ALDURAZYME

Descripción.

ALDURAZYME®(laronidasa) es una variante polimorfa de la enzima humana a-L-iduronidasa que se produce por tecnología de ADN recombinante en una línea celular de ovario de hámster chino. La a-L-iduronidasa (a-L-iduronohidrolasa glucosaminoglicano, EC 3.2.1.76) es una hidrolasa lisosomal que cataliza la hidrólisis de los residuos terminales de ácido a-L-idurónico del dermatán sulfato y el heparán sulfato. La laronidasa es una glucoproteína con un peso molecular de aproximadamente 83 kD. La secuencia pronosticada de aminoácidos de la forma recombinante, así como la secuencia de nucleótidos que la codifica, son idénticas a la forma polimorfa de la a-L-iduronidasa humana. La proteína recombinante está compuesta de 628 aminoácidos luego de la escisión del residuo N-terminal y contiene 6 posiciones de modificación de oligosacáridos unidos a N. Dos cadenas de oligosacáridos terminan en azúcares de manosa-6-fosfato. ALDURAZYME®tiene una actividad específica de aproximadamente 172 U/mg.

Composición.

Cada frasco ampolla contiene una solución estéril: principio activo: laronidasa 2,9mg. Excipientes: cloruro de sodio 43,9mg, fosfato monobásico de sodio monohidratado 63,5mg, fosfato dibásico de sodio heptahidratado 10,7mg, polisorbato 80 0,05mg y agua estéril para inyección 5ml. Forma farmacéutica: solución inyectable concentrada, sólo para infusión intravenosa.

Farmacología.

Mecanismo de acción:los trastornos de depósito de mucopolisacáridos se deben a la deficiencia de enzimas lisosomales específicas necesarias para el catabolismo de los glucosaminoglicanos (GAG). La mucopolisacaridosis I (MPS I) se caracteriza por la deficiencia de la a-l-iduronidasa, una hidrolasa lisosomal que cataliza la hidrólisis de los residuos terminales de ácido a-l-idurónico del dermatán sulfato y el heparán sulfato. La actividad de la a-l-iduronidasa disminuida o ausente ocasiona la acumulación en todo el cuerpo de los sustratos de GAG (dermatán sulfato y heparán sulfato) y una disfunción generalizada de células, tejidos y órganos. El fundamento del tratamiento con ALDURAZYME®en la MPS I es proporcionar la enzima exógena para que se capte en los lisosomas y aumente el catabolismo de GAG. La captación de ALDURAZYME®por parte de las células y hacia los lisosomas probablemente esté mediada por las cadenas de oligosacáridos de la laronidasa que terminan en manosa-6-fosfato, las cuales se unen a receptores específicos de la manosa-6-fosfato. Dado que la entrada al sistema nervioso central por la barrera hematoencefálica está restringida para muchas proteínas de la sangre, los efectos de ALDURAZYME®administrado por vía intravenosa sobre las células del sistema nervioso central (SNC) no pueden inferirse por su actividad fuera del SNC. La capacidad de ALDURAZYME®de cruzar la barrera hematoencefálica no se ha evaluado en modelos animales ni en ensayos clínicos. Farmacocinética:la farmacocinética de la laronidasa se evaluó en 12 pacientes con MPS I que recibieron 0,58mg/kg de ALDURAZYME®en una infusión de 4 horas de duración. Luego de la 1a, 12ay 26ainfusión semanal, la media de la concentración plasmática máxima (Cmáx) osciló entre 1,2 y 1,7mg/ml en los 3 momentos evaluados. La media del área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (ABC) osciló entre 4,5 y 6,9mg•hora/ml. La media del volumen de distribución (Vd) osciló entre 0,24 y 0,6 l/kg. La media de la depuración plasmática (CL) osciló entre 1,7 y 2,7ml/min/kg, y la media de la vida media de eliminación (t½) osciló entre 1,5 y 3,6 horas. Efectos de los anticuerpos:la mayoría de los pacientes que recibieron infusiones semanales de ALDURAZYME®desarrollaron anticuerpos contra la laronidasa antes de la 12asemana. Entre la 1ay la 12a semana se observó un aumento de la depuración plasmática de la laronidasa en algunos pacientes, el cual pareció ser proporcional al título de anticuerpos. En la 26asemana, la depuración plasmática de la laronidasa era comparable a la de la 1asemana, a pesar de la presencia constante del título de anticuerpos y, en algunos casos, del aumento del mismo. Estudios clínicos:se estudió ALDURAZYME®en un ensayo clínico controlado con placebo, con distribución aleatoria de 45 pacientes con MPS I, de los cuales, según la evaluación clínica, 1 tenía la forma Hurler, 37 la forma Hurler-Sheie y 7 la forma Sheie. En el estado inicial, todos los pacientes presentaron una capacidad vital forzada (CVF) inferior o igual al 77% de la prevista. Los pacientes recibieron 0,58mg/kg de ALDURAZYME®o de placebo una vez por semana durante 26 semanas. Todos recibieron antipiréticos y antihistamínicos antes de cada infusión. Las determinaciones para evaluar la eficacia primaria fueron la CVF y la distancia que los pacientes podían caminar en 6 minutos (prueba de la marcha de 6 minutos). Luego de 26 semanas, los pacientes tratados con ALDURAZYME®demostraron una mejora de la CVF y de la prueba de la marcha de 6 minutos en comparación con los pacientes tratados con placebo (ver la tabla 1).

