RISTABEN

Hipoglucemiante oral.

Descripción.

Los comprimidos de RISTABEN contienen sitagliptina fosfato, un inhibidor de la enzima dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) activo por vía oral. La sitagliptina fosfato monohidrato se describe químicamente como 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina fosfato (1:1) monohidrato. La fórmula empírica es C16H15F6N5O•H3PO4•H2O y su peso molecular es 523,32. Su fórmula estructural es:

La sitagliptina fosfato monohidrato es un polvo blanco a blanquecino, cristalino, no higroscópico. Es soluble en agua y N,N-dimetil formamida; levemente soluble en metanol; muy levemente soluble en etanol, acetona, y acetonitrilo; e indisoluble en isopropanol y acetato de isopropilo. Cada comprimido recubierto de RISTABEN contiene 32,13; 64,25; ó 128,5 mg de sitagliptina fosfato monohidrato, lo que equivale a 25, 50, ó 100 mg, respectivamente, de base libre y los siguientes excipientes: celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio y estearil fumarato de sodio. Además, el recubrimiento pelicular de los comprimidos contiene los siguientes excipientes: alcohol polivinílico, polietilenglicol (macrogol), talco, dióxido de titanio, óxido férrico rojo y óxido férrico amarillo.

Composición.

Comprimidos recubiertos con 100 mg de Sitagliptina. Los comprimidos recubiertos de 100 mg son: redondos, color beige, con "277" grabado en una cara.

Estudios clínicos.

Se aleatorizó a aproximadamente 5200 pacientes con diabetes tipo 2 en nueve estudios clínicos doble ciego y controlados con placebo de seguridad y eficacia, conducidos para evaluar los efectos de sitagliptina sobre el control de la glicemia. En un análisis agrupado de siete de estos estudios, la distribución étnica/racial fue aproximadamente 59% de blancos, 20% de hispanos, 10% de asiáticos, 6% de negros y 6% de otros grupos. La edad media global de los pacientes fue aproximadamente 55 años (intervalo de 18 a 87 años). Se condujo también un estudio controlado con comparador activo (glipizida), de 52 semanas de duración, en 1172 pacientes con diabetes tipo 2 que exhibían control glicémico inadecuado con metformina. En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con RISTABEN produjo mejoras clínicamente significativas en los niveles de hemoglobina A1C, glucosa plasmática en ayunas (FPG) y glucosa post-prandial a las 2 horas (PPG) en comparación con el placebo. Monoterapia: Un total de 1262 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios doble ciego, controlados con placebo, uno de ellos de 18 semanas y el otro de 24 semanas de duración, conducidos para evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia con RISTABEN. En ambos estudios de monoterapia, los pacientes que estaban tomando un hipoglicemiante descontinuaron ese tratamiento y se sometieron a un período de modificación de la dieta, ejercicio y lavado del fármaco de aproximadamente 7 semanas. Los pacientes con control glicémico inadecuado (A1C de 7% a 10%) pasado el período de lavado fueron aleatorizados después de completar un período de introducción de 2 semanas, con placebo a simple ciego. Los pacientes que no estaban en tratamiento con hipoglicemiantes (al menos 8 semanas sin tratamiento) y que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7% a 10%) fueron aleatorizados después de completar el período de introducción de 2 semanas con placebo a simple ciego. En el estudio de 18 semanas, 521 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de placebo, RISTABEN 100 mg, o RISTABEN 200 mg; y en el estudio de 24 semanas, 741 pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo, RISTABEN 100 mg, o RISTABEN 200 mg. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron terapia de rescate con metformina, añadida al placebo o a RISTABEN. El tratamiento con RISTABEN en dosis de 100 mg diarios dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C, FPG, y PPG de 2 horas al compararlo con placebo (Cuadro 4). En el estudio de 18 semanas, 9% de los pacientes que recibieron RISTABEN 100 mg y 17% de quienes recibieron placebo requirieron terapia de rescate. En el estudio de 24 semanas, 9% de los pacientes que recibieron RISTABEN 100 mg y 21% de quienes recibieron placebo requirieron terapia de rescate. La mejora en el nivel de A1C frente al placebo no se vio afectada por el género, la edad, la raza, los tratamientos hipoglicemiantes previos, ni el IMC basal. Como suele suceder en los estudios de fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la reducción media del nivel de A1C con RISTABEN parece estar vinculada al grado de disminución de A1C en la evaluación basal. En estos estudios de 18 y 24 semanas, los pacientes que no estaban en tratamiento con hipoglicemiantes al ingresar al estudio, exhibieron reducciones de A1C de -0.7% y -0.8% respecto de los valores basales, respectivamente, con RISTABEN; y de -0.1% y -0.2%, respectivamente, quienes recibieron placebo. Globalmente, la dosis de 200 mg diarios no tuvo mayor eficacia en el control glicémico que la dosis de 100 mg diarios. El efecto de RISTABEN sobre los criterios de valoración lipídicos fue similar que el de placebo. Los pacientes no subieron de peso respecto de su peso basal al recibir tratamiento con RISTABEN en ninguno de los estudios, comparado con una pequeña baja de peso en los pacientes que recibieron placebo.

Estudio adicional de monoterapia: Se condujo también un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y tolerabilidad de RISTABEN en 91 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica (depuración de creatinina < 50 mL/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada recibieron 50 mg diarios de RISTABEN, y a los pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que recibían hemodiálisis o diálisis peritoneal se les administró 25 mg diarios. En este estudio, la seguridad y la tolerabilidad de RISTABEN fueron, en general, similares a las del placebo. Se reportó un pequeño incremento del nivel de creatinina sérica en los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con RISTABEN, en comparación con el grupo de placebo. Sumado a ello, las reducciones de los niveles de A1C y FPG con RISTABEN en comparación con el placebo fueron, en general, similares a las observadas en otros estudios de monoterapia. [Véase Farmacología]. Terapia combinada: Terapia combinada de adición a metformina: Un total de 701 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de RISTABEN en combinación con metformina. Los pacientes que ya recibían tratamiento con metformina (N=431) en dosis de por lo menos 1500 mg diarios fueron aleatorizados después de completar un período de introducción de 2 semanas con placebo a simple ciego. Los pacientes que estaban en tratamiento con metformina y otro hipoglicemiante (N=229), y los pacientes que no estaban recibiendo ningún hipoglicemiante (8 o más semanas sin tratamiento, N=41), fueron aleatorizados después de un período introductorio de aproximadamente 10 semanas, durante el que recibieron monoterapia con metformina en dosis de por lo menos 1500 mg diarios. Los pacientes que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7% a 10%) fueron asignados aleatoriamente a recibir, como tratamiento adicional, 100 mg de RISTABEN o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con pioglitazona. En combinación con metformina, RISTABEN dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C, FPG, y PPG de 2 horas al compararlo con el placebo añadido a metformina (Cuadro 5). Se administró terapia de rescate glicémico a 5% de los pacientes tratados con RISTABEN 100 mg, y a 14% de los pacientes que recibieron placebo. Se observó una disminución de peso similar en ambos grupos de tratamiento.

