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SUPRIMUN - Laboratorio Etex

Laboratorio Etex Medicamento / Fármaco SUPRIMUN

Composición.

SUPRIMUN®250: cada cápsula contiene Micofenolato Mofetilo 250 mg; Excipientes: Almidón pregelatinizado, Croscaramelosa sódica, Povidona K 30, Estearato de magnesio, Dióxido de titanio, Gelatina. Forma farmacéutica: Suprimun 250: Granulado blanco que llena cápsulas de gelatina dura oblongas tamaño 1 de tapa y cuerpo color blanco.

Farmacología.

Farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores selectivos. Código ATC L04AA06. Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Micofenolato mofetilo es el 2-mordolinoetil éster de MPA. MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la deshidrogenasa de monofosfato de inosina y por lo tanto inhibe la vía de novo de la síntesis de nucleótido de guanosina sin incorporación al DNA. Debido a que los linfocitos T y B dependen de forma crítica de la síntesis de novo de las purinas para su proliferación, en tanto que otros tipos celulares pueden utilizar vías de alternativas, MPA tiene efectos citostáticos más potentes sobre los linfocitos que sobre otras células. Farmacocinética: Absorción: Después de la administración oral, micofenolato mofetilo experimenta una absorción rápida y extensa y un metabolismo presistémico completo generándose el metabolito activo MPA. La actividad inmunosupresora de micofenolato mofetilo se correlaciona con la concentración MPA, como se hace evidente por la supresión del rechazo agudo después del trasplante renal. La biodisponibilidad media de micofenolato mofetilo oral, en base al AUC de MPA, es 94 % en relación con micofenolato mofetilo intravenoso. Los alimentos no tienen efecto sobre el grado de absorción (AUC de MPA) de micofenolato mofetilo cuando se administra a dosis de 1.5 g dos veces al día a pacientes con trasplante renal. Sin embargo, Cmáxde MPA disminuyó en 40 % en presencia de alimentos. Distribución y metabolismo: Micofenolato mofetilo no puede medirse a nivel plasmático después de su administración oral. MPA está unido en un 97 % a albúmina plasmática a concentraciones clínicamente relevantes. Como resultado de la recirculación enterohepática, los incrementos secundarios en la concentración plasmática de MPA suelen observarse en aproximadamente 6 a 12 horas después de la administración oral. Una reducción en el AUC de MPA de aproximadamente 40 % se relaciona con la co-administración de colestiramina (4 g tres veces al día), lo que indica que hay una cantidad significativa de recirculación enterohepática. MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil transferasa para formar el glucurónido fenólico de MPA (MPAG), que no tiene actividad farmacológica. Eliminación: Se excreta una cantidad insignificante de la sustancia como MPA ( < 1 % de la dosis) en orina. Micofenolato mofetilo radiomarcado administrado por vía oral resulta en la recuperación completa de la dosis administrada con 93 % de la dosis administrada recuperada en orina y 6 % recuperada en las heces. La mayoría (alrededor de 87 %) de la dosis administrada se excreta en la orina como MPAG. A concentraciones usuales en clínica, MPA y MPAG no se eliminan mediante hemodiálisis. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG ( >100mg/ml), se eliminan pequeñas cantidades de MPAG. En el periodo temprano posterior al trasplante ( < 40 días después del trasplante), los pacientes con trasplante renal, cardiaco y hepático muestran AUC medias de MPA aproximadamente 30 % más bajas y Cmáxaproximadamente 40 % más bajo en comparación con el periodo tardío posterior al trasplante (3-6 meses después del trasplante). Poblaciones especiales de pacientes: Niños y adolescentes (edades de 2 a 18 años): Se midieron los parámetros farmacocinéticos en 49 pacientes pediátricos con trasplante renal que recibieron 600 mg/m2micofenolato mofetilo por vía oral dos veces al día. Esta dosis logró valores de AUC de MPA similares a los que se aprecian en pacientes adultos de trasplante renal que reciben micofenolato mofetilo a una dosis de 1 g dos veces al día en los periodos temprano y tardío después del trasplante. Los valores del AUC de MPA a lo largo de los grupos de edad son similares en el periodo temprano y tardío después del trasplante. Insuficiencia renal: En un estudio de una sola dosis (6 sujetos / grupo), el AUC media en plasma de MPA observada en sujetos con afección renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml•min-1•1.73 m-2) fue 28-75% más alta en relación con las medias observadas en sujetos sanos normales o sujetos con menor grado de afección renal. Ahora bien, el AUC media de dosis única de MPAG fue 3 a 6 veces más alta en sujetos con afección renal grave que en sujetos con afección renal leve o sujetos sanos normales, consistente con la eliminación renal conocida de MPAG. No se ha estudiado la dosificación múltiple de micofenolato mofetilo en pacientes con afección renal crónica grave. No se cuenta con datos para pacientes con trasplante cardiaco o hepático con afección renal crónica grave. Insuficiencia hepática: En voluntarios con cirrosis hepática alcohólica, el proceso de glucuronidación hepático de MPA se vio relativamente poco afectado por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la enfermedad hepática sobre este proceso probablemente dependan de la enfermedad en particular. La enfermedad hepática con daño predominantemente biliar, como cirrosis biliar primaria puede mostrar un efecto diferente. Función retrasada del injerto renal: En pacientes con función retrasada del injerto renal posterior al trasplante, la AUC (0-12h)media de MPA fue comparable a lo que se aprecia en pacientes sometidos a trasplante sin función retrasada del injerto. La AUC (0-12h)media en plasma de MPAG fue 2 a 3 veces más alta que en pacientes sometidos a trasplante sin función retrasada del injerto. Puede haber un aumento temporal en la fracción libre y la concentración de MPA plasmática en pacientes con función retrasada del injerto El ajuste de la dosis de micofenolato mofetilo no parece ser necesario. Anticonceptivos orales: La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se ve afectada por la co-administración de micofenolato mofetilo (véase Interacciones). Un estudio de co-administración de micofenolato mofetilo (1 g dos veces al día) y anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol (0.02 mg a 0.04 mg) y levonorgestrel (0.05 mg a 0.15 mg), desogestrel (0.15 mg) o gestodeno (0.05 mg a 0.10 mg) realizado en 18 mujeres no sometidas a trasplante (que no tomaban otros inmunosupresores) durante 3 ciclos menstruales consecutivos no mostró una influencia clínicamente relevante de micofenolato mofetilo sobre la acción de supresión de la ovulación de los anticonceptivos orales. Las concentraciones séricas de LH, FSH y progesterona no se vieron significativamente afectadas. Estudios clínicos: No relevantes para este producto. Información no clínica: El perfil de toxicidad no clínico de micofenolato mofetilo parece ser consistente con los eventos adversos observados en estudios clínicos en humanos, que ahora proporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes (véase la Sección Reacciones adversas).

Indicaciones.

En combinación con ciclosporina y corticosteroides para la profilaxis de: rechazo agudo de trasplante en pacientes que reciben trasplantes renales, cardiacos o hepáticos alogénicos.

Dosificación.