Las evaluaciones de la bioactividad consistieron en cambios del tamaño del hígado y concentración de GAG en orina. El tamaño del hígado y la concentración de GAG en orina disminuyeron en los pacientes tratados con ALDURAZYME®en comparación con los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente tratado con ALDURAZYME®obtuvo un valor normal de concentración de GAG en orina durante los 6 meses que duró el estudio. Los 45 pacientes recibieron ALDURAZYME®con rótulo a la vista durante 36 semanas luego del período de doble-ciego. En comparación con el comienzo del período en que se administró el medicamento con rótulo a la vista, se observó un mantenimiento de la CVF media y un aumento adicional de la distancia media recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos en los pacientes que inicialmente se asignaron de manera aleatoria al tratamiento con ALDURAZYME®y que siguieron recibiendo el mismo tratamiento. En comparación con el comienzo del período en que se administró el medicamento con rótulo a la vista, se observaron mejoras de la CVF media y de la distancia media recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos desde el estado inicial en los pacientes que inicialmente se asignaron de manera aleatoria al tratamiento con placebo.

Indicaciones.

ALDURAZYME®está indicado para pacientes con las formas Hurler y Hurler-Scheie de mucopolisacaridosis I (MPS I) y para pacientes con la forma Scheie que presentan síntomas moderados a severos. No se han establecido los riesgos y beneficios del tratamiento en pacientes afectados por la forma Scheie leve. ALDURAZYME®ha demostrado mejorar la función pulmonar y la capacidad de caminar. ALDURAZYME®no se han evaluado sus efectos sobre las manifestaciones del trastorno en el sistema nervioso central.

Dosificación.

El esquema terapéutico recomendado para ALDURAZYME®es de 0,58mg/kg de peso corporal administrado una vez por semana como una infusión intravenosa. Se recomienda el tratamiento previo con antipiréticos o antihistamínicos 60 minutos antes de comenzar la infusión (ver Advertencias, Anafilaxis y Reacciones de hipersensibilidad). El volumen total de la infusión se determina por el peso corporal del paciente y se debe administrar durante aproximadamente 3 a 4 horas. Los pacientes que pesan 20 kg o menos deben recibir un volumen total de 100ml. Los pacientes que pesan más de 20 kg deben recibir un volumen total de 250ml. La velocidad inicial de infusión, de 10mg/kg/h, puede aumentarse gradualmente cada 15 minutos durante la primera hora, según la tolerancia del paciente, hasta lograr una velocidad máxima de infusión de 200mg/kg/h. La velocidad máxima se mantiene luego por el resto de la infusión (de 2 a 3 horas).