Terapia combinada inicial con metformina: Un total de 1091 pacientes con diabetes tipo 2 que exhibían control glicémico inadecuado con el régimen de dieta y ejercicio participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de diseño factorial, conducido para evaluar la eficacia de sitagliptina como terapia inicial en combinación con metformina. Los pacientes que estaban en tratamiento con algún hipoglicemiante (N=541) descontinuaron su uso, y se sometieron a un período de dieta, ejercicio y lavado del fármaco de hasta 12 semanas de duración. Transcurrido el período de lavado, los pacientes que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 11%) fueron aleatorizados después de completar un período de introducción con placebo a simple ciego, de 2 semanas de duración. Los pacientes que no estaban en tratamiento con hipoglicemiantes al ingresar al estudio (N=550) y que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7.5% de 11%) comenzaron de inmediato el período de introducción de 2 semanas con placebo a simple ciego y, posteriormente, fueron aleatorizados. Se asignó aleatoriamente a números similares de pacientes a recibir tratamiento inicial con placebo, 100 mg de RISTABEN una vez al día, 500 mg o 1000 mg de metformina dos veces al día, o 50 mg de sitagliptina dos veces al día en combinación con 500 mg o 1000 mg de metformina dos veces al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con gliburida (glibenclamida). La terapia combinada inicial de RISTABEN con metformina dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C, FPG, y PPG de 2 horas al compararla con placebo, metformina sola, y RISTABEN solo (Cuadro 6, Ilustración 1). Las medias de reducción de los niveles de A1C respecto de los valores basales fueron, por lo general, mayores en pacientes que registraban valores basales de A1C más elevados. En los pacientes que no estaban en tratamiento con hipoglicemiantes al ingresar al estudio, las medias de reducción de la A1C respecto de los valores basales fueron: RISTABEN 100 mg una vez al día, -1.1%; metformina 500 mg dos veces al día, -1.1%; metformina 1000 mg dos veces al día, -1.2%; sitagliptina 50 mg dos veces al día con metformina 500 mg dos veces al día, -1.6%; sitagliptina 50 mg dos veces al día con metformina 1000 mg dos veces al día, -1.9%; y -0.2% en los pacientes que recibieron placebo. Por lo general, el efecto sobre los lípidos fue neutro. La disminución de peso corporal observada en los grupos que recibieron sitagliptina en combinación con metformina fue similar a la registrada en los grupos que recibieron metformina sola o placebo.

Este estudio también incluyó a pacientes (N=117) con hiperglicemia más severa (A1C >11% o glicemia >280 mg/dL), quienes recibieron tratamiento de etiqueta abierta con 50 mg de RISTABEN dos veces al día y 1000 mg de metformina. En este grupo de pacientes, el valor basal medio de A1C fue 11.2%, la FPG media fue 314 mg/dL, y la PPG de 2 horas media fue 441 mg/dL. Después de 24 semanas, se observaron disminuciones promedio respecto de los valores basales de -2.9% para la A1C, -127 mg/dL para la FPG, y -208 mg/dL para la PPG de 2 horas. Administrar terapia combinada inicial o mantener la terapia combinada puede no ser lo adecuado para todos los pacientes. Estas opciones de manejo quedan a discreción del médico tratante. Estudio controlado con comparador activo frente a glipizida combinada con metformina: La eficacia de RISTABEN se evaluó en un ensayo de no-inferioridad de 52 semanas, doble ciego y controlado con glipizida, conducido en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento o que no tomaban otros hipoglicemiantes ingresaron a un período de introducción de hasta 12 semanas de duración, de monoterapia con metformina (dosis ≥1500 mg diarios) y lavado de medicamentos distintos de metformina, si procedía. Después del período introductorio, los pacientes con control glicémico inadecuado (A1C de 6,5% a 10%) fueron asignados aleatoriamente, en proporción 1:1, a recibir tratamiento adicional con RISTABEN 100 mg una vez al día o glipizida, durante 52 semanas. Los pacientes asignados al grupo de glipizida recibieron una dosis inicial de 5 mg/día, la que posteriormente se aumentó gradualmente y de manera electiva en el transcurso de las 18 semanas siguientes hasta un máximo de 20 mg/día, según fuera necesario para optimizar el control de la glicemia. A partir de entonces, la dosis de glipizida debía mantenerse constante, excepto cuando fuese necesario reducirla para evitar hipoglicemia. La dosis promedio de glipizida después del período de ajuste fue 10 mg. Después de 52 semanas, las reducciones promedio de A1C respecto del valor basal fueron similares al comparar RISTABEN con glipizida, en el análisis de la población con intención de tratar (Cuadro 7). Los resultados fueron consistentes con lo observado en el análisis por protocolo (Ilustración 2). La conclusión a favor de la no-inferioridad de RISTABEN frente a glipizida podría estar limitada a pacientes con valores basales de A1C comparables a los de los pacientes incluidos en el estudio (más del 70% de los pacientes tenían una A1C basal < 8%, y más del 90% tenía una A1C basal < 9%).