El tratamiento con micofenolato mofetilo deben iniciarlo y mantenerlo especialistas en trasplantes apropiadamente calificados. Vía de Administración: Para uso oral. Adultos y Ancianos: Trasplante renal: Micofenolato mofetilo oral debe iniciarse en un lapso de 72 horas después del trasplante. La dosis recomendada en pacientes de trasplante renal es 1 g administrado dos veces al día (dosis diaria de 2 g). Trasplante cardiaco: Micofenolato mofetilo oral debe iniciarse en un lapso de 5 días después del trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante cardiaco es 1.5 g administrados dos veces al día (dosis diaria de 3 g). Trasplante hepático: Micofenolato mofetilo intravenoso debe administrarse durante los primeros 4 días después del trasplante hepático, iniciando micofenolato mofetilo oral tan pronto como éste pueda tolerarse. La dosis oral recomendada en pacientes de trasplante hepático es 1.5 g administrados dos veces al día (dosis diaria de 3 g). Tratamiento durante episodios de rechazo: MPA (ácido micofenólico) es el metabolito activo de micofenolato mofetilo. El rechazo del trasplante renal no conduce a cambios en la farmacocinética de MPA; la reducción o interrupción de la dosis de micofenolato mofetilo no es necesaria. No hay base para hacer un ajuste de la dosis de micofenolato mofetilo después de rechazo de trasplante cardiaco. No se cuenta con datos farmacocinéticos durante rechazo de trasplante hepático. Niños y Adolescentes: Trasplante renal: 2 a 18 años de edad: La dosis recomendada de micofenolato mofetilo es 600 mg/m2administrados por vía oral dos veces al día (hasta un máximo de 2 g al día). Micofenolato mofetilo sólo debe prescribirse a pacientes con un área de superficie corporal mayor de 1.5 m2, a una dosis de 1 g dos veces al día (dosis diaria de 2 g). Dado que ocurren algunas reacciones adversas con mayor frecuencia en este grupo de edad (véase Reacciones adversas) en comparación con adultos, puede requerirse una reducción o interrupción temporal de la dosis; esto requiere tomar en consideración factores clínicos relevantes que incluyen la gravedad de la reacción. Menos de 2 años de edad: Existen datos limitados sobre seguridad y eficacia en niños menores de 2 años de edad. Estos son insuficientes para hacer recomendaciones de dosis y por lo tanto el uso en este grupo de edad no se recomienda. Trasplante cardiaco: No se cuenta con datos para pacientes de trasplante cardiaco pediátrico. Trasplante hepático: No se cuenta con datos para pacientes de trasplante hepático pediátrico. Insuficiencia renal: En pacientes de trasplante renal con afección renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml •min-1•1.73 m-2), fuera del periodo inmediato posterior al trasplante, deben evitarse las dosis mayores de 1 g administradas dos veces al día. Estos pacientes también deben observarse con cuidado. No se requieren ajustes de la dosis en pacientes que experimentan función retrasada del injerto renal después de la cirugía. No se cuenta con datos para pacientes con trasplante cardiaco o hepático con afección renal crónica grave. Insuficiencia hepática: No se requieren ajustes de la dosis para pacientes con trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático. No se cuenta con datos para pacientes con trasplante cardiaco con enfermedad grave del parénquima hepático.

Contraindicaciones.

Micofenolato mofetilo está contraindicado en: hipersensibilidad a micofenolato mofetilo o ácido micofenólico. mujeres que están amamantando (véase Embarazo y Lactancia). Para información sobre el uso en el embarazo y las necesidades anticonceptivas véase Embarazo y Lactancia.

Reacciones adversas.

Datos de estudios clínicos: Las principales reacciones adversas relacionadas con la administración de micofenolato mofetilo en combinación con ciclosporina y corticosteroides incluyen diarrea, leucopenia, sepsis y vómito y hay evidencia de una mayor frecuencia de ciertos tipos de infecciones (véase Advertencias). Neoplasias: Los pacientes que reciben esquemas inmunosupresores que incluyen combinaciones de productos farmacológicos, lo que incluye micofenolato mofetilo, están en gran riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias, en especial de la piel (véase Advertencias). Se desarrolló enfermedad linfoproliferativa o linfoma en 0.6 % de los pacientes que recibieron micofenolato mofetilo (2 g o 3 g al día) en combinación con otros inmunosupresores en estudios clínicos controlados en pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardiaco y hepático sometidos a seguimiento por lo menos durante un año. 3.6 % de los pacientes presentaron carcinomas cutáneos distintos a melanoma; 1.1 % de los pacientes presentaron otros tipos de neoplasias. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardiaco no revelaron cambios en la incidencia de neoplasias en comparación con los datos de 1 año. Los pacientes de trasplante hepático se sometieron a seguimiento por al menos 1 año, pero menos de 3 años. Infecciones oportunistas: Todos los pacientes transplantados están en mayor riesgo de infecciones oportunistas; riesgo aumentó que aumenta con la carga inmunosupresora total (véase Advertencias). Las infecciones oportunistas más frecuentes en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo (2 g o 3 g al día) con otros inmunosupresores en estudios clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardiaco y hepático que fueron seguidos por lo menos durante un año fueron Candida mucocutánea, viremia/síndrome de citomegalovirus (CMV) y Herpes simplex. La proporción de pacientes con viremia/síndrome CMV fue de 13.5 %. Niños y adolescentes (edades de 2 a 18 años): El tipo y la frecuencia de reacciones adversas en un estudio clínico, que reclutó a 92 pacientes pediátricos de edades de 2 a 18 años quienes recibieron 600 mg/m2de micofenolato mofetilo por vía oral dos veces al día, fueron por lo general similares a los observados en pacientes adultos que recibieron 1 g de micofenolato dos veces al día. Sin embargo, los siguientes eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica, en especial en niños menores de 6 años de edad, cuando se compararon con adultos: diarrea, sepsis, leucopenia, anemia e infección. Pacientes ancianos (≥ 65 años): Los pacientes ancianos (≥ 65 años) pueden por lo general estar en mayor riesgo de reacciones adversas debido a inmunosupresión. Los pacientes ancianos que reciben micofenolato mofetilo como parte de un esquema de inmunosupresión pueden estar en mayor riesgo de ciertas infecciones (lo que incluye enfermedad invasiva de tejidos por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con individuos de menor edad. Otras reacciones adversas: Las reacciones adversas probable o posiblemente relacionadas con micofenolato mofetilo, informadas en ≥ 1/10 y ≥ 1/100 a < 1/10 de los pacientes tratados con micofenolato mofetilo en estudios clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardiaco y hepático se mencionan más adelante. 501 (2 g micofenolato mofetilo al día), 289 (3 g micofenolato mofetilo al día) y 277 (2 g IV / 3 g micofenolato mofetilo oral al día) pacientes se trataron en estudios Fase III para la prevención de rechazo en trasplante renal, cardiaco y hepático, respectivamente. Las reacciones adversas según frecuencia se clasifican con la siguiente convención: Muy común ≥ 1/10. Común ≥ 1/100 a < 1/10. Poco común ≥1/1000 a < 1/100. Raras ≥ 1/10000 a < 1/1000. Muy raras < 1/10000. Desconocida (no se puede calcular de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Muy común: sepsis, candidiasis gastrointestinal, infecciones urinarias, herpes simplex, herpes zóster. Común: neumonía, influenza, infecciones respiratorias, candidiasis respiratoria, infección gastrointestinal, candidiasis, gastroenteritis, infección, bronquitis, faringitis, sinusitis, infección cutánea micótica, candidiasis cutánea, candidiasis vaginal, rinitis. Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluye quistes y pólipos). Común: cáncer cutáneo, neoplasias benignas de la piel. Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Muy común: leucopenia, trombocitopenia, anemia. Común: pancitopenia, leucocitosis. Trastornos del metabolismo y la nutrición: Común: acidosis, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipocolesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, gota, anorexia. Trastornos psiquiátricos: Común: agitación, confusión, depresión, ansiedad, pensamientos anormales, insomnio. Trastornos del sistema nervioso: Común: convulsión, hipertonía, temblor, somnolencia, síndrome miasténico, mareos, cefalea, parestesias, disgeusia. Trastornos cardiacos: Común: taquicardia. Trastornos vasculares: Común: hipotensión, hipertensión, vasodilatación. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Común: derrame pleural, disnea, tos. Trastornos gastrointestinales: Muy común: vómitos, dolor abdominal, diarrea, náuseas. Común: hemorragia gastrointestinal, peritonitis, íleo, colitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagitis, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, eructos. Trastornos hepatobiliares: Común: hepatitis, ictericia, hiperbilirrubinemia, aumento de las enzimas hepáticas. Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: Común: hipertrofia cutánea, exantema, acné, alopecia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Común: artralgia. Trastornos renales y urinarios: Común: daño renal, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre. Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: Común: edema, pirexia, escalofríos, dolor, malestar, astenia. Exámenes de laboratorio y otros: Común: aumento de la deshidrogenasa láctica plasmática, aumento de la fosfatasa alcalina plasmática, disminución de peso. Datos posteriores a la comercialización: Las reacciones adversas según frecuencia se clasifican con la siguiente convención: Muy común ≥1/10. Común ≥1/100 a < 1/10. Poco común ≥1/1000 to < 1/100. Raras ≥1/10000 to < 1/1000. Muy raras < 1/10000. Desconocidas (no pueden calculares a partir de los datos disponibles). Los tipos de reacciones adversas informadas durante la etapa posterior a la comercialización de micofenolato mofetilo son similares a los que se aprecian en estudios controlados de trasplante renal, cardiaco y hepático. Infecciones e infestaciones: Desconocidas: meningitis, endocarditis, tuberculosis, infección micobacteriana atípica, leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con virus J (PML). Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Poco común: agranulocitosis. Desconocidas: neutropenia, anemia aplásica, depresión de la médula ósea, aplasia eritrocítica pura (PRCA, véase Advertencias), morfología anormal de los neutrófilos, lo que incluye anomalía adquirida de Pelger-Huet. Trastornos del sistema inmunológico: Desconocidas: reacciones de hipersensibilidad, lo que incluye edema angioneurótico y reacción anafiláctica. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Desconocidas: enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, algunas de las cuales han sido letales. Trastornos gastrointestinales: Común: hiperplasia gingival, colitis incluyendo colitis por citomegalovirus, pancreatitis. Desconocidas: atrofia intestinal vellosa. Trastornos renales y urinarios: Desconocidas: nefropatía relacionada con virus BK. Trastornos congénitos, familiares y genéticos: Desconocidas: malformaciones congénitas, incluyendo malformaciones del oído.