Cada frasco ampolla de ALDURAZYME®contiene 2,9mg de laronidasa en 5,0ml de solución y está destinado sólo para uso en dosis única. No usar el frasco ampolla más de una vez. La solución concentrada para la infusión debe diluirse con albúmina humana al 0,1% en cloruro de sodio inyectable al 0,9%, USP, mediante técnicas asépticas. ALDURAZYME®debe prepararse en recipientes de PVC (cloruro de polivinilo) y administrarse con un aparato de infusión de PVC equipado con un filtro en línea de 0,2 micrómetros (mm) de baja retención de proteínas. No existe información sobre la compatibilidad de ALDURAZYME®diluido con recipientes de vidrio. Instrucciones de uso (técnicas asépticas):1. determinar el número de frascos ampolla que se deben diluir en función del peso del paciente en particular y de la dosis recomendada de 0,58mg/kg [peso del paciente (kg) x 1ml/kg de ALDURAZYME®= N° total de ml de ALDURAZYME®; luego, N° total de ml de ALDURAZYME®5ml por frasco ampolla = N° total de frascos ampolla]. Redondear este número al frasco ampolla entero más próximo. Sacar la cantidad necesaria de frascos ampolla del refrigerador y dejarlos que lleguen a temperatura ambiente. No calentar los frascos ampolla ni ponerlos en el horno de microondas. 2. Antes de extraer ALDURAZYME®del frasco ampolla, realizar una inspección visual en busca de partículas y de cambio de color. La solución de ALDURAZYME®debe ser transparente a levemente opalescente e incolora a amarillo pálida. Pueden estar presentes algunas partículas traslúcidas. No usar si la solución ha cambiado de color o contiene partículas. 3. Determinar el volumen total de la infusión que se debe utilizar en función del peso corporal del paciente. El volumen final total debe ser de 100ml (si el peso es igual o menor de 20 kg) o de 250ml (si el peso es mayor de 20kg). 4. Utilizar la siguiente tabla para preparar una bolsa de infusión de albúmina humana al 0,1% en cloruro de sodio inyectable al 0,9%, USP. Extraer y descartar un volumen de cloruro de sodio inyectable al 0,9%, USP, igual al volumen de albúmina humana que se va a agregar a la bolsa de infusión. Agregar el volumen correspondiente de albúmina humana a la bolsa de infusión y rotar ésta suavemente para garantizar una distribución adecuada de la albúmina.

5. Extraer y descartar de la bolsa de infusión un volumen de la albúmina humana al 0,1% en cloruro de sodio inyectable al 0,9%, USP, igual al volumen de ALDURAZYME®concentrado que se va a agregar. 6. Extraer lentamente el volumen calculado de ALDURAZYME®de la cantidad correspondiente de frascos ampolla con cuidado para no agitar en exceso. No usar una aguja de filtro ya que puede provocar agitación. La agitación puede desnaturalizar ALDURAZYME®y dejarlo biológicamente inactivo. 7. Agregar lentamente la solución de ALDURAZYME®a la albúmina humana al 0,1% en cloruro de sodio inyectable al 0,9%, USP, evitando agitar las soluciones. No usar una aguja de filtro. 8. Rotar suavemente la bolsa de infusión para garantizar la distribución adecuada de ALDURAZYME®. No agitar la solución. ALDURAZYME®no contiene ningún conservante. Por lo tanto, después de la dilución con solución salina en las bolsas de infusión, cualquier resto de producto que no se utilice o que se descarte debe desecharse de acuerdo con los requisitos locales. ALDURAZYME®no debe mezclarse con otros productos medicinales en la misma infusión. No se ha evaluado la compatibilidad de ALDURAZYME®en solución con otros productos.

Contraindicaciones.

No se conocen contraindicaciones para el uso de ALDURAZYME®.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más serias documentadas en relación con ALDURAZYME®durante estudios clínicos y el periodo pos-comercialización fueron reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad (ver Advertencias, Anafilaxis y Reacciones de hipersensibilidad). En los estudios clínicos las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el tratamiento con ALDURAZYME®fueron infección del tracto respiratorio superior, erupción cutánea y reacción en el lugar de aplicación de la inyección. En estudios clínicos, las más comunes reacciones adversas que requirieron intervención estaban relacionadas a la infusión y reportadas en el 32% (7 de 22) de los pacientes tratados con ALDURAZYME®. Las reacciones más comunes relacionadas a las infusiones fueron rubor, fiebre, cefalea y erupción cutánea. El rubor se presentó en 5 pacientes (23%) que recibieron ALDURAZYME®; las otras reacciones fueron menos frecuentes. Reacciones relacionadas a infusiones no fueron significativamente diferentes entre los pacientes pertenecientes al grupo tratado con ALDURAZYME®y los del grupo tratado con placebo (que recibieron infusiones del diluyente y de todos los componentes de ALDURAZYME®, excepto la enzima laronidasa). Todas las reacciones fueron de severidad leve a moderada. La frecuencia de las reacciones asociadas con la infusión disminuyó con el uso continuo del medicamento durante el período de uso prolongado en condiciones de rótulo a la vista. Entre las reacciones menos frecuentes asociadas con la infusión se encuentran la tos, el broncoespasmo, la disnea, la urticaria, el angioedema y el prurito. La mayoría de las reacciones relacionadas a la infusión que requirieron intervención se paliaron con una disminución de la velocidad de infusión, interrupción temporal de la infusión y/o administración de antipiréticos y/o antihistamínicos complementarios. Los siguientes datos reflejan la exposición a 0,58mg/kg de ALDURAZYME®durante 26 semanas en un estudio de doble-ciego controlado con placebo en el que participaron 45 pacientes con MPS I (N = 22 ALDURAZYME®y N = 23 placebo). Los 45 pacientes siguieron recibiendo ALDURAZYME®al incorporarse a un estudio abierto durante 36 semanas más. Otros 10 pacientes participaron en un estudio con rótulo a la vista de fase 1 en el que recibieron infusiones continuas durante un período de hasta 3 años. La población del estudio controlado con placebo se distribuyó equitativamente en cuanto al sexo (N = 23 mujeres y N = 22 varones) y las edades estuvieron comprendidas entre 6 y 43 años. De los 45 pacientes del estudio controlado con placebo, a uno (1) se le hizo diagnóstico clínico de la forma Hurler, a 37 de la forma Hurler-Scheie y a 7 de la forma Scheie. A todos los pacientes se les administraron antipiréticos y antihistamínicos antes de recibir las infusiones. Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables y controladas, los porcentajes de reacciones adversas observadas no necesariamente predicen los observados en los pacientes en la práctica clínica. En la tabla 2 se enumeran los eventos adversos y determinadas alteraciones de los resultados de laboratorio que se presentaron durante el ensayo controlado con placebo en por lo menos 2 pacientes más pertenecientes al grupo tratado con ALDURAZYME®con respecto al grupo que recibió placebo. Los eventos adversos que se documentaron se han clasificado con los términos estándar del diccionario WHOART (Terminología de reacciones adversas de la Organización Mundial de la Salud). Los eventos adversos que se observaron en el estudio de fase 1 y el período de tratamiento abierto luego del estudio controlado fueron similares en cuanto a su naturaleza y severidad.

