MARILOW

Anticonceptivo oral combinado.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: 2,5 mg de acetato de nomegestrol y 1,5 mg de estradiol.

Farmacología.

Acetato de nomegestrol (NOMAC/E2) es un progestágeno altamente selectivo derivado de la hormona esteroidea que ocurre naturalmente, progesterona. El acetato de nomegestrol tiene una fuerte afinidad por el receptor progesterona humano y tiene una actividad anti-gonadotrópica, una actividad anti-estrogénica mediada por el receptor progesterona, una actividad anti-androgénica moderada, y es desprovista de cualquier actividad estrogénica, androgénica, glucocorticoide o mineralocorticoide. El estrógeno contenido en NOMAC/E2 es 17b-estradiol, un estrógeno natural idéntico al 17b-estradiol (E2) endógeno humano. Este estrógeno difiere del estrógeno etinilestradiol utilizado en otros ACOs por la falta del grupo etinil en la posición 17 alfa. Durante el uso de NOMAC/E2, los niveles E2 promedio son comparables a los niveles E2 durante la fase folicular temprana y lútea tardía del ciclo menstrual. El efecto anticonceptivo de NOMAC/E2 se basa en la interacción de varios factores, el más importante de los cuales son considerados la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción cervical. En dos estudios aleatorizados, de etiqueta abierta, comparativos de la eficacia-seguridad, más de 3200 mujeres, con edades entre los 18-50 años, fueron tratadas hasta por 13 ciclos consecutivos con NOMAC/E2 y más de 1000 mujeres con drospirenona 3 mg - etinilestradiol 30 mg (régimen 21/7). En el grupo NOMAC/E2, el aumento de peso fue reportado por el 8.6% de las mujeres (versus 5.7% en el grupo comparador), sangrado por retiro anormal (predominantemente la ausencia de sangrado por retiro) fue reportado por el 10.5% de las mujeres (versus 0.5% en el grupo comparador), y el acné fue reportado por el 15.4% de las mujeres (versus 7.9% en el grupo comparador). Las evaluaciones de acné durante el tratamiento de NOMAC/E2 mostraron que la mayoría de las mujeres (73.1%) no presentaron cambio en el estado del acné si se compara con el pretratamiento mientras que el 16.8% tuvo mejoría en el acné y 10.1% tuvo empeoramiento del acné o acné nuevo. En el estudio clínico realizado con NOMAC/E2 en la Unión Europea, Asia, y Australia, los siguientes índices Pearl para el grupo de edad de 18-35 años fueron calculados: Falla de método: 0.40 (intervalo de confianza del 95% límite superior de 1.03). Falla de método y de usuario: 0.38 (intervalo de confianza del 95% límite superior de 0.97). En un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, 32 mujeres fueron tratadas durante 6 ciclos con NOMAC/E2. Después de la interrupción de NOMAC/E2, el regreso de la ovulación ocurrió en promedio a los 20.8 días después de la última tableta tomada, con las primeras ovulaciones detectadas a los 16 días. En un estudio aleatorizado, comparativo, de etiqueta abierta de 2 años, las mujeres de 21-35 años de edad fueron tratados con NOMAC/E2 sin un efecto clínicamente relevante en la densidad mineral ósea. Un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, comparativo, multicéntrico fue realizado para evaluar los efectos de NOMAC/E2 en la hemostasia, lípidos, metabolismo de los carbohidratos, función de la suprarrenal y tiroides y en los andrógenos. Sesenta mujeres, de 18-50 años de edad fueron tratadas con NOMAC/E2 durante 6 ciclos consecutivos. La tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina permanecieron inalterados y no se observaron efectos clínicamente relevantes en el metabolismo de los lípidos con NOMAC/E2. Los parámetros androgénicos androstenediona, DHEA-S, testosterona total y libre fueron reducidas significativamente durante el uso de NOMAC/E2. La histología endometrial fue investigada en un subgrupo de mujeres (n=32) en un estudio clínico después de 13 ciclos de tratamiento. No se observaron resultados anormales.

Farmacocinética.