Advertencias.

Riesgo de neoplasias: Los pacientes que reciben esquemas de inmunosupresión que incluyen combinaciones de productos farmacológicos, micofenolato mofetilo inclusive, están en mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias, en especial de la piel (véase Reacciones adversas). El riesgo parece relacionarse con la intensidad y duración de la inmunosupresión más que con el uso de algún fármaco específico. Un consejo general para minimizar el riesgo de cáncer de la piel es limitar la exposición a la luz solar y la luz UV usando ropa protectora y bloqueador solar con un factor de protección alto. Depresión de la médula ósea: Los pacientes que reciben micofenolato mofetilo deben recibir infórmenla indicación de informar de inmediato cualquier evidencia de infección, hematomas inesperados, sangrado o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea. Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con inmunosupresores, lo que incluye micofenolato mofetilo, están en mayor riesgo de infecciones oportunistas (bacterianas, micóticas, virales y por protozoarios), infecciones letales y sepsis (véase Reacciones adversas). Estas infecciones incluyen reactivación viral latente, como reactivación de hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía relacionada con virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con virus JC, PML). Se han informado casos de hepatitis debida a reactivación de hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones a menudo se relacionan con una carga inmunosupresora total alta y pueden conducir a trastornos serios o letales que los médicos deben considerar en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con función renal en deterioro o síntomas neurológicos. Neutropenia: Los pacientes que reciben micofenolato mofetilo deben vigilarse en busca de neutropenia, que puede relacionarse con el propio micofenolato mofetilo, medicamentos concomitantes, infecciones virales o alguna combinación de estas causas. Los pacientes que toman micofenolato mofetilo deben tener conteos de células plasmáticas completos semanales durante el primer mes, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes de tratamiento y después de forma mensual durante el primer año. Si se desarrolla neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1.3 x 103ml), puede ser apropiado interrumpir o discontinuar micofenolato mofetilo. Aplasia eritrocítica pura (PRCA): Se han informado casos de aplasia eritrocítica pura (PRCA) en pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. El mecanismo por el cual micofenolato mofetilo induce PRCA se desconoce. La PRCA se puede resolver con la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con micofenolato mofetilo. Los cambios al tratamiento con micofenolato mofetilo pacientes transplantados sólo debe realizarse bajo la supervisión apropiada para minimizar el riesgo de rechazo del injerto (véase Reacciones adversas). Vacunas: Debe informarse a los pacientes que durante el tratamiento con micofenolato mofetilo es posible que las vacunas sean menos eficaces y el uso de vacunas vivas atenuadas debe evitarse (véase Interacciones). La vacuna contra la influenza puede ser valiosa. Los prescriptores deben referirse a las guías nacionales para vacuna contra influenza. Trastornos del aparato digestivo: Debido a que micofenolato mofetilo se ha relacionado con una mayor incidencia de eventos adversos del aparato digestivo, lo que incluye casos infrecuentes de ulceraciones del tracto gastrointestinal, hemorragia y perforación, micofenolato mofetilo debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo. Pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller: Micofenolato mofetilo es un inhibidor de la deshidrogenasa de monofosfato de inosina (IMPDH). Por lo tanto, teoricamente, debe evitarse en pacientes con una rara deficiencia hereditaria de hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa (HGPRT), como la observada en los síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller. Colestiramina y productos farmacológicos que interfieren con la circulación enterohepática: En vista de la reducción significativa en el AUC de MPA por colestiramina, debe tenerse cuidado con la administración concomitante de micofenolato mofetilo con productos farmacológicos que interfieren con la recirculación enterohepática debido al potencial para reducir la eficacia de micofenolato mofetilo (véase Interacciones). Tacrolimús y sirolimús: Riesgo: el beneficio de micofenolato mofetilo en combinación con tacrolimús o sirolimús no se ha establecido (véase Interacciones). Morfología anormal de los neutrófilos: Se han observado casos aislados en pacientes tratados con micofenolato mofetilo de morfología anormal de los neutrófilos, lo que incluye la anomalía adquirida de Pelger-Huet, (véase Reacciones adversas). Estos cambios no se relacionan con alteración de la función neutrofílica. Estos cambios pueden sugerir una "desviación a la izquierda" en la madurez de los neutrófilos en el hemograma, lo que puede interpretarse de forma errónea como un signo de infección en pacientes inmunosuprimidos como aquellos que reciben micofenolato mofetilo.