La incidencia de hipoglucemia en el grupo de RISTABEN (4,9%) fue significativamente (p < 0,001) más baja que en el grupo de glipizida (32,0%). Los pacientes tratados con RISTABEN exhibieron una disminución promedio significativa del peso corporal respecto de su peso basal, lo que se compara con los pacientes del grupo de glipizida, quienes registraron un aumento de peso significativo (-1,5 kg vs +1,1 kg). Terapia combinada de adición a pioglitazona: Un total de 353 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de RISTABEN en combinación con pioglitazona. A los pacientes que estaban recibiendo monoterapia con cualquier otro hipoglicemiante oral (N=212), o un fármaco PPARccomo parte de terapia combinada (N=106), o que no estaban recibiendo ningún hipoglicemiante (sin tratamiento durante un mínimo de 8 semanas, N=34), se les cambió el tratamiento a monoterapia con pioglitazona (en dosis de 30-45 mg diarios) y completaron un período introductorio de aproximadamente 12 semanas. Después del período de introducción con monoterapia de pioglitazona, los pacientes que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7% a 10%) fueron asignados aleatoriamente a recibir, como tratamiento adicional, 100 mg de RISTABEN o placebo administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con metformina. Los criterios de valoración glicémica que se midieron fueron la A1C y la glucosa en ayunas. El tratamiento de RISTABEN combinado con pioglitazona dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C y FPG al compararlo con el placebo añadido a pioglitazona (Cuadro 8). Se usó terapia de rescate en 7% de los pacientes tratados con RISTABEN 100 mg, y en 14% de los pacientes que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas entre RISTABEN y placebo en cuando a variaciones del peso corporal.

Terapia combinada inicial con pioglitazona: Un total de 520 pacientes con diabetes tipo 2 que exhibían control glicémico inadecuado con el régimen de dieta y ejercicio, participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, conducido para evaluar la eficacia de RISTABEN como terapia inicial en combinación con pioglitazona. Los pacientes sin tratamiento hipoglicemiante al ingresar al estudio ( < 4 semanas acumuladas de terapia en los últimos 2 años, y sin tratamiento alguno en los últimos 4 meses) y que exhibían control glicémico inadecuado (A1C de 8% a 12%), ingresaron inmediatamente al período introductorio de 2 semanas con placebo a simple ciego y, posteriormente, fueron aleatorizados. Se asignó aleatoriamente a números similares de pacientes a recibir terapia inicial con 100 mg de RISTABEN en combinación con 30 mg de pioglitazona una vez al día, o a monoterapia con 30 mg de pioglitazona una vez al día. No hubo medicación de rescate glicémico en este estudio. La terapia inicial de RISTABEN con pioglitazona dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C, FPG, y PPG de 2 horas, en comparación con la monoterapia de pioglitazona (Cuadro 9). La mejora observada en el nivel de A1C fue por lo general consistente entre los distintos subgrupos definidos por género, edad, raza, IMC basal, A1C basal, o duración de la enfermedad. En este estudio, el aumento de peso de los pacientes tratados con RISTABEN combinado con pioglitazona fue en promedio 1,1 kg superior que quienes recibieron pioglitazona sola (3,0 kg vs. 1,9 kg). Por lo general, el efecto sobre los lípidos fue neutro.

Terapia combinada de adición a metformina y rosiglitazona: Un total de 278 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 54 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de RISTABEN en combinación con metformina y rosiglitazona. Los pacientes que recibían terapia doble con metformina ≥1500 mg/día y rosiglitazona ≥4 mg/día, o con metformina ≥1500 mg/día y pioglitazona ≥30 mg/día (esta última se cambió por rosiglitazona ≥4 mg/día), ingresaron a un período de introducción de 6 semanas con dosis estables. Al los pacientes que recibían otras terapias dobles, se les cambió el tratamiento a metformina ≥1500 mg/día y rosiglitazona ≥4 mg/día durante un período de introducción para ajuste y estabilización de dosis, de hasta 20 semanas de duración. Después del período de introducción, los pacientes con control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 11%) fueron asignados aleatoriamente en proporción 2:1 a recibir, como tratamiento adicional, 100 mg de RISTABEN o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con glipizida (u otra sulfonilurea). El punto temporal primario para la evaluación de parámetros glicémicos fue la semana 18. Administrado con metformina y rosiglitazona, RISTABEN dio lugar a mejoras significativas en los parámetros de A1C, FPG, y PPG de 2 horas, al compararlo con la administración de placebo con metformina y rosiglitazona (Cuadro 10), a la Semana 18. A la Semana 54, la reducción promedio de A1C fue -1.0% en los pacientes tratados con RISTABEN y -0.3% en quienes recibieron placebo, en un análisis basado en la población con intención de tratar. Se usó terapia de rescate en 18% de los pacientes tratados con RISTABEN 100 mg, y en 40% de los pacientes que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas entre RISTABEN y placebo en cuanto a variaciones del peso corporal.

Terapia combinada de adición a glimepirida, con o sin metformina: Un total de 441 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de RISTABEN en combinación con glimepirida, con o sin metformina. Los pacientes iniciaron un período de tratamiento introductorio con glimepirida (≥4 mg diarios) sola, o con glimepirida combinada con metformina (≥1500 mg diarios). Después de un período introductorio de ajuste y estabilización de las dosis, de hasta 16 semanas de duración, y de un período de introducción de 2 semanas con placebo, los pacientes que exhibieron control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 10,5%) fueron asignados aleatoriamente a tratamiento adicional con 100 mg de RISTABEN o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con pioglitazona. El tratamiento de RISTABEN combinado con glimepirida, con o sin metformina, dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C y FPG al compararlo con el placebo (Cuadro 11). En la población del estudio completa (pacientes que recibieron RISTABEN combinado con glimepirida y pacientes con RISTABEN combinado con glimepirida y metformina), se observaron reducciones promedio respecto del valor basal de A1C de -0,7% y de FPG de -20 mg/dL, en relación con el placebo. Se usó terapia de rescate en 12% de los pacientes tratados con RISTABEN 100 mg, y en 27% de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio, los pacientes tratados con RISTABEN tuvieron un aumento de peso en promedio 1,1 kg más alto que quienes recibieron placebo (+0,8 kg vs. -0,4 kg). Se registró además una mayor tasa de hipoglicemia. [Véase Advertencias; Reacciones adversas].