En nuestra experiencia de pos-comercialización con ALDURAZYME®, se han reportado reacciones severas y serias relacionadas con la infusión, de las cuales algunas han sido potencialmente mortales (ver Advertencias, Anafilaxis y Reacciones de hipersensibilidad). La reacciones adversas más frecuentemente reportadas (utilizando terminología MedDRA) incluyen: escalofríos, vómitos, náuseas, artralgia, taquicardia, dolor abdominal, aumento en presión sanguínea y disminución de la saturación de oxígeno. Inmunogenia:en estudios clínicos, de los 55 pacientes tratados con ALDURAZYME®, 50 (91%) arrojaron resultados positivos en la determinación de anticuerpos contra la laronidasa. Se desconoce la importancia clínica de los anticuerpos contra ALDURAZYME®, así como el potencial de una neutralización del producto. Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados se consideraron positivos en cuanto a la presencia de anticuerpos contra ALDURAZYME®mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) para anticuerpos IgG específicos contra la laronidasa. Estos datos también dependen en gran escala de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia de anticuerpos que se observa en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, tales como el manejo de la muestra, el momento escogido para la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra ALDURAZYME®con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede inducir a errores. En cuatro pacientes pertenecientes al estudio controlado que experimentaron reacciones severas asociadas con la infusión se determinó la presencia de anticuerpos IgE específicos contra ALDURAZYME®y activación del complemento. La determinación de la IgE se realizó por medio de ELISA y la activación del complemento se cuantificó con el inmunoensayo enzimático Quidel. De los cuatro pacientes, uno presentó una reacción anafiláctica que consistió en urticaria y obstrucción de las vías aéreas; este paciente presentó resultados positivos en el ensayo de anticuerpos IgE específicos contra ALDURAZYME®y en la activación del complemento (ver Advertencias, Anafilaxis y Reacciones de hipersensibilidad). También se observaron otras reacciones de hipersensibilidad en pacientes que recibieron ALDURAZYME®(ver Reacciones adversas).

Precauciones.

Interacciones medicamentosas: no se han llevado a cabo estudios que evalúen formalmente las interacciones medicamentosas. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de ALDURAZYME®. Los estudios de reproducción en ratas no han demostrado deterioro de la fertilidad (ver Precauciones, Embarazo). Embarazo:se han llevado a cabo estudios de reproducción en ratas macho y hembra con dosis de hasta 6,2 veces la dosis en humanos y los mismos no revelaron evidencia de disminución de la fertilidad ni daño al feto debido a ALDURAZYME®. No obstante no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, ALDURAZYME®debe ser usado durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Lactancia:no se sabe si el medicamento se excreta en la leche humana. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, deben tomarse las precauciones necesarias si se administra ALDURAZYME®a una mujer en período de lactancia. Uso pediátrico:en los estudios clínicos no se incluyeron pacientes menores de 5 años debido a la incapacidad de cumplir con las determinaciones para evaluar la eficacia. No se sabe si los niños menores de 5 años responden de manera diferente a los niños de mayor edad. Uso geriátrico:en los estudios clínicos de ALDURAZYME®no se incluyeron pacientes mayores de 65 años. No se sabe si estos pacientes responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

Advertencias.