Interacciones.

Sólo se han realizado estudios de interacción en adultos. Aciclovir: Se observaron concentraciones plasmáticas más elevadas de aciclovir cuando se administró micofenolato mofetilo con aciclovir en comparación con la administración de aciclovir por sí solo. Los cambios en la farmacocinética del glucurónido fenólico de MPA (MPAG) (aumento de MPAG en 8%) fueron mínimos y no se consideran clínicamente significativos. Debido a que las concentraciones plasmáticas de MPAG están incrementadas en presencia de afección renal, al igual que las concentraciones de aciclovir, existe el potencial de que micofenolato mofetilo y aciclovir, o sus productos, p. ej., valaciclovir, compitan por la secreción tubular y pueden ocurrir mayores incrementos en las concentraciones de ambas sustancias. Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (PPI): Se ha observado una menor exposición a ácido micofenólico (MPA) cuando se administraron antiácidos, como hidróxidos de magnesio y aluminio, y PPI, lo que incluye lansoprazol y pantoprazol, con micofenolato mofetilo. Al comparar los índices de rechazo de trasplante o índices de pérdida del injerto entre los pacientes con micofenolato mofetilo que toman PPI frente a los pacientes con micofenolato mofetilo que no toman PPI, no se apreciaron diferencias significativas. Estos datos apoyan la extrapolación de estos resultados a todos los antiácidos debido a que la reducción en la exposición cuando se co-administró micofenolato mofetilo con hidróxidos de magnesio y aluminio es considerablemente menor que cuando se co-administró micofenolato mofetilo con PPI. Colestiramina: Después de la administración de una sola dosis de 1.5 g de micofenolato mofetilo a sujetos sanos normales previamente tratados con 4 g tres veces al día de colestiramina durante 4 días, hubo una reducción de 40 % en el AUC de MPA. (Véase Advertencias). Debe tenerse cuidado durante la administración concomitante debido la reducción potencial de la eficacia de micofenolato mofetilo. Productos farmacológicos que interfieren con la circulación enterohepática: Debe tenerse cuidado con los productos farmacológicos que interfieren con la circulación enterohepática debido a su potencial de reducir la eficacia de micofenolato mofetilo. Ciclosporina A: La farmacocinética de ciclosporina A (CsA) no se ve afectada por micofenolato mofetilo. En contraste, si se detiene el tratamiento concomitante con ciclosporina, debe esperarse un incremento en el AUC de MPA cercano al 30%. Ganciclovir: Con base en los resultados de un estudio de la administración de una sola dosis de las dosis recomendadas de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso y los efectos conocidos de afección renal de la farmacocinética de micofenolato mofetilo y ganciclovir, se anticipa que la co-administración de estos fármacos (que compiten por los mecanismos de la secreción tubular renal) resultará en incrementos en la concentración de MPAG y ganciclovir. No se prevee una alteración sustancial de la farmacocinética de MPA y no se requiere un ajuste de la dosis de micofenolato mofetilo. En pacientes con afección renal en quienes se co-administra micofenolato mofetilo y ganciclovir o sus profármacos, p. ej., valganciclovir, las recomendaciones de la dosis de ganciclovir deben observarse y hay que vigilar a los pacientes con cuidado. Anticonceptivos orales: La farmacocinética y la farmacodinámica de los anticonceptivos orales no se vieron afectadas por la co-administración de micofenolato mofetilo (véase Embarazo y lactancia). Rifampicina: En pacientes que no están tomando también ciclosporina, la administración de micofenolato mofetilo y rifampicina resultó en una disminución en la exposición a MPA (AUC0-12h) de 18% a 70%. Se recomienda vigilar las concentraciones de exposición a MPA y ajustar las dosis de micofenolato mofetilo de forma correspondiente para mantener la eficacia clínica cuando también se administra rifampicina. Sirolimús: En pacientes de trasplante renal, la administración concomitante de micofenolato mofetilo y CsA resultó en exposiciones reducidas de MPA en 30-50% en comparación con pacientes que recibían la combinación de sirolimús y dosis similares de micofenolato mofetilo (véase Advertencias). Sevelamer: Se observó la disminución en la Cmáx y AUC0-12de MPA en 30% y 25%, respectivamente, cuando se administró micofenolato mofetilo junto con sevelamer sin ninguna consecuencia clínica (es decir, rechazo del injerto). Sin embargo, se recomienda administrar micofenolato mofetilo por lo menos una hora antes o tres horas después de tomar sevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción de MPA. No existen datos sobre micofenolato mofetilo con unidores de fosfato distintos a sevelamer. Trimetoprim/sulfametoxazol: No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad de MPA. Norfloxacina y metronidazol: En voluntarios sanos no se observó interacción significativa cuando se administro micofenolato mofetilo de forma concomitante con norfloxacina y metronidazol por separado. Sin embargo, norfloxacina y metronidazol combinados redujeron la exposición a MPA aproximadamente en 30 % después de una sola dosis de micofenolato mofetilo. Ciprofloxacina y amoxicilina más ácido clavulánico: Se han informado reducciones en las concentraciones predosis (mínimas) de MPA cercanas a 50% en receptores de trasplante renal en los días inmediatamente después de que se inicia ciprofloxacina oral o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto tendió a disminuir con el uso continuo de antibióticos y a desaparecer unos cuantos días después de su descontinuación. El cambio en el nivel de predosis puede no representar con precisión los cambios en la exposición general a MPA. Por lo tanto, no suele ser necesario un cambio en la dosis de micofenolato mofetilo en ausencia de evidencia clínica de disfunción del injerto. Sin embargo, debe realizarse una vigilancia clínica estrecha durante el uso concomitante y poco después del término del tratamiento con antibióticos. Tacrolimús: En pacientes de trasplante hepático que se inician con micofenolato mofetilo y tacrolimús, el AUC y Cmáxde MPA, el metabolito activo de micofenolato mofetilo, no se vieron afectadas de manera significativa por la co-administración con tacrolimús. En contraste, hubo un incremento de aproximadamente 20% en el AUC de tacrolimús cuando se administraron múltiples dosis de micofenolato mofetilo (1.5 g dos veces al día) a pacientes que toman tacrolimús. Sin embargo, en pacientes con trasplante renal, la concentración de tacrolimús al parecer no se vio alterada por micofenolato mofetilo (véase Advertencias). Azatiopirina: Se recomienda no administrar micofenolato mofetilo de forma concomitante con azatiopirina debido a que dicha administración concomitante no se ha estudiado. Probenecid: La co-administración de probenecid con micofenolato mofetilo en monos eleva el AUC de MPAG en 3 veces. Así, otras sustancias que se sabe experimentan secreción tubular renal pueden competir con MPAG, y por lo tanto elevar las concentraciones plasmáticas de MPAG o la otra sustancia que experiementa secreción tubular. Vacunas vivas: No deben administrarse vacunas vivas a pacientes con una respuesta inmunológica alterada. La respuesta de los anticuerpos a otras vacunas puede estar disminuida (véase Advertencias). Embarazo y lactancia: Fertilidad: No se cuenta con datos relevantes disponibles. Embarazo: No se recomienda el uso de micofenolato mofetilo durante el embarazo y debe reservarse para casos en que no se cuenta con un tratamiento alternativo adecuado. Debe usarse micofenolato mofetilo en mujeres embarazadas sólo si el beneficio potencial supera al riesgo potencial. Se recomienda no iniciar el tratamiento con micofenolato mofetilo hasta que se haya obtenido una prueba de embarazo negativa. Debe usarse anticoncepción eficaz antes de iniciar el tratamiento con micofenolato mofetilo, durante el tratamiento y durante seis semanas después de la suspensión (véase Interacciones). Debe indicárseles a las pacientes que notifiquen al médico de inmediato en caso de que ocurra un embarazo. Existen datos limitados sobre el uso de micofenolato mofetilo en mujeres embarazadas. Sin embargo, se han informado malformaciones congénitas que incluyen malformaciones de oídos, es decir, oído externo/medio ausente o deforme, en hijos de pacientes expuestas a micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores durante el embarazo. Se han informado casos de aborto espontáneo en pacientes expuestas a micofenolato mofetilo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Lactancia: Debido al potencial de reacciones adversas graves a micofenolato mofetilo en lactantes amamantados, micofenolato mofetilo está contraindicado en mujeres que amamantan (véase Contraindicaciones). Se ha mostrado que micofenolato mofetilo se excreta en la leche de ratas. No se sabe si la sustancia se excreta en leche humana. Capacidad para realizare tareas que requieren habilidades del pensamiento, motoras o cognitivas: El perfil farmacodinámico y las reacciones adversas informadas indican que es poco probable que haya un efecto. No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir o usar maquinaria pesada.