Terapia combinada de adición a insulina (con o sin metformina): Un total de 641 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de RISTABEN como adición a la insulinoterapia (con o sin metformina). La distribución racial en este estudio fue, aproximadamente: 70% blanca, 18% asiática, 7% negra, y 5% de otros grupos. Aproximadamente un 14% de los pacientes en este estudio eran hispanos. Los pacientes ingresaron a un período introductorio de 2 semanas de tratamiento a simple ciego, durante el cual se les administró insulina premezclada, de acción prolongada, o de acción intermedia, con o sin metformina (≥1500 mg diarios). Se excluyó a los pacientes que usaban insulinas de acción inmediata, excepto si la insulina de acción inmediata formaba parte de una insulina premezclada. Después del período de introducción, los pacientes con control glicémico inadecuado (A1C de 7,5% a 11%) fueron asignados aleatoriamente a recibir, como tratamiento adicional, 100 mg de RISTABEN o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes se mantuvieron con una dosis estable de insulina antes del enrolamiento, y no se les permitió modificarla durante el período de introducción. A los pacientes que no alcanzaron los objetivos de control glicémico específicos durante el período de tratamiento con doble ciego, se les aumentó la dosis de la insulina de base como terapia de rescate. La dosis diaria promedio de insulina en la evaluación basal fue 42 unidades en los pacientes tratados con RISTABEN, y 45 unidades en los pacientes que recibieron placebo. La mediana del cambio de dosis diaria de insulina respecto del valor basal fue cero en ambos grupos al término del estudio. En combinación con insulina (con o sin metformina), RISTABEN dio lugar a mejoras significativas en los niveles de A1C, FPG, y PPG de 2 horas al compararlo con placebo (Cuadro 12). Ambos grupos de tratamiento tuvieron una media ajustada de aumento de peso corporal de 0,1 kg desde la evaluación basal hasta la Semana 24. Se registró una tasa aumentada de hipoglicemia en los pacientes tratados con RISTABEN. [Véase Advertencias; Reacciones adversas].

Farmacología.

Mecanismo de acción: La sitagliptina es un inhibidor de la DPP-4 que actuaría sobre los pacientes con diabetes tipo 2 al hacer más lenta la inactivación de las hormonas incretinas. RISTABEN aumenta las concentraciones de las hormonas intactas activas, lo que incrementa y prolonga la actividad de tales hormonas. En el transcurso del día, el intestino libera hormonas incretinas que incluyen el péptido 1 análogo del glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), cuyos niveles aumentan en respuesta a la ingesta de alimentos. La enzima DPP-4 inactiva rápidamente estas hormonas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando la concentración de glucosa en sangre es normal o elevada, las hormonas GLP-1 y GIP potencian la síntesis y la liberación de insulina por parte de las células beta del páncreas, mediante vías de señalización intracelular en las que participa el AMP cíclico. El GLP-1 también reduce la secreción del glucagón por parte de las células alfa del páncreas, lo que disminuye la producción de glucosa hepática. Al incrementar y prolongar los niveles de incretinas activas, RISTABEN aumenta la liberación de insulina y reduce las concentraciones de glucagón en el torrente sanguíneo de manera glucosa-dependiente. La sitagliptina exhibe selectividad por la DPP-4 y no inhibe la actividad de la DPP-8 ni la DPP-9 in vitro a concentraciones cercanas a las obtenidas con dosis terapéuticas. Farmacodinamia: General: En los pacientes con diabetes tipo 2, la administración de RISTABEN inhibió la actividad de la enzima DPP-4 durante un período de 24 horas. Después de una prueba de sobrecarga de glucosa o de una comida, esta inhibición de la DPP-4 tuvo como resultado el que las concentraciones de GLP-1 y GIP activos en el torrente sanguíneo aumentaran al doble o el triple, redujo las concentraciones de glucagón, e incrementó la respuesta de liberación de insulina ante la presencia de glucosa, lo que elevó las concentraciones de péptido-C e insulina. El aumento de la insulina junto con la disminución del glucagón se asoció a menores concentraciones de glucosa en ayunas, y redujo la excursión de la glucosa después de una sobrecarga de glucosa oral o una comida. En un estudio de dos días conducido en sujetos sanos, la sitagliptina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la metformina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo y total en magnitudes similares. La coadministración de sitagliptina con metformina tuvo un efecto sumatorio sobre las concentraciones de GLP-1 activo. La sitagliptina, pero no la metformina, aumentó las concentraciones de GIP activo. La relación entre estos hallazgos y los cambios en el control glicémico de los pacientes con diabetes tipo 2 aún no está clara. En los estudios conducidos en sujetos sanos, RISTABEN no redujo la glicemia ni causó hipoglicemia. Electrofisiología cardíaca: En un estudio aleatorizado cruzado y controlado con placebo, se le administró una sola dosis oral de RISTABEN 100 mg, RISTABEN 800 mg (8 veces la dosis recomendada), y placebo a 79 sujetos sanos. Con la dosis recomendada de 100 mg, no se observaron efectos sobre el intervalo QTc registrado a la concentración plasmática máxima, ni en ningún otro momento del estudio. Después de administrar la dosis de 800 mg, el aumento máximo del cambio medio ajustado con placebo del intervalo QTc respecto del valor basal se observó 3 horas postdosis, y fue 8,0 mseg. Este incremento no se considera clínicamente significativo. Con la dosis de 800 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de sitagliptina fueron aproximadamente 11 veces superiores que las concentraciones máximas registradas después de administrar la dosis de 100 mg. En los pacientes con diabetes tipo 2 a quienes se les administró RISTABEN 100 mg (N=81) o RISTABEN 200 mg (N=63) una vez al día, no se observaron cambios significativos del intervalo QTc basado en los datos de los ECG obtenidos al momento de la máxima concentración plasmática esperada. Farmacocinética: La farmacocinética de la sitagliptina se ha descrito extensamente en sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Después de administrar una dosis oral de 100 mg a sujetos sanos, la sitagliptina se absorbió rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáxmediana) se registraron 1 a 4 horas postdosis. El ABC plasmática de la sitagliptina aumentó de manera lineal con la dosis. Después de administrar una sola dosis oral de 100 mg a voluntarios sanos, el ABC plasmática media de sitagliptina fue 8,52 mM•hr, la Cmáxfue 950 nM, y la vida media terminal aparente (t1/2) fue 12,4 horas. El ABC plasmática de la sitagliptina se incrementó aproximadamente un 14% después de administrar dosis de 100 mg en el estado estacionario, en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intra-sujeto y entre sujetos para el ABC de la sitagliptina fueron pequeños (5,8% y 15,1%). La farmacocinética de la sitagliptina fue en general parecida entre los sujetos sanos y los pacientes con diabetes tipo 2. Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es aproximadamente 87%. Dado que la administración de RISTABEN junto con una comida rica en grasas no tuvo efectos sobre su farmacocinética, RISTABEN puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: El volumen de distribución medio en estado estacionario después de administrar una sola dosis intravenosa de 100 mg de sitagliptina a sujetos sanos es aproximadamente 198 litros. La fracción de sitagliptina con enlace reversible a las proteínas plasmáticas es baja (38%). Metabolismo: Aproximadamente el 79% de la sitagliptina se excreta inalterada por la orina; el metabolismo es una vía menor de eliminación del fármaco. Después de administrar una dosis oral de sitagliptina [14C], aproximadamente el 16% de la radioactividad se excretó como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron seis metabolitos a nivel de trazas, los que no se espera que contribuyan a la actividad inhibidora de la DPP-4 plasmática de la sitagliptina. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina es la CYP3A4, con ayuda de la CYP2C8. Excreción: Después de administrar una dosis oral de sitagliptina [14C] a sujetos sanos, aproximadamente el 100% de la radioactividad administrada se eliminó en las heces (13%) o la orina (87%) en la semana siguiente a la administración. La t1/2 terminal aparente después de administrar una dosis oral de 100 mg de sitagliptina fue de aproximadamente 12,4 horas, y la depuración renal fue de aproximadamente 350 mL/min. La sitagliptina se elimina principalmente por excreción renal, lo que comprende la secreción activa en los túbulos. La sitagliptina es un substrato para el transportador aniónico orgánico humano-3 (conocido por la sigla hOAT-3), el cual podría intervenir en la eliminación renal del fármaco. No se ha establecido la importancia clínica del hOAT-3 para el transporte de sitagliptina. La sitagliptina también es un sustrato de la p-glucoproteína, que también podría mediar en su eliminación renal. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la p-glucoproteína, no redujo la depuración renal del fármaco. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal:Se realizó un estudio de dosis única con etiqueta abierta para evaluar la farmacocinética de RISTABEN (dosis de 50 mg) en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos control sanos. El estudio incluyó a pacientes con insuficiencia renal, clasificada según la depuración de creatinina como leve (50 a < 80 mL/min), moderada (30 a < 50 mL/min), y grave ( < 30 mL/min), así como pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por su sigla en inglés), sometidos a hemodiálisis. También se evaluaron los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal leve o moderada, aplicando análisis de farmacocinética poblacional. Para determinar la depuración de creatinina, se midió la depuración de creatinina por vía urinaria durante 24 horas, o se estimó a partir de la creatinina sérica usando la fórmula de Cockcroft-Gault:

