Las mayores diferencias entre los dos grupos correspondieron a los siguientes síntomas: intolerancia al frío, aumento de peso, constipación, movimientos lentos, piel fría e inflamación periorbital.

Indicaciones.

THYROGEN®(tirotropina alfa) está indicado: como tratamiento complementario de la ablación con yodo radiactivo de restos de tejido tiroideo en pacientes que han sido sometidos a tiroidectomía total o casi total debido a un cáncer de tiroides bien diferenciado, y que no muestran evidencia de cáncer tiroideo o metastásico. Indicado junto con la determinación sérica de tiroglobulina (Tg) con o sin toma de imágenes con iodo radiactivo, para la detección de restos tiroideos y de cáncer de tiroides bien diferenciado en pacientes tiroidectomizados en tratamiento con supresión hormonal.

Dosificación.

El esquema posológico recomendado es de dos dosis de 0,9mg de tirotropina alfa administradas exclusivamente mediante inyección intramuscular, en intervalos de 24 horas (0,9mg IM cada 24 horas x 2 dosis). Luego de la reconstitución con 1,2ml de agua estéril inyectable, se administra 1ml de solución (0,9mg de tirotropina alfa) mediante inyección intramuscular en la nalga. Se recomienda inyectar la solución de THYROGEN®antes de que transcurran 3 horas. Para la gammagrafía o el tratamiento con iodo radiactivo, éste debe administrarse 24 horas después de la última inyección de THYROGEN®. La gammagrafía de diagnóstico deberá realizarse 48 horas después de la administración del iodo radiactivo, mientras que la gammagrafía postratamiento puede demorarse algunos días adicionales para permitir que disminuya la actividad de fondo. Para la gammagrafía diagnóstica con iodo radiactivo y THYROGEN®se recomiendan los siguientes parámetros, que fueron los utilizados en los estudios clínicos: debe utilizarse una actividad de diagnóstico de 4 mCi (148 mBq) de iodo radiactivo (131I). Las gammagrafías corporales totales deben obtenerse durante un plazo mínimo de 30 minutos y/o deben contener un mínimo de 140.000 cuentas. Para imágenes únicas (spot) de zonas corporales, el tiempo de exposición debe ser de 10 a 15 minutos, o menor si se alcanza antes el número mínimo de cuentas (es decir, 60.000 para una cámara de gran campo visual, 35.000 cuentas para una de campo visual pequeño). En cuanto a la selección de la dosis apropiada de 131I para la ablación de restos, sírvase consultar Advertencias. Consideraciones previas a la administración de THYROGEN®. Para el análisis de la tiroglobulina (Tg) sérica, la muestra de suero deberá obtenerse 72 horas después de la última inyección de THYROGEN®.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la hormona estimulante de tiroides de procedencia bovina o humana o a alguno de los excipientes. Embarazo.

Reacciones adversas.

Los datos de reacciones adversas derivan de la vigilancia posmercadeo y de los estudios clínicos. Los porcentajes que figuran en la tabla que se presenta a continuación muestran las reacciones adversas sufridas por 481 pacientes con cáncer de tiroides que participaron en los estudios clínicos de la indicación diagnóstica de THYROGEN®. La mayoría de los pacientes recibieron 2 inyecciones intramusculares, de 0,9mg de tirotropina alfa por inyección, separadas por 24 horas. El perfil de seguridad de los pacientes que recibieron THYROGEN®como complemento del tratamiento con yodo radiactivo para la ablación de restos tiroideos y que habían sido sometidos a una tiroidectomía debido a un cáncer de tiroides bien diferenciado, no difiere de aquel de los pacientes que recibieron THYROGEN®con propósitos diagnósticos. Los efectos adversos reportados más comunes ( >5%) en los ensayos clínicos fueron náuseas (11,9%) y dolor de cabeza (7,3%). Se reportaron reacciones a la droga en ≥1% de los pacientes, en los ensayos combinados que se resumen abajo. En algunos estudios, el mismo pacientes puede haber participado en ambos estudios, la fase Eutiroidea (THYROGEN®) y la fase Hipotiroidea (retiro).