Incompatibilidades.

No hay datos relevantes disponibles.

Conservación.

Almacenar a no más de 30°C. Vida útil:La fecha de caducidad se indica en el empaque. Uso y manejo: No hay requerimientos especiales para el uso o manejo de este producto.

Sobredosificación.

Síntomas y signos: Se han recibido informes de sobredosis con micofenolato mofetilo de estudios clínicos y durante la experiencia posterior a la comercialización. En muchos de estos casos no se informaron eventos adversos. En aquellos casos de sobredosis en que se informaron eventos adversos, los eventos caen dentro del perfil de seguridad conocido del producto farmacológico. Se espera que una sobredosis de micofenolato mofetilo pueda resultar en una supresión excesiva del sistema inmunológico y aumentar la susceptibilidad a infecciones y supresión de la médula ósea (véase Advertencias). Tratamiento: Si se desarrolla neutropenia debe interrumpirse o reducirse la dosis de micofenolato mofetilo (véase Advertencias). No se esperaría que la hemodiálisis eliminara cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG. Los secuestradores de ácido biliar, como colestiramina, pueden eliminar MPA al disminuir la re-circulación enterohepática del fármaco.

Presentación.

Suprimun 250 mg: cápsulas blandas de gelatina dura conteniendo granulado blanco, las cuales están contenida en blíster de PVC-Aluminio. Contenido 100 cápsulas. Suprimun 500 mg: Comprimido circular con recubrimiento de color blanco a blanco grisáceo, los cuales están contenidos en blíster de PVC-Aluminio. Contenido 50 comprimidos recubiertos.

Comprimidos recubiertos

Inmunosupresor.

Composición.

SUPRIMUN®500: cada comprimido recubierto contiene Micofenolato Mofetilo 500 mg; Excipientes: Celulosa microcristalina PH 200, Croscaramelosa sódica, Estearato de magnesio, Polividona K30, Recubrimiento polimérico Blanco Opadry II 85F28751 (Alcohol polivinílico, Dióxido de Titanio, Polietilenglicol, Talco). Forma farmacéutica: Suprimun 500: Comprimido circular con recubrimiento de color blanco a blanco grisáceo.

Farmacología.

Farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores selectivos. Código ATC L04AA06. Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Micofenolato mofetilo es el 2-mordolinoetil éster de MPA. MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la deshidrogenasa de monofosfato de inosina y por lo tanto inhibe la vía de novo de la síntesis de nucleótido de guanosina sin incorporación al DNA. Debido a que los linfocitos T y B dependen de forma crítica de la síntesis de novo de las purinas para su proliferación, en tanto que otros tipos celulares pueden utilizar vías de alternativas, MPA tiene efectos citostáticos más potentes sobre los linfocitos que sobre otras células.

Farmacocinética.

Absorción: Después de la administración oral, micofenolato mofetilo experimenta una absorción rápida y extensa y un metabolismo presistémico completo generándose el metabolito activo MPA. La actividad inmunosupresora de micofenolato mofetilo se correlaciona con la concentración MPA, como se hace evidente por la supresión del rechazo agudo después del trasplante renal. La biodisponibilidad media de micofenolato mofetilo oral, en base al AUC de MPA, es 94% en relación con micofenolato mofetilo intravenoso. Los alimentos no tienen efecto sobre el grado de absorción (AUC de MPA) de micofenolato mofetilo cuando se administra a dosis de 1.5 g dos veces al día a pacientes con trasplante renal. Sin embargo, Cmáxde MPA disminuyó en 40% en presencia de alimentos. Distribución y metabolismo: Micofenolato mofetilo no puede medirse a nivel plasmático después de su administración oral. MPA está unido en un 97% a albúmina plasmática a concentraciones clínicamente relevantes. Como resultado de la recirculación enterohepática, los incrementos secundarios en la concentración plasmática de MPA suelen observarse en aproximadamente 6 a 12 horas después de la administración oral. Una reducción en el AUC de MPA de aproximadamente 40% se relaciona con la co-administración de colestiramina (4 g tres veces al día), lo que indica que hay una cantidad significativa de recirculación enterohepática. MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil transferasa para formar el glucurónido fenólico de MPA (MPAG), que no tiene actividad farmacológica. Eliminación: Se excreta una cantidad insignificante de la sustancia como MPA ( < 1% de la dosis) en orina. Micofenolato mofetilo radiomarcado administrado por vía oral resulta en la recuperación completa de la dosis administrada con 93% de la dosis administrada recuperada en orina y 6% recuperada en las heces. La mayoría (alrededor de 87%) de la dosis administrada se excreta en la orina como MPAG. A concentraciones usuales en clínica, MPA y MPAG no se eliminan mediante hemodiálisis. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG ( >100mg/ml), se eliminan pequeñas cantidades de MPAG. En el periodo temprano posterior al trasplante ( < 40 días después del trasplante), los pacientes con trasplante renal, cardiaco y hepático muestran AUC medias de MPA aproximadamente 30% más bajas y Cmáxaproximadamente 40% más bajo en comparación con el periodo tardío posterior al trasplante (3 - 6 meses después del trasplante). Poblaciones especiales de pacientes: Niños y adolescentes (edades de 2 a 18 años): Se midieron los parámetros farmacocinéticos en 49 pacientes pediátricos con trasplante renal que recibieron 600 mg/m2micofenolato mofetilo por vía oral dos veces al día. Esta dosis logró valores de AUC de MPA similares a los que se aprecian en pacientes adultos de trasplante renal que reciben micofenolato mofetilo a una dosis de 1 g dos veces al día en los periodos temprano y tardío después del trasplante. Los valores del AUC de MPA a lo largo de los grupos de edad son similares en el periodo temprano y tardío después del trasplante. Insuficiencia renal: En un estudio de una sola dosis (6 sujetos / grupo), el AUC media en plasma de MPA observada en sujetos con afección renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml•min-1•1.73 m-2) fue 28-75% más alta en relación con las medias observadas en sujetos sanos normales o sujetos con menor grado de afección renal. Ahora bien, el AUC media de dosis única de MPAG fue 3 a 6 veces más alta en sujetos con afección renal grave que en sujetos con afección renal leve o sujetos sanos normales, consistente con la eliminación renal conocida de MPAG. No se ha estudiado la dosificación múltiple de micofenolato mofetilo en pacientes con afección renal crónica grave. No se cuenta con datos para pacientes con trasplante cardiaco o hepático con afección renal crónica grave. Insuficiencia hepática: En voluntarios con cirrosis hepática alcohólica, el proceso de glucuronidación hepático de MPA se vio relativamente poco afectado por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la enfermedad hepática sobre este proceso probablemente dependan de la enfermedad en particular. La enfermedad hepática con daño predominantemente biliar, como cirrosis biliar primaria puede mostrar un efecto diferente. Función retrasada del injerto renal: En pacientes con función retrasada del injerto renal posterior al trasplante, la AUC (0-12h)media de MPA fue comparable a lo que se aprecia en pacientes sometidos a trasplante sin función retrasada del injerto. La AUC (0-12h)media en plasma de MPAG fue 2 a 3 veces más alta que en pacientes sometidos a trasplante sin función retrasada del injerto. Puede haber un aumento temporal en la fracción libre y la concentración de MPA plasmática en pacientes con función retrasada del injerto El ajuste de la dosis de micofenolato mofetilo no parece ser necesario. Anticonceptivos orales: La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se ve afectada por la co-administración de micofenolato mofetilo (véase Interacciones). Un estudio de co-administración de micofenolato mofetilo (1 g dos veces al día) y anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol (0.02 mg a 0.04 mg) y levonorgestrel (0.05 mg a 0.15 mg), desogestrel (0.15 mg) o gestodeno (0.05 mg a 0.10 mg) realizado en 18 mujeres no sometidas a trasplante (que no tomaban otros inmunosupresores) durante 3 ciclos menstruales consecutivos no mostró una influencia clínicamente relevante de micofenolato mofetilo sobre la acción de supresión de la ovulación de los anticonceptivos orales. Las concentraciones séricas de LH, FSH y progesterona no se vieron significativamente afectadas. Estudios clínicos: No relevantes para este producto. Información no clínica: El perfil de toxicidad no clínico de micofenolato mofetilo parece ser consistente con los eventos adversos observados en estudios clínicos en humanos, que ahora proporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes (véase Reacciones adversas).