Se observó un aumento de aproximadamente 1,1 a 1,6 veces del ABC plasmática de la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal leve, en comparación con los datos registrados en sujetos control sanos. Dado que los aumentos de esta magnitud no son clínicamente relevantes, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve. Los niveles del ABC plasmática de la sitagliptina aumentaron en aproximadamente 2 y 4 veces en los pacientes con insuficiencia renal moderada y en los pacientes con insuficiencia renal grave (incluidos los pacientes con ESRD sometidos a hemodiálisis), respectivamente. La eliminación de sitagliptina por hemodiálisis fue modesta (13,5% en una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas, iniciada 4 horas postdosis). Para alcanzar concentraciones plasmáticas de sitagliptina similares a las obtenidas en los pacientes con función renal normal, se recomienda administrar dosis más bajas a los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, así como a los pacientes con ESRD que requieren hemodiálisis. [Véase Dosificación]. Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntaje 7 a 9 en la escala de Child-Pugh), el ABC y la Cmáxmedias de la sitagliptina aumentaron aproximadamente 21% y 13%, respectivamente, en comparación con los controles sanos pareados después de administrar una sola dosis de 100 mg de RISTABEN. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. No es necesario ajustar la dosis de RISTABEN para los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntaje >9 en la escala de Child-Pugh). Índice de masa corporal (IMC): No es necesario ajustar la dosis en función del IMC. El índice de masa corporal no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de la sitagliptina, según un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos obtenidos en un estudio fase I y un análisis de farmacocinética poblacional con los datos obtenidos en estudios fase I y fase II. Género: No es necesario ajustar la dosis en función del género. El género no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de la sitagliptina, según un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos obtenidos en un estudio fase I y un análisis de farmacocinética poblacional con los datos obtenidos en estudios fase I y fase II. Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en función solamente de la edad. Al considerar los efectos de la edad sobre la función renal, la edad por sí sola no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la sitagliptina, según un análisis de farmacocinética poblacional. Los sujetos ancianos (65 a 80 años) exhibieron concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% más altas que los sujetos más jóvenes. Niños: No se han realizado estudios para describir la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes pediátricos. Raza: No es necesario ajustar la dosis en función de la raza. La raza no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la sitagliptina, basado en un análisis compuesto de datos farmacocinéticos disponibles que incluían a sujetos de raza blanca, hispana, negra, asiática y otras.

Toxicología.