La administración de THYROGEN®puede causar síntomas transitorios ( < 48 horas) similares a los de la gripe (también llamados síntomas pseudogripales), que pueden incluir fiebre ( >38°C), sensación de frío/escalofríos, mialgia/artralgia, fatiga/astenia/malestar, dolor de cabeza (no focal) y sensación de frío. En los estudios clínicos, en el ámbito poscomercialización y en los programas especiales de tratamiento de los pacientes con enfermedad avanzada ha habido informes muy poco frecuentes de manifestaciones de hipersensibilidad a THYROGEN®: urticaria, sarpullido, prurito, accesos de calor y signos y síntomas respiratorios. Después del tratamiento con THYROGEN®podría producirse un crecimiento de los restos de tejido tiroideo o de las metástasis. Esto podría provocar síntomas agudos, que dependen de la ubicación anatómica del tejido; por ejemplo, se han producido hemiplejia, hemiparesia y pérdida de la visión en pacientes con metástasis en el sistema nervioso central. También ha habido, después de la administración de THYROGEN®, informes de dolor por edema laríngeo en el sitio de la metástasis y distrés respiratorio que requirió de traqueotomía. En pacientes en quienes la expansión del tumor local pueda comprometer estructuras anatómicas vitales, se recomienda considerar la utilización de un tratamiento previo con corticosteroides. THYROGEN®como complemento del tratamiento con iodo radiactivo para lograr la ablación de restos tiroideos: en los pacientes que recibieron THYROGEN®como complemento del tratamiento con iodo radiactivo para la ablación de restos de tejido tiroideo y que habían sido sometidos a una tiroidectomía debido a cáncer de tiroides bien diferenciado, el perfil de seguridad no difirió del observado en los pacientes que recibieron THYROGEN®con propósitos diagnósticos.

Advertencias.