Acetato de nomegestrol (NOMAC): Absorción:El acetato de nomegestrol es absorbido rápidamente. Concentraciones plasmáticas máximas de acetato de nomegestrol de aproximadamente 7 ng/ml son alcanzadas en 2 h después de una administración única. La disponibilidad absoluta del acetato de nomegestrol después de una dosis única es del 63%. Ningún efecto clínicamente relevante de los alimentos fue observado en la biodisponibilidad del acetato de nomegestrol. Distribución:El acetato de nomegestrol se une extensamente a la albumina (97-98%), pero no se une a la globulina de unión de hormona sexual (SHBG) o globulina de unión a corticoide (CBG). El volumen de distribución aparente del acetato de nomegestrol en estado estable es 1645 ± 576 l. Biotransformación:El acetato de nomegestrol es metabolizado en varios metabolitos hidroxilados inactivos por las enzimas del citocromo P450, principalmente CYP3A4 y CYP3A5 con posible contribución de CYP2C19 and CYP2C8. El acetato de nomegestrol y sus metabolitos hidroxilados experimenta un extenso metabolismo fase 2 para formar conjugados glucurónido y sulfato. La depuración aparente en estado estable es de 26 l/h. Eliminación:La vida media de eliminación (t1/2) es de 46 h (que varía de 28-83 h) en estado estable. La vida media de eliminación de los metabolitos no fue determinada. El acetato de nomegestrol es excretado por orina y heces. Aproximadamente el 80% de la dosis es excretada en orina y heces dentro de 4 días. La excreción del acetato de nomegestrol fue casi completa después de 10 días y las cantidades excretadas fueron más altas en heces que en orina. Linealidad:La linealidad de la dosis fue observada en el rango de 0.625-5 mg (evaluado en mujeres fértiles y posmenopáusicas). Condiciones de Estado Estable:La farmacocinética del acetato de nomegestrol no es influenciada por SHBG. El estado estable es alcanzado después de 5 días. Las concentraciones plasmáticas máximas del acetato de nomegestrol de aproximadamente 12 ng/ml son alcanzadas 1.5 h después de la dosificación. Las concentraciones plasmáticas de estado estable promedio son de 4 ng/ml. Interacciones farmacológicas: El acetato de nomegestrol no causa in vitro inducción o inhibición notable de cualquiera de las enzimas del citocromo P450 y no tiene interacción clínicamente relevante con el transportador P-gp. Estradiol (E2): Absorción:El estradiol está sujeto a un efecto de primer paso sustancial después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente 1%. No se observó un efecto clínicamente relevante de la comida en la biodisponibilidad del estradiol. Distribución:La distribución del estradiol exógeno y endógeno es similar. Los estrógenos son distribuidos ampliamente en el cuerpo y son encontrados generalmente en concentraciones más altas en los órganos objetivo de las hormonas sexuales. El estradiol circula en el sangre unido al SHBG (37%) y a la albúmina (61%), mientras que sólo aproximadamente el 1-2% no se une. Biotransformación:El estradiol exógeno oral es metabolizado extensamente. El metabolismo del estradiol exógeno y endógeno es similar. El estradiol es transformado rápidamente en el intestino y el hígado en varios metabolitos, principalmente estrona, que son conjugados subsecuentemente y sometidos a circulación entero-hepática. Existe un equilibrio dinámico entre el estradiol, estrona y sulfato de estrona debido a varias actividades enzimáticas incluyendo las estradioldehidrogenasas, sulfotransferasas y aril sulfatasas. La oxidación de la estrona y estradiol involucra enzimas del citocromo P450, principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extra hepático), CYP3A4, CYP3A5, y CYP1B1 y CYP2C9. Eliminación:El estradiol es eliminado rápidamente de la circulación. Debido al metabolismo y circulación enterohepática, un gran grupo circulante de sulfatos de estrógeno y glucurónidos está presente. Esto resulta en una vida media de eliminación corregida desde el inicio altamente variable del estradiol, que se calcula es de 3.6 ± 1.5 h, después de administración intravenosa. Condiciones de Estado Estable:Las concentraciones séricas máximas del estradiol son de aproximadamente 90 pg/ml y son alcanzadas 6 h después de la dosificación. Las concentraciones séricas promedio son de 50 pg/ml y estos niveles de estradiol corresponden con la fase temprana y tardía del ciclo menstrual de la mujer.

Dosificación.

Cada comprimido debe ser tomado diariamente durante 28 días consecutivos. Cada empaque comienza con 24 comprimidos activos, seguido por 4 placebo. Un empaque subsiguiente es comenzado inmediatamente después de terminar el anterior, sin un intervalo en la ingesta diaria de la tableta y sin tener en cuenta la presencia o ausencia del sangrado por retiro. El sangrado por retiro comienza usualmente 2-3 días después de tomar el último comprimido y puede que no haya terminado antes que se comience el siguiente empaque. Uso oral, cuyos comprimidos deben tomarse todos los días aproximadamente a la misma hora sin tener en cuenta las comidas y deben ser tomadas con algo de líquido según necesidad, y en el orden indicado en el portablíster.

Contraindicaciones.

Los ACOs no deben ser utilizados en presencia de las condiciones enumeradas a continuación. Debido que aún no hay datos epidemiológicos disponibles con ACOs que contienen 17b-estradiol, las contraindicaciones para los ACOs que contienen etinilestradiol se consideran aplicables al uso de NOMAC/E2. En caso que cualquiera de las condiciones aparezca por primera vez durante el uso de NOMAC/E2, el producto medicinal debe ser suspendido de inmediato. Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquier otro excipiente de NOMAC/E2. Presencia o historia de trombosis venosa (trombosis de vena profunda, embolismo pulmonar); trombosis arterial (por ejemplo, infarto de miocardio) o condiciones prodrómicas (por ejemplo, ataque isquémico transitorio, angina de pecho); accidente cerebrovascular; enfermedad hepática severa siempre y cuando los valores de la función hepática regresen al valor normal. Historia de migraña con síntomas neurológicos focales. La presencia de uno o unos factores de riesgo severos o múltiples para trombosis venosa o arterial tal como: diabetes mellitus con síntomas vasculares; hipertensión severa; dislipoproteinemia severa. Predisposición hereditaria o adquirida de trombosis venosa o arterial, tal como resistencia a proteína C activada (APC), deficiencia de antitrombina-III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). Pancreatitis o historia de esto si asociado con hipertrigliceridemia asociada. Presencia o historia de tumores hepáticos (benignos o malignos). Malignidades influenciadas por esteroides sexuales conocidas o sospechadas (por ejemplo, de los órganos genitales o senos). Embarazo conocido o sospechado.

Presentación.

28 comprimidos.