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: Se realizó un estudio de dos años sobre carcinogénesis en ratas macho y hembra, a las que se administraron dosis orales de 50, 150, y 500 mg/kg/día de sitagliptina. Se observó un aumento en la incidencia de adenoma/carcinoma hepático combinado en las hembras y los machos, y de carcinoma hepático en las hembras con la dosis de 500 mg/kg. Esta dosis da lugar a exposiciones aproximadamente 60 veces superiores a la exposición humana con la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD), de 100 mg/día, basado en las comparaciones de las ABC. No se observaron tumores hepáticos con 150 mg/kg, correspondiente a aproximadamente 20 veces la exposición humana con la MRHD. Se realizó un estudio de dos años sobre carcinogénesis en ratones macho y hembra, a los que se administraron dosis orales de 50, 125, 250, y 500 mg/kg/día de sitagliptina. No hubo un aumento en la incidencia de tumores en ningún órgano con las dosis de hasta 500 mg/kg, equivalente a aproximadamente 70 veces la exposición humana con la dosis máxima recomendada para humanos. La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames, un ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (CHO), un ensayo de citogenético in vitro con CHO, un ensayo in vitro de elusión alcalina en ADN de hepatocitos de rata, y un ensayo in vivo en micronúcleos. En los estudios de fertilidad conducidos en ratas con dosis de 125, 250, y 1000 mg/kg administradas por sonda esofágica, los machos recibieron tratamiento desde las 4 semanas previas al apareamiento, durante el período de apareamiento, hasta la fecha de término programada (aproximadamente en total 8 semanas), y las hembras recibieron el tratamiento desde las 2 semanas previas al apareamiento hasta el 7° día de gestación. No se observaron efectos adversos en la fertilidad con la dosis de 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces la exposición humana a la MRHD, de 100 mg/día, basado en las comparaciones de las ABC). Con las dosis superiores, se observó un aumento de las resorciones en las hembras, no proporcional a la dosis (aproximadamente 25 y 100 veces la exposición humana a la MRHD, basado en las comparaciones de las ABC).

Indicaciones.

Monoterapia y tratamiento combinado:RISTABEN está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en los adultos que padecen diabetes mellitus tipo 2. [Ver Estudios Clínicos]. Limitaciones de uso importantes:RISTABEN no debe administrarse a pacientes con diabetes tipo 1 ni usarse para el tratamiento de la cetoacidosis diabética, ya que no es efectivo en estos trastornos médicos. RISTABEN no ha sido estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan RISTABEN. [Véase Advertencias].

Dosificación.

Dosis recomendada: La dosis recomendada de RISTABEN es 100 mg una vez al día. RISTABEN puede tomarse con o sin alimentos. Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina [CrCl] ≥ 50 mL/min, correspondiente aproximadamente a niveles séricos de creatinina ≤ 1,7 mg/dL en los hombres y ≤ 1,5 mg/dL en las mujeres), no es necesario ajustar la dosis de RISTABEN. En los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl ≥ 30 a < 50 mL/min, correspondiente aproximadamente a niveles séricos de creatinina >1,7 a ≤ 3,0 mg/dL en los hombres y >1,5 a ≤ 2,5 mg/dL en las mujeres), la dosis de RISTABEN es 50 mg una vez al día. En los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 mL/min, que corresponde aproximadamente a niveles séricos de creatinina >3,0 mg/dL en los hombres y >2,5 mg/dL en las mujeres) o con nefropatía terminal que necesitan hemodiálisis o diálisis peritoneal, ladosis de RISTABEN es 25 mg una vez al día. RISTABEN puede administrarse independientemente de la hora de la hemodiálisis. Dado que es necesario ajustar la dosis dependiendo de la función renal, se recomienda evaluar la función renal antes de comenzar a administrar RISTABEN y periódicamente a contar de entonces. La depuración de la creatinina puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina, con la fórmula Cockcroft-Gault. [Véase Farmacología]. Uso concomitante con un secretagogo de insulina (por ej., sulfonilurea) o con insulina: Cuando se usa RISTABEN junto con un secretagogo de la insulina (por ej., sulfonilurea) o con insulina, puede ser necesario administrar dosis más bajas del secretagogo de la insulina o de la insulina, para reducir el riesgo de hipoglicemia. [Véase Advertencias].

Contraindicaciones.

Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a sitagliptina, como anafilaxis o angioedema. [Véase Advertencias; Reacciones adversas]

Reacciones adversas.

Experiencia en estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos se conducen en condiciones que varían ampliamente, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las registradas en los estudios clínicos de otro fármaco, y podrían no reflejar las tasas observadas en la práctica. En estudios clínicos controlados de RISTABEN administrado como monoterapia y como tratamiento combinado con metformina, pioglitazona, o rosiglitazona y metformina, la incidencia global de reacciones adversas, hipoglicemia y suspensión del tratamiento debido a reacciones clínicas adversas fue similar entre RISTABEN y placebo. Al combinarlo con glimepirida, con o sin metformina, la incidencia global de reacciones clínicas adversas con RISTABEN fue más alta que con placebo, debido en parte a una mayor incidencia de hipoglicemia (véase el Cuadro 3). La incidencia de suspensión del tratamiento debido a reacciones adversas clínicas fue similar a la registrada con placebo. Se realizaron dos estudios de monoterapia controlados con placebo, de 18 y 24 semanas de duración, los que incluyeron a pacientes en tratamiento con RISTABEN 100 mg diarios, RISTABEN 200 mg diarios y placebo. También se condujeron cinco estudios controlados con placebo, de RISTABEN como parte de un tratamiento combinado: uno con metformina; uno con pioglitazona; uno con metformina y rosiglitazona; uno con glimepirida (con o sin metformina); y uno con insulina (con o sin metformina). En estos estudios, se asignó aleatoriamente a pacientes que registraban un control glicémico inadecuado con la dosis estable del tratamiento de base, a recibir tratamiento adicional con RISTABEN 100 mg diarios o placebo. En el Cuadro 1 se presentan las reacciones adversas -excepto la hipoglicemia- informadas en ≥ 5% de los pacientes tratados con RISTABEN 100 mg diarios y con más frecuencia que en quienes recibieron el placebo, independientemente de la evaluación del investigador sobre su causalidad, en los estudios clínicos de por lo menos 18 semanas de duración. Las incidencias de hipoglicemia se muestran en el Cuadro 3.