Generales: consideraciones previas a la administración de THYROGEN®: THYROGEN®debe ser administrado por médicos expertos en el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides. THYROGEN®sólo debe administrarse por vía intramuscular. No administrar por vía endovenosa. THYROGEN®debe administrarse con cautela a pacientes que hayan sido tratados anteriormente con TSH bovina, y en particular a aquellos pacientes que hayan sufrido reacciones de hipersensibilidad a la TSH bovina. Se sabe que THYROGEN®produce un aumento transitorio pero importante en la concentración plasmática de hormona tiroidea cuando se ha administrado a pacientes que aún tienen tejido tiroideo. Por tanto, se debe tener precaución al administrar THYROGEN®a pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas y con presencia significativa del tejido tiroideo residual. Efecto sobre el crecimiento y tamaño tumoral: en pacientes con cáncer de tiroides, se han notificado varios casos de estimulación del crecimiento tumoral durante la retirada del tratamiento con hormona tiroidea para procedimientos diagnósticos, que se han atribuido a la elevación de los niveles de la hormona estimulante de tiroides (TSH). Debido a la elevación de los niveles de TSH luego de la administración de THYROGEN®, los pacientes de cáncer de tiroides que tengan metástasis, particularmente en espacios confinados (como el cerebro, la médula espinal, las órbitas oculares y el tejido blando del cuello), podrían sufrir edema local o hemorragia focal en las localizaciones de dichas metástasis. En aquellos pacientes en quienes la expansión local del tumor pueda comprometer estructuras anatómicas vitales, se recomienda considerar el pretratamiento con corticosteroides antes de la administración de THYROGEN®. En cuanto a las presentaciones concretas de cada localización, consulte la sección Reacciones adversas. Los médicos usan un amplio intervalo de dosis de 131I para lograr la ablación de los restos tiroideos. En los estudios publicados sobre el uso de THYROGEN®para conseguir la ablación de restos tiroideos se han usado dosis de 131I de entre 30 mCi y 110 mCi (Barbaro, 2003, J Clin Endocrinol Metab; Pacini, 2002, J Clin Endocrinol Metab; Robbins, 2001, Thyroid; Robbins, 2002, J Nucl Med), y en el estudio de Genzyme (THYR-008-00) se usaron 100 mCi ± 10% en todos los pacientes (Pacini y cols., 2006). A la hora de decidir qué dosis de 131I se va a administrar a un paciente concreto deben tenerse en cuenta varios factores, tales como el tamaño del resto de tejido (que depende de la radicalidad del cirujano) y la percepción del riesgo de recurrencia de cáncer de tiroides para ese paciente (que depende de la edad del paciente, el tipo y tamaño del tumor primario y lo extendido que esté el cáncer). Con dosis de 131I en el intervalo de 100 mCi o superiores es más frecuente lograr la ablación del resto de tejido que con dosis más bajas, pero es posible que las primeras se asocien con más frecuencia a complicaciones del tratamiento con 131I, como el dolor y la inflamación de las glándulas salivares, xerostomía persistente, xeroftalmía o disgeusia. Al decidir la dosis de 131I que va a usar para la ablación de un resto tiroideo en un paciente concreto, el médico debe sopesar los riesgos y los beneficios. Consideraciones posteriores a la administración de THYROGEN®: la combinación de gammagrafía corporal total y análisis de tiroglobulina después de la administración de THYROGEN®aumenta la tasa de detección de restos de tejido tiroideo o cáncer en comparación con cualquiera de las dos pruebas diagnósticas por separado. Como sucede con otras modalidades diagnósticas, con THYROGEN®pueden presentarse falsos negativos. Si persiste un alto grado de sospecha de presencia de enfermedad metastásica, debe plantearse la necesidad de realizar, después del retiro una GCT y un análisis de Tg confirmatorios. Insuficiencia renal:no se han identificado el/los órgano/s encargados de evacuar rhTSHT en el humano, pero los estudios de TSH derivada de pituitaria sugieren la participación del hígado y los riñones. Información proveniente de seguimiento post comercialización, así como información publicada (Jawa, 2003, 75thAnnual Meeting of the American Thyroid Association; Mazzaferri, 2000, Thyroid; Driedger, 2006, Clin Nucl Med; and Pitoia, 2006, Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo),sugieren que la eliminación de THYROGEN®es significativamente menor en pacientes con insuficiencia renal en etapa crónica dependiente de diálisis (IRC, ESRD en inglés), lo que resulta en una elevación prolongada de los niveles de TSH. Los pacientes con IRC que reciben THYROGEN®pueden tener niveles marcadamente elevados de TSH por hasta dos semanas después del tratamiento, lo cual puede conducir al aumento del riesgo de dolores de cabeza y náuseas. No hay estudios de esquemas alternativos de dosis de THYROGEN®para pacientes con IRC que sirvan como guía de reducción de dosis en esta población. En los pacientes con daño renal significativo la dosis de 131I debe ser cuidadosamente seleccionada por el especialista en medicina nuclear. Pruebas de laboratorio útiles en el monitoreo de los pacientes:no hay pruebas específicas que estén indicadas para el monitoreo rutinario de los pacientes con cáncer de tiroides que han recibido THYROGEN®. Por ejemplo, no se recomienda el análisis de rutina de la TSH sérica, ya que puede causar confusión en algunos profesionales que están acostumbrados a ver niveles séricos de TSH mayores de 25mU/ml en pacientes hipotiroideos con cáncer. Por supuesto, después de la administración de THYROGEN®, los niveles séricos de TSH de los pacientes pueden caer por debajo de esos niveles varios días después de la inyección, pero sin menoscabar la utilidad de THYROGEN®en la indicación de cáncer. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria pesada:ninguno del cual se tenga conocimiento hasta el presente. Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción: interacciones fármaco/fármaco:no se han realizado estudios formales de interacción entre THYROGEN®y otros fármacos. En los estudios clínicos no se observaron interacciones entre THYROGEN®y las hormonas tiroideas triiodotironina (T3) y tiroxina (T4) al administrarlos simultáneamente. El empleo de THYROGEN®permite la gammagrafía con iodo radiactivo cuando los pacientes se encuentran eutiroideos en tratamiento con T3y/o T4. Los datos sobre la cinética con iodo radiactivo indican que su depuración es aproximadamente un 50% mayor en estado eutiroideo que en estado hipotiroideo, cuando la función renal se encuentra disminuida, lo que da lugar a una menor retención del iodo radiactivo al momento de la gammagrafía. Este factor debe tenerse en cuenta al seleccionar la actividad de iodo radiactivo que va a usarse en la gammagrafía. Interacciones fármaco/alimentos:ninguna conocida. Incompatibilidades farmacéuticas: ninguna conocida. El material de inyección no debe mezclarse con otras sustancias. Interacciones fármaco/análisis clínicos:en los estudios clínicos, la referencia para determinar si los pacientes tenían restos tiroideos o cáncer fue una Tg ≥ 2,0 ng/ml en la fase hipotiroidea y/o una gammagrafía (ya sea diagnóstica o postratamiento) en la fase hipotiroidea. En este análisis se evaluó si la realización de una prueba de Tg luego de la administración de THYROGEN®mejoraba la sensibilidad diagnóstica del análisis de Tg en pacientes con Tg negativa en TSHT, usando un umbral de corte de 2,0 ng/ml. Debe tenerse en cuenta que los niveles de Tg con THYROGEN®son en general menores que los niveles de Tg en la fase hipotiroidea y, por tanto, cuando los médicos usen THYROGEN®, es posible que tengan que usar un umbral de corte de Tg menor que el que utilizarían con una Tg en la fase hipotiroidea. El uso de THYROGEN®permite la realización de gammagrafías con iodo radiactivo mientras los pacientes están eutiroideos con T3y/o T4. Los datos de cinética del iodo radiactivo indican que su depuración es aproximadamente un 50% mayor en la fase eutiroidea que en la hipotiroidea, lo que da lugar a una menor retención corporal del iodo radiactivo al momento de la gammagrafía. Esta diferencia en la depuración del iodo radiactivo está causada por la disminución de la función renal en la fase hipotiroidea. Este factor debe tenerse en cuenta al seleccionar la actividad del iodo radiactivo que va a utilizarse para la gammagrafía. Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidad:no se han realizado estudios de toxicidad a largo plazo en animales para determinar el potencial carcinogénico de THYROGEN®. THYROGEN®no resultó mutagénico en el ensayo de mutación inversa en bacterias. No se han realizado estudios con THYROGEN®para evaluar los efectos sobre la fertilidad. Embarazo y lactancia: embarazo:no se sabe si THYROGEN®puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas ni si puede afectar la capacidad reproductora. THYROGEN®debe administrarse a mujeres embarazadas sólo en caso estrictamente necesario. Trabajo de parto y alumbramiento: no se tiene conocimiento. No ha sido investigado ni informado. Lactancia:no se sabe si el fármaco se excreta en la leche humana. Debe tenerse precaución cuando se administre THYROGEN®a mujeres que estén amamantando. Empleo en pediatría:no se ha establecido en ensayos clínicos ni la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años. Empleo en geriatría:los resultados de los ensayos controlados indican que no hay diferencias en la seguridad y la eficacia de THYROGEN®entre los pacientes adultos menores de 65 años y los de más de 65 años. En los casos de pacientes de edad avanzada de alto riesgo con tumores de tiroides funcionales y/o en pacientes con cardiopatía (p. ej., valvulopatía, miocardiopatía, coronariopatía y taquiarritmia previa o presente) a quienes se administre THYROGEN®, debe realizarse una evaluación minuciosa de la relación riesgo/beneficio. Empleo en insuficiencia renal:en pacientes con insuficiencia renal significativa, el especialista en medicina nuclear debe escoger cuidadosamente la dosis de 131I.