Indicaciones.

En combinación con ciclosporina y corticosteroides para la profilaxis de: rechazo agudo de trasplante en pacientes que reciben trasplantes renales, cardiacos o hepáticos alogénicos.

Dosificación.

El tratamiento con micofenolato mofetilo deben iniciarlo y mantenerlo especialistas en trasplantes apropiadamente calificados. Vía de Administración: Para uso oral. Adultos y Ancianos: Trasplante renal: Micofenolato mofetilo oral debe iniciarse en un lapso de 72 horas después del trasplante. La dosis recomendada en pacientes de trasplante renal es 1 g administrado dos veces al día (dosis diaria de 2 g). Trasplante cardiaco: Micofenolato mofetilo oral debe iniciarse en un lapso de 5 días después del trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante cardiaco es 1.5 g administrados dos veces al día (dosis diaria de 3 g). Trasplante hepático: Micofenolato mofetilo intravenoso debe administrarse durante los primeros 4 días después del trasplante hepático, iniciando micofenolato mofetilo oral tan pronto como éste pueda tolerarse. La dosis oral recomendada en pacientes de trasplante hepático es 1.5 g administrados dos veces al día (dosis diaria de 3 g). Tratamiento durante episodios de rechazo: MPA (ácido micofenólico) es el metabolito activo de micofenolato mofetilo. El rechazo del trasplante renal no conduce a cambios en la farmacocinética de MPA; la reducción o interrupción de la dosis de micofenolato mofetilo no es necesaria. No hay base para hacer un ajuste de la dosis de micofenolato mofetilo después de rechazo de trasplante cardiaco. No se cuenta con datos farmacocinéticos durante rechazo de trasplante hepático. Niños y Adolescentes: Trasplante renal: 2 a 18 años de edad: La dosis recomendada de micofenolato mofetilo es 600 mg/m2administrados por vía oral dos veces al día (hasta un máximo de 2 g al día). Micofenolato mofetilo sólo debe prescribirse a pacientes con un área de superficie corporal mayor de 1.5 m2, a una dosis de 1 g dos veces al día (dosis diaria de 2 g). Dado que ocurren algunas reacciones adversas con mayor frecuencia en este grupo de edad (véase la Sección Reacciones adversas) en comparación con adultos, puede requerirse una reducción o interrupción temporal de la dosis; esto requiere tomar en consideración factores clínicos relevantes que incluyen la gravedad de la reacción. Menos de 2 años de edad: Existen datos limitados sobre seguridad y eficacia en niños menores de 2 años de edad. Estos son insuficientes para hacer recomendaciones de dosis y por lo tanto el uso en este grupo de edad no se recomienda. Trasplante cardiaco: No se cuenta con datos para pacientes de trasplante cardiaco pediátrico. Trasplante hepático: No se cuenta con datos para pacientes de trasplante hepático pediátrico. Insuficiencia renal: En pacientes de trasplante renal con afección renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml •min-1•1.73 m-2), fuera del periodo inmediato posterior al trasplante, deben evitarse las dosis mayores de 1 g administradas dos veces al día. Estos pacientes también deben observarse con cuidado. No se requieren ajustes de la dosis en pacientes que experimentan función retrasada del injerto renal después de la cirugía. No se cuenta con datos para pacientes con trasplante cardiaco o hepático con afección renal crónica grave. Insuficiencia hepática: No se requieren ajustes de la dosis para pacientes con trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático. No se cuenta con datos para pacientes con trasplante cardiaco con enfermedad grave del parénquima hepático.

Contraindicaciones.

Micofenolato mofetilo está contraindicado en: hipersensibilidad a micofenolato mofetilo o ácido micofenólico. Mujeres que están amamantando (véase lEmbarazo y Lactancia). Para información sobre el uso en el embarazo y las necesidades anticonceptivas, véase Embarazo y Lactancia.

Reacciones adversas.