En el estudio de 24 semanas conducido en pacientes que recibieron RISTABEN como tratamiento adicional combinado con metformina no se reportaron reacciones adversas, independientemente de la evaluación del investigador sobre su causalidad, en ≥5% de los pacientes y con más frecuencia que entre quienes recibieron placebo. En el estudio de 24 semanas conducido en pacientes que recibieron RISTABEN como tratamiento adicional a la insulina (con o sin metformina) no se reportaron reacciones adversas, independientemente de la evaluación del investigador sobre su causalidad, en ≥5% de los pacientes y con más frecuencia que entre quienes recibieron placebo, con excepción de la hipoglicemia (véase el Cuadro 3). En el estudio de RISTABEN como tratamiento adicional combinado con metformina y rosiglitazona (Cuadro 1), las reacciones adversas informadas hasta la semana 54 en 5% de los pacientes tratados con RISTABEN y con más frecuencia que en quienes recibieron placebo, independientemente de la evaluación de causalidad por parte del investigador, fueron: infección de las vías respiratorias altas (RISTABEN, 15,5%; placebo, 6,2%), nasofaringitis (11,0% vs. 9,3%), edema periférico (8,3% vs. 5,2%), y cefalea (5,5% vs. 4,1%). En un análisis agrupado de los dos estudios de monoterapia, el estudio de tratamiento añadido a la metformina y el estudio de tratamiento añadido a la pioglitazona, la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales específicas en los pacientes tratados con RISTABEN fue la siguiente: dolor abdominal (RISTABEN 100 mg, 2,3%; placebo, 2,1%), náusea (1,4% vs. 0,6%), y diarrea (3,0% vs. 2,3%). El Cuadro 2 presenta las reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación del investigador acerca de la causalidad) en ≥ 5% de los pacientes en un estudio factorial adicional de 24 semanas de duración controlado con placebo, en el que se estudió el tratamiento inicial con sitagliptina combinada con metformina.

En un estudio de 24 semanas que evaluó el tratamiento inicial de RISTABEN combinado con pioglitazona, no se informaron reacciones adversas (independientemente de la evaluación del investigador sobre su causalidad) en ≥5% de los pacientes y presentadas con más frecuencia con el tratamiento combinado que con pioglitazona sola. No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o el ECG (incluido el intervalo QTc) de los pacientes tratados con RISTABEN. Hipoglicemia: En todos (N=9) los estudios, los casos de hipoglicemia como reacción adversa se basaron en todos los reportes de hipoglicemia sintomática. No fue obligatorio medir la glicemia simultáneamente, aunque la mayoría (74%) de los reportes de hipoglicemia se acompañaron de una medición de glicemia ≤70 mg/dL. Al administrar RISTABEN junto con una sulfonilurea o con insulina, el porcentaje de pacientes que presentó por lo menos un episodio de hipoglicemia como reacción adversa fue más alto que en el grupo de placebo correspondiente (Cuadro 3).

En un análisis agrupado de los dos estudios de monoterapia, el estudio de tratamiento añadido a la metformina y el estudio de tratamiento añadido a la pioglitazona, la incidencia global de hipoglicemia como reacción adversa fue 1,2% en los pacientes tratados con RISTABEN 100 mg y 0,9% en quienes recibieron placebo. En el estudio de RISTABEN como tratamiento adicional combinado con metformina y rosiglitazona, la incidencia global de hipoglicemia fue 2,2% en los pacientes a quienes se les agregó RISTABEN y 0,0% entre quienes recibieron la adición de placebo, hasta la semana 18. Hasta la semana 54, la incidencia global de hipoglicemia fue 3,9% en los pacientes a quienes se les agregó RISTABEN y 1,0% entre quienes recibieron la adición de placebo. En el estudio factorial controlado con placebo de 24 semanas de duración, conducido para evaluar el tratamiento inicial de RISTABEN combinado con metformina, la incidencia de hipoglicemia fue 0,6% en los pacientes que recibieron placebo; 0,6% en los pacientes que recibieron RISTABEN solo; 0,8% en quienes recibieron metformina sola; y 1,6% en los pacientes que recibieron RISTABEN combinado con metformina. En el estudio de RISTABEN como tratamiento inicial combinado con pioglitazona, un paciente que tomó RISTABEN experimentó un episodio grave de hipoglicemia. No se reportaron episodios graves de hipoglicemia en otros estudios, excepto en el estudio de coadministración con insulina. Análisis de laboratorio: En todos los estudios clínicos, la incidencia de reacciones adversas en los parámetros de laboratorio fue similar entre los pacientes tratados con RISTABEN 100 mg y los pacientes que recibieron placebo. Se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos, debido a un aumento de neutrófilos. Este aumento del recuento de leucocitos (de aproximadamente 200 células/microlitro vs. placebo, en cuatro estudios clínicos controlados con placebo agrupados, con un recuento leucocitario basal medio cercano a 6600 células/microlitro) no se considera clínicamente relevante. En un estudio de 12 semanas conducido en 91 pacientes con insuficiencia renal crónica, 37 pacientes con insuficiencia renal moderada fueron asignados aleatoriamente a recibir RISTABEN 50 mg diarios, mientras que 14 pacientes con la misma magnitud de insuficiencia renal fueron asignados aleatoriamente al grupo de placebo. El incremento medio (error estándar) de los niveles séricos de creatinina observado en los pacientes tratados con RISTABEN fue [0,12 mg/dL (0,04)]; y de [0,07 mg/dL (0,07)] en los pacientes que recibieron placebo. Se desconoce cuál es la importancia clínica de este aumento mayor de la creatinina sérica observado respecto del placebo. Experiencia post-comercialización: Se han identificado reacciones adversas adicionales con RISTABEN después de su aprobación. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente y provienen de una población de tamaño indeterminado, por lo general no es posible estimar su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco de manera confiable. Se han observado reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema, rash, urticaria, vasculitis cutánea y trastornos cutáneos exfoliativos, incluido el síndrome de Stevens-Johnson [Véase Advertencias]; elevación de las enzimas hepáticas; pancreatitis aguda, incluida pancreatitis; hemorrágica y necrotizante con desenlace fatal y no fatal; [véase Limitaciones de uso; Advertencias].

Advertencias.