Conservación.

THYROGEN®debe conservarse refrigerado entre 2 y 8°C. No usar THYROGEN®luego de la fecha de vencimiento indicada en el frasco ampolla. Se recomienda inyectar la solución de THYROGEN®antes de que transcurran 3 horas. De ser necesario, la solución reconstituida puede conservarse hasta 24 horas a una temperatura entre 2 y 8°C, protegida de la luz y evitando la contaminación microbiana. Mantener dentro del estuche, protegido de la luz.

Sobredosificación.

Los datos sobre la exposición a dosis mayores de las recomendadas se limitan a los estudios clínicos y a un programa especial de tratamiento. Tres pacientes de los estudios clínicos y un paciente del programa especial de tratamiento tuvieron síntomas después de recibir dosis de THYROGEN®mayores que las recomendadas. Dos pacientes tuvieron náuseas después de recibir una dosis de 2,7mg IM y, en uno de esos pacientes, el evento estuvo también acompañado de debilidad, mareos y dolor de cabeza. El tercer paciente tuvo náuseas, vómitos y accesos de calor después de recibir una dosis de 3,6mg IM. En el programa especial de tratamiento, un paciente no tiroidectomizado de 77 años que recibió 4 dosis de THYROGEN®de 0,9mg durante 6 días presentó fibrilación auricular, descompensación cardíaca e infarto terminal de miocardio 2 días después. Otro paciente incluido en un estudio clínico tuvo síntomas después de recibir THYROGEN®por vía endovenosa. Este paciente recibió una dosis de 0,3mg de THYROGEN®en un único bolo endovenoso y, 15 minutos después, presentó náuseas severas, vómitos, diaforesis, hipotensión y taquicardia.

Presentación.

Contiene dos frascos de THYROGEN®. THYROGEN®(tirotropina alfa) se suministra en forma de producto liofilizado, estéril y apirógeno.