Datos de estudios clínicos: Las principales reacciones adversas relacionadas con la administración de micofenolato mofetilo en combinación con ciclosporina y corticosteroides incluyen diarrea, leucopenia, sepsis y vómito y hay evidencia de una mayor frecuencia de ciertos tipos de infecciones (véase la Sección Advertencias). Neoplasias: Los pacientes que reciben esquemas inmunosupresores que incluyen combinaciones de productos farmacológicos, lo que incluye micofenolato mofetilo, están en gran riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias, en especial de la piel (véase la Sección Advertencias). Se desarrolló enfermedad linfoproliferativa o linfoma en 0.6% de los pacientes que recibieron micofenolato mofetilo (2 g o 3 g al día) en combinación con otros inmunosupresores en estudios clínicos controlados en pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardiaco y hepático sometidos a seguimiento por lo menos durante un año. 3.6% de los pacientes presentaron carcinomas cutáneos distintos a melanoma; 1.1% de los pacientes presentaron otros tipos de neoplasias. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardiaco no revelaron cambios en la incidencia de neoplasias en comparación con los datos de 1 año. Los pacientes de trasplante hepático se sometieron a seguimiento por al menos 1 año, pero menos de 3 años. Infecciones oportunistas: Todos los pacientes transplantados están en mayor riesgo de infecciones oportunistas; riesgo aumentó que aumenta con la carga inmunosupresora total (véase la Sección Advertencias). Las infecciones oportunistas más frecuentes en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo (2 g o 3 g al día) con otros inmunosupresores en estudios clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardiaco y hepático que fueron seguidos por lo menos durante un año fueron Candidamucocutánea, viremia/síndrome de citomegalovirus (CMV) y Herpes simplex. La proporción de pacientes con viremia/síndrome CMV fue de 13.5%. Niños y adolescentes (edades de 2 a 18 años): El tipo y la frecuencia de reacciones adversas en un estudio clínico, que reclutó a 92 pacientes pediátricos de edades de 2 a 18 años quienes recibieron 600 mg/m2de micofenolato mofetilo por vía oral dos veces al día, fueron por lo general similares a los observados en pacientes adultos que recibieron 1 g de micofenolato dos veces al día. Sin embargo, los siguientes eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica, en especial en niños menores de 6 años de edad, cuando se compararon con adultos: diarrea, sepsis, leucopenia, anemia e infección. Pacientes ancianos (≥ 65 años): Los pacientes ancianos (≥ 65 años) pueden por lo general estar en mayor riesgo de reacciones adversas debido a inmunosupresión. Los pacientes ancianos que reciben micofenolato mofetilo como parte de un esquema de inmunosupresión pueden estar en mayor riesgo de ciertas infecciones (lo que incluye enfermedad invasiva de tejidos por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con individuos de menor edad. Otras reacciones adversas: Las reacciones adversas probable o posiblemente relacionadas con micofenolato mofetilo, informadas en ≥ 1/10 y ≥ 1/100 a < 1/10 de los pacientes tratados con micofenolato mofetilo en estudios clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardiaco y hepático se mencionan más adelante. 501 (2 g micofenolato mofetilo al día), 289 (3 g micofenolato mofetilo al día) y 277 (2 g IV / 3 g micofenolato mofetilo oral al día) pacientes se trataron en estudios Fase III para la prevención de rechazo en trasplante renal, cardiaco y hepático, respectivamente. Las reacciones adversas según frecuencia se clasifican con la siguiente convención: Muy común ≥ 1/10. Común ≥ 1/100 a < 1/10. Poco común ≥1/1000 a < 1/100. Raras ≥ 1/10000 a < 1/1000. Muy raras < 1/10000. Desconocida (no se puede calcular de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones:Muy común: sepsis, candidiasis gastrointestinal, infecciones urinarias, herpes simplex, herpes zoster. Común: neumonía, influenza, infecciones respiratorias, candidiasis respiratoria, infección gastrointestinal, candidiasis, gastroenteritis, infección, bronquitis, faringitis, sinusitis, infección cutánea micótica, candidiasis cutánea, candidiasis vaginal, rinitis. Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluye quistes y pólipos) Común: cáncer cutáneo, neoplasias benignas de la piel. Trastornos de la sangre y el sistema linfático:Muy común: leucopenia, trombocitopenia, anemia. Común: pancitopenia, leucocitosis. Trastornos del metabolismo y la nutrición:Común: acidosis, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipocolesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, gota, anorexia. Trastornos psiquiátricos:Común: agitación, confusión, depresión, ansiedad, pensamientos anormales, insomnio. Trastornos del sistema nervioso:Común: convulsión, hipertonía, temblor, somnolencia, síndrome miasténico, mareos, cefalea, parestesias, disgeusia. Trastornos cardiacos:Común: taquicardia. Trastornos vasculares:Común: hipotensión, hipertensión, vasodilatación. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Común: derrame pleural, disnea, tos. Trastornos gastrointestinales:Muy común: vómitos, dolor abdominal, diarrea, náuseas Común: hemorragia gastrointestinal, peritonitis, íleo, colitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagitis, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, eructos. Trastornos hepatobiliares:Común: hepatitis, ictericia, hiperbilirrubinemia, aumento de las enzimas hepáticas. Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos:Común: hipertrofia cutánea, exantema, acné, alopecia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Común: artralgia. Trastornos renales y urinarios:Común: daño renal, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre. Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración:Común: edema, pirexia, escalofríos, dolor, malestar, astenia. Exámenes de laboratorio y otros:Común: aumento de la deshidrogenasa láctica plasmática, aumento de la fosfatasa alcalina plasmática, disminución de peso. Datos posteriores a la comercialización:Las reacciones adversas según frecuencia se clasifican con la siguiente convención: Muy común ≥ 1/10. Común ≥ 1/100 a < 1/10. Poco común ≥1/1000 a < 1/100. Raras ≥1/10000 a < 1/1000. Muy raras < 1/10000. Desconocidas (no pueden calculares a partir de los datos disponibles). Los tipos de reacciones adversas informadas durante la etapa posterior a la comercialización de micofenolato mofetilo son similares a los que se aprecian en estudios controlados de trasplante renal, cardiaco y hepático. Infecciones e infestaciones:Desconocidas: meningitis, endocarditis, tuberculosis, infección micobacteriana atípica, leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con virus J (PML). Trastornos de la sangre y el sistema linfático:Poco común: agranulocitosis. Desconocidas: neutropenia, anemia aplásica, depresión de la médula ósea, aplasia eritrocítica pura (PRCA, véase la Sección Advertencias), morfología anormal de los neutrófilos, lo que incluye anomalía adquirida de Pelger-Huet. Trastornos del sistema inmunológico:Desconocidas: reacciones de hipersensibilidad, lo que incluye edema angioneurótico y reacción anafiláctica. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Desconocidas: enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, algunas de las cuales han sido letales. Trastornos gastrointestinales:Común: hiperplasia gingival, colitis incluyendo colitis por citomegalovirus, pancreatitis. Desconocidas: atrofia intestinal vellosa Trastornos renales y urinarios:Desconocidas: nefropatía relacionada con virus BK. Trastornos congénitos, familiares y genéticos:Desconocidas: malformaciones congénitas, incluyendo malformaciones del oído.

Advertencias.