Pancreatitis: Ha habido reportes post-comercialización de casos de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis hemorrágica o necrotizante con desenlace fatal y no fatal, en pacientes que toman RISTABEN. Después de comenzar el tratamiento con RISTABEN, se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de pancreatitis. De sospecharse que hay pancreatitis, se debe suspender inmediatamente la administración de RISTABEN e iniciar las medidas de control adecuadas. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan RISTABEN. Uso en pacientes con insuficiencia renal: Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, y también en los pacientes con nefropatía terminal que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal. [Véase Dosificación y Farmacología]. Uso con medicamentos de efecto hipoglicémico conocido: Al usar RISTABEN en combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos ambos que tienen un efecto hipoglicémico comprobado, la incidencia de hipoglicemia aumentó por sobre la observada al administrar placebo con una sulfonilurea o insulina. [Véase Reacciones adversas]. Por lo tanto, puede ser necesario administrar dosis más bajas de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglicemia. [Véase Dosificación]. Reacciones de hipersensibilidad: Durante la experiencia post-comercialización ha habido reportes de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con RISTABEN. Estas reacciones han incluido anafilaxia, angioedema, y trastornos cutáneos exfoliativos, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente y provienen de una población de tamaño indeterminado, por lo general no es posible estimar su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco de manera confiable. La aparición de estas reacciones ocurrió en los primeros 3 meses desde el inicio del tratamiento con RISTABEN; y algunos de los casos se presentaron después de la primera dosis. Si sospecha que hay una reacción de hipersensibilidad, suspenda el tratamiento con RISTABEN, evalúe otras posibles causas del evento, e implemente un tratamiento antidiabético alternativo. [Véase Reacciones adversas]. Resultados macrovasculares: No se han conducido estudios clínicos que demuestren de manera concluyente que RISTABEN, ni ningún otro fármaco para el tratamiento de la diabetes, reduzca el riesgo macrovascular.

Interacciones.

Digoxina: Se observó un leve incremento del área bajo la curva (ABC, 11%) y la media de concentración máxima (Cmáx, 18%) de la digoxina al coadministrarla con 100 mg de sitagliptina durante 10 días. Se debe monitorear adecuadamente a los pacientes que toman digoxina. No se recomienda un ajuste de las dosis de digoxina ni de RISTABEN. Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Se han conducido estudios reproductivos en ratas y conejos. La administración de sitagliptina en dosis de hasta 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces la exposición humana con la dosis máxima recomendada para humanos) no alteró la fertilidad ni causó daño fetal. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y debidamente controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios reproductivos conducidos en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, este fármaco debe usarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Merck Sharp & Dohme Corp., filial de Merck & Co., Inc., mantiene un registro para monitorear el desenlace de los embarazos de las mujeres que han estado expuestas a RISTABEN mientras están embarazadas. La administración de sitagliptina a ratas y conejas preñadas desde el 6° hasta el 20° día de gestación (organogénesis) no fue teratogénica con las dosis orales de hasta 250 mg/kg (ratas) y 125 mg/kg (conejas), correspondientes a aproximadamente 30 y 20 veces la exposición humana con la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD, por su sigla en inglés), de 100 mg/día, basado en la comparación de las ABC. Las dosis superiores aumentaron la incidencia de malformaciones costales en la descendencia al administrar 1000 mg/kg, o aproximadamente 100 veces la exposición en seres humanos basándose en la MRHD. La administración de sitagliptina en dosis de 1000 mg/kg a ratas hembra desde el 6° día de gestación hasta el día de lactancia 21, redujo el peso corporal de los descendientes macho y hembra. No se observó toxicidad funcional ni para la conducta en la descendencia de las ratas. La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada a las ratas preñadas fue de aproximadamente 45% 2 horas después de la dosis, y de 80% 24 horas después de la administración. La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada a las conejas preñadas fue de aproximadamente 66% transcurridas 2 horas, y de 30% 24 horas después de la administración. Madres lactantes: La sitagliptina se secreta en la leche de las ratas lactantes, con una proporción leche a plasma de 4:1. Se desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución al administrar RISTABEN a una mujer lactante. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad de RISTABEN en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. Uso en pacientes de edad avanzada: Del total de sujetos (N=3884) que participaron en estudios clínicos de seguridad y eficacia de RISTABEN antes de su aprobación, 725 pacientes tenían 65 años o más, mientras que 61 tenían 75 o más años de edad. Globalmente, no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia del fármaco entre pacientes de 65 o más años de edad y sujetos más jóvenes. Si bien en ésta y otras experiencias clínicas reportadas no se han identificado diferencias entre las respuestas de pacientes ancianos y las de pacientes más jóvenes, no puede descartarse que algunos individuos de edad más avanzada puedan tener mayor sensibilidad. Está comprobado que esté fármaco se excreta principalmente por los riñones. Dado que los pacientes ancianos tienen más probabilidades de tener la función renal disminuida, se debe elegir la dosis cuidadosamente para esta población; puede ser útil evaluar la función renal de estos pacientes antes de comenzar a administrarles el fármaco, y periódicamente a contar de entonces [véase Dosificación; Farmacología]. Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas: No se han estudiado los efectos de ristaben sobre la capacidad de conducir vehículos y usar máquinas. sin embargo, al conducir un vehículo u ocupar máquinas, se debe tener presente que se han informado casos de mareo y somnolencia al usar sitagliptina.

Sobredosificación.

Durante los estudios clínicos controlados conducidos en sujetos sanos, se administraron dosis únicas de hasta 800 mg de RISTABEN. En un estudio con 800 mg de RISTABEN, se observó un aumento máximo medio de 8,0 mseg en el QTc, efecto medio que no se considera clínicamente importante [véase Farmacología]. No hay experiencia con dosis superiores a 800 mg en el ser humano. En estudios fase I de dosis múltiples, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con la dosis al administrar hasta 600 mg diarios de RISTABEN durante hasta 10 días, ni tampoco con dosis de 400 mg al día durante hasta 28 días. En caso de sobredosis, es razonable aplicar las medidas asistenciales habituales; por ejemplo, quitar el material no absorbido del tracto digestivo, realizar un seguimiento clínico (incluida la obtención de un electrocardiograma), e implementar el tratamiento de apoyo adecuado para la condición clínica del paciente. La eliminación de la sitagliptina por diálisis es modesta. En los estudios clínicos, se eliminó aproximadamente el 13,5% de la dosis en una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Se puede considerar una hemodiálisis prolongada si resulta clínicamente apropiado. No se sabe si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal.

Presentación.

100mg Comp. Rec. x 28.