Anafilaxis y reacciones de hipersensibilidad: en algunos pacientes se ha observado reacciones anafilácticas potencialmente mortales durante la infusión de ALDURAZYME®y hasta 3 horas luego de la misma. Estas reacciones incluyen: insuficiencia respiratoria, distrés respiratorio, estridor, taquipnea, broncoespasmo, obstrucción de las vías aéreas, hipoxia, hipotensión, bradicardia, y urticaria. Intervenciones han incluido: resucitación, apoyo con ventilación mecánica, traqueotomía de emergencia, hospitalización y tratamiento con agonistas beta adrenérgicos por inhalación, epinefrina y corticosteroides por vía intravenosa. En estudios clínicos y experiencia de seguridad de pos-comercialización con ALDURAZYME®, aproximadamente 1% de los pacientes experimentaron reacciones de hipersensibilidad serias o severas. En pacientes con MPS I, obstrucción de vías aéreas preexistente, pudieron contribuir a la severidad de algunas reacciones. Debido al potencial de reacciones de hipersensibilidad severas, apoyo médico apropiado debe estar rápidamente disponible cuando ALDURAZYME®es administrado. Debido al potencial de reacciones recurrentes, algunos pacientes que inicialmente tengan reacciones severas puede que requieran estar bajo observación prolongada. Pacientes con una condición aguda al momento de la infusión de ALDURAZYME®pueden estar en mayor riesgo de reacciones asociadas con la infusión. Se debe prestar consideraciones cuidadosas al estado clínico del paciente antes de administrar ALDURAZYME®. Los pacientes deben recibir antipiréticos y/o antihistamínicos antes de la infusión (ver Reacciones adversas). Si se presenta una reacción asociada con la infusión, independientemente del tratamiento previo, se pueden paliar los síntomas al disminuir la velocidad de infusión, interrumpir temporalmente la infusión y/o administrar antipiréticos y/o antihistamínicos complementarios (ver Reacciones adversas). Si se presenta hipersensibilidad severa o una reacción anafiláctica, se debe interrumpir la infusión de ALDURAZYME®inmediatamente e iniciar el tratamiento correspondiente. Si se decide utilizar epinefrina en pacientes con MPS I, deben tomarse las precauciones necesarias debido a la alta preponderancia de arteriopatía coronaria en estos pacientes. Deben considerarse los riesgos y beneficios de volver a administrar ALDURAZYME®luego de una hipersensibilidad severa o de una reacción anafiláctica. Si se decide volver a administrar el producto debe tenerse cuidado extremo y debe disponerse de las medidas de reanimación adecuadas.

Conservación.

ALDURAZYME®debe conservarse refrigerado a una temperatura de 2 a 8°C. No congelar ni agitar. No usar el medicamento después de la fecha de caducidad que figura en el frasco ampolla. Este producto no contiene conservantes. La solución diluida debe usarse inmediatamente.

Sobredosificación.

No se tiene experiencia con sobredosis de ALDURAZYME®.

Presentación.

ALDURAZYME®, sólo para infusión intravenosa, se provee como una solución estéril, apirógena, incolora a amarillo clara, transparente a ligeramente opalescente, que debe diluirse antes de su administración en solución de cloruro de sodio inyectable al 0,9%, USP con 0,1% de albúmina humana. La solución en cada frasco ampolla contiene una concentración nominal de laronidasa de 0,58mg/ml y su pH es de aproximadamente 5,5. El volumen extraíble de 5ml de cada frasco ampolla contiene 2,9mg de laronidasa, 43,9mg de cloruro de sodio, 63,5mg de fosfato monobásico de sodio monohidratado, 10,7mg fosfato dibásico de sodio heptahidratado y 0,05mg de polisorbato 80. ALDURAZYME®no contiene conservantes; los frasco ampolla son sólo para uso en dosis única. ALDURAZYME®se suministra como una solución estéril en frascos ampolla transparentes de vidrio tipo I de 5ml (2,9mg de laronidasa por 5ml). El cierre consta de un tapón de butilo siliconado y un precinto de aluminio con una cubierta rebatible de plástico.