Riesgo de neoplasias: Los pacientes que reciben esquemas de inmunosupresión que incluyen combinaciones de productos farmacológicos, micofenolato mofetilo inclusive, están en mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias, en especial de la piel (véase Reacciones adversas). El riesgo parece relacionarse con la intensidad y duración de la inmunosupresión más que con el uso de algún fármaco específico. Un consejo general para minimizar el riesgo de cáncer de la piel es limitar la exposición a la luz solar y la luz UV usando ropa protectora y bloqueador solar con un factor de protección alto. Depresión de la médula ósea: Los pacientes que reciben micofenolato mofetilo deben recibir infórmenla indicación de informar de inmediato cualquier evidencia de infección, hematomas inesperados, sangrado o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea. Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con inmunosupresores, lo que incluye micofenolato mofetilo, están en mayor riesgo de infecciones oportunistas (bacterianas, micóticas, virales y por protozoarios), infecciones letales y sepsis (véase Reacciones adversas). Estas infecciones incluyen reactivación viral latente, como reactivación de hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía relacionada con virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con virus JC, PML). Se han informado casos de hepatitis debida a reactivación de hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones a menudo se relacionan con una carga inmunosupresora total alta y pueden conducir a trastornos serios o letales que los médicos deben considerar en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con función renal en deterioro o síntomas neurológicos. Neutropenia: Los pacientes que reciben micofenolato mofetilo deben vigilarse en busca de neutropenia, que puede relacionarse con el propio micofenolato mofetilo, medicamentos concomitantes, infecciones virales o alguna combinación de estas causas. Los pacientes que toman micofenolato mofetilo deben tener conteos de células plasmáticas completos semanales durante el primer mes, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes de tratamiento y después de forma mensual durante el primer año. Si se desarrolla neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1.3 x 103ml), puede ser apropiado interrumpir o discontinuar micofenolato mofetilo. Aplasia eritrocítica pura (PRCA): Se han informado casos de aplasia eritrocítica pura (PRCA) en pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. El mecanismo por el cual micofenolato mofetilo induce PRCA se desconoce. La PRCA se puede resolver con la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con micofenolato mofetilo. Los cambios al tratamiento con micofenolato mofetilo pacientes transplantados sólo debe realizarse bajo la supervisión apropiada para minimizar el riesgo de rechazo del injerto (véase Reacciones adversas). Vacunas: Debe informarse a los pacientes que durante el tratamiento con micofenolato mofetilo es posible que las vacunas sean menos eficaces y el uso de vacunas vivas atenuadas debe evitarse (véase Interacciones). La vacuna contra la influenza puede ser valiosa. Los prescriptores deben referirse a las guías nacionales para vacuna contra influenza. Trastornos del aparato digestivo: Debido a que micofenolato mofetilo se ha relacionado con una mayor incidencia de eventos adversos del aparato digestivo, lo que incluye casos infrecuentes de ulceraciones del tracto gastrointestinal, hemorragia y perforación, micofenolato mofetilo debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo. Pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller: Micofenolato mofetilo es un inhibidor de la deshidrogenasa de monofosfato de inosina (IMPDH). Por lo tanto, teoricamente, debe evitarse en pacientes con una rara deficiencia hereditaria de hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa (HGPRT), como la observada en los síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller. Colestiramina y productos farmacológicos que interfieren con la circulación enterohepática: En vista de la reducción significativa en el AUC de MPA por colestiramina, debe tenerse cuidado con la administración concomitante de micofenolato mofetilo con productos farmacológicos que interfieren con la recirculación enterohepática debido al potencial para reducir la eficacia de micofenolato mofetilo (véase Interacciones). Tacrolimús y sirolimús: Riesgo: el beneficio de micofenolato mofetilo en combinación con tacrolimús o sirolimús no se ha establecido (véase Interacciones). Morfología anormal de los neutrófilos: Se han observado casos aislados en pacientes tratados con micofenolato mofetilo de morfología anormal de los neutrófilos, lo que incluye la anomalía adquirida de Pelger-Huet, (véase Reacciones adversas). Estos cambios no se relacionan con alteración de la función neutrofílica. Estos cambios pueden sugerir una "desviación a la izquierda" en la madurez de los neutrófilos en el hemograma, lo que puede interpretarse de forma errónea como un signo de infección en pacientes inmunosuprimidos como aquellos que reciben micofenolato mofetilo.

Interacciones.

Sólo se han realizado estudios de interacción en adultos. Aciclovir: Se observaron concentraciones plasmáticas más elevadas de aciclovir cuando se administró micofenolato mofetilo con aciclovir en comparación con la administración de aciclovir por sí solo. Los cambios en la farmacocinética del glucurónido fenólico de MPA (MPAG) (aumento de MPAG en 8%) fueron mínimos y no se consideran clínicamente significativos. Debido a que las concentraciones plasmáticas de MPAG están incrementadas en presencia de afección renal, al igual que las concentraciones de aciclovir, existe el potencial de que micofenolato mofetilo y aciclovir, o sus productos, p. ej., valaciclovir, compitan por la secreción tubular y pueden ocurrir mayores incrementos en las concentraciones de ambas sustancias. Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (PPI): Se ha observado una menor exposición a ácido micofenólico (MPA) cuando se administraron antiácidos, como hidróxidos de magnesio y aluminio, y PPI, lo que incluye lansoprazol y pantoprazol, con micofenolato mofetilo. Al comparar los índices de rechazo de trasplante o índices de pérdida del injerto entre los pacientes con micofenolato mofetilo que toman PPI frente a los pacientes con micofenolato mofetilo que no toman PPI, no se apreciaron diferencias significativas. Estos datos apoyan la extrapolación de estos resultados a todos los antiácidos debido a que la reducción en la exposición cuando se co-administró micofenolato mofetilo con hidróxidos de magnesio y aluminio es considerablemente menor que cuando se co-administró micofenolato mofetilo con PPI. Colestiramina: Después de la administración de una sola dosis de 1.5 g de micofenolato mofetilo a sujetos sanos normales previamente tratados con 4 g tres veces al día de colestiramina durante 4 días, hubo una reducción de 40 % en el AUC de MPA. (Véase la Sección Advertencias). Debe tenerse cuidado durante la administración concomitante debido la reducción potencial de la eficacia de micofenolato mofetilo. Productos farmacológicos que interfieren con la circulación enterohepática: Debe tenerse cuidado con los productos farmacológicos que interfieren con la circulación enterohepática debido a su potencial de reducir la eficacia de micofenolato mofetilo. Ciclosporina A: La farmacocinética de ciclosporina A (CsA) no se ve afectada por micofenolato mofetilo. En contraste, si se detiene el tratamiento concomitante con ciclosporina, debe esperarse un incremento en el AUC de MPA cercano al 30%. Ganciclovir: Con base en los resultados de un estudio de la administración de una sola dosis de las dosis recomendadas de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso y los efectos conocidos de afección renal de la farmacocinética de micofenolato mofetilo y ganciclovir, se anticipa que la co-administración de estos fármacos (que compiten por los mecanismos de la secreción tubular renal) resultará en incrementos en la concentración de MPAG y ganciclovir. No se prevee una alteración sustancial de la farmacocinética de MPA y no se requiere un ajuste de la dosis de micofenolato mofetilo. En pacientes con afección renal en quienes se co-administra micofenolato mofetilo y ganciclovir o sus profármacos, p. ej., valganciclovir, las recomendaciones de la dosis de ganciclovir deben observarse y hay que vigilar a los pacientes con cuidado. Anticonceptivos orales: La farmacocinética y la farmacodinámica de los anticonceptivos orales no se vieron afectadas por la co-administración de micofenolato mofetilo (véase la Sección Embarazo y lactancia). Rifampicina: En pacientes que no están tomando también ciclosporina, la administración de micofenolato mofetilo y rifampicina resultó en una disminución en la exposición a MPA (AUC0-12h) de 18% a 70%. Se recomienda vigilar las concentraciones de exposición a MPA y ajustar las dosis de micofenolato mofetilo de forma correspondiente para mantener la eficacia clínica cuando también se administra rifampicina. Sirolimús: En pacientes de trasplante renal, la administración concomitante de micofenolato mofetilo y CsA resultó en exposiciones reducidas de MPA en 30-50% en comparación con pacientes que recibían la combinación de sirolimús y dosis similares de micofenolato mofetilo (véase la Sección Advertencias). Sevelamer: Se observó la disminución en la Cmáx y AUC0-12de MPA en 30% y 25%, respectivamente, cuando se administró

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