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LUDABINA - Laboratorio Tecnofarma

Laboratorio Tecnofarma Medicamento / Fármaco LUDABINA

Antineoplásico.

Composición.

Cada frasco ampolla contiene: Fludarabina fosfato 50 mg. Manitol, Hidróxido de sodio c.s.p.

Farmacología.

Farmacología y farmacocinética: Mecanismo de acción: La fludarabina es un antimetabolito de la purina. La actividad tiene lugar como resultado de la activación del 2-fluoro-ar-ATP e incluye la inhibición de la síntesis del ADN (principalmente en la fase S de la división celular) por inhibición de la reductasa ribonucleótida y las polimerasas del ADN. También se postula que fludarabina interfiere con ARN por la disminución de la incorporación de uridina y leucina en el ARN y la proteína, respectivamente. La fludarabina es también activa en contra de las células no-proliferativas. Otras acciones/Efectos:Fludarabina parece poseer actividad inmunosupresora inhibiendo los linfocitos. Unión Proteica:Los estudios in vitro han demostrado que la unión de la fludarabina con las proteínas es baja. Biotransformación:Rápidamente desfosforilado a 2-fluoro-ara-A (9-beta-D-arabino-furanosil-2-fluoroadenina) dentro de minutos luego de la infusión intravenosa, luego fosforilado intracelularmente por la deoxicitidina kinasa al trifosfato activo, 2-fluoro-ara-ATP, el principal metabolito activo. Vida Media:2-Fluoro-ara-A-Trifásica: Terminal - Aproximadamente a las 20 horas. Inicio de la acción:En dos estudios, el tiempo medio de respuesta fue de 7 semanas (rango 1 a 68 semanas) y 21 semanas (rango 1 a 53 semanas). Eliminación:2-Fluoro-ara-A - Renal, aproximadamente 40 a 60 %. El clearance medio total corporal para pacientes con una función renal normal es de 172 mililitros por minuto. El clearance medio total corporal para pacientes con función renal moderadamente dañada es de 124 mililitros por minuto.

Indicaciones.

Indicado para el tratamiento inicial de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) de linfocitos B y para los pacientes con LLC que no han respondido al tratamiento o cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento que contiene al menos un agente alquilante habitual. Indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de grado bajo (LNH Gb) que no han respondido al tratamiento o cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento que contiene al menos un agente alquilante habitual.

Dosificación.

Dosis habituales en adultos: Leucemia linfocítica crónica o [linfoma no Hodgkin]. Intravenosa por perfusión (de aproximadamente 30 minutos), 25 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal por día por cinco días consecutivos. Cada tratamiento de cinco días debe comenzar cada veintiocho días. La duración óptima del tratamiento no ha sido claramente establecida. Se recomiendan administrar tres ciclos adicionales de fludarabina luego de alcanzar una respuesta máxima y luego la droga debe discontinuarse. Debido a que existen varias dosis intravenosas y que los regímenes que utilizan fludarabina como primera línea de CLL muestran actividad, no se incluye en esta lista ninguna dosis o régimen individual. Consulte la literatura médica y/o a los expertos en el campo de la oncología para información relacionada con dosis de tratamientos de primera línea en CLL. La dosis puede disminuir o demorarse basándose en la evidencia de la toxicidad hematológica o no hematológica. Los pacientes con falla en la función renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 70 mililitros por minuto por 1.73 metros cuadrados) debe poseer un 20% de reducción de dosis de fludarabina. La información Canadiense indica que hasta un 50% de la reducción de dosis en pacientes con daño en la función renal (clearance de creatinina de 30 a 70 mililitros por minuto por 1.73 metros cuadrados). La fludarabina no debe ser administrada a pacientes con función renal severamente dañada (clearance de creatinina de menos de 30 ml por minuto por 1.73 metros cuadrados). Dosis Pediátrica Habitual: La seguridad y la eficacia no han sido establecidas. Preparación de la forma de dosificación: El fosfato de fludarabina para inyección se prepara para el uso intravenoso agregando asépticamente 2 mL de agua estéril para inyección al vial de 50 mg ml, que produzca una solución que contenga 25 mg de fosfato de fludarabina por mL (la torta sólida debe disolverse completamente dentro de los 15 segundos). Los productos de drogas parenterales deben ser inspeccionados en forma visual para verificar la presencia de material particulado o de descoloración antes de la administración. Las soluciones de fosfato de fludarabina deben ser diluidas aún más en 100 o 125 mL de una inyección de dextrosa al 5% o de una inyección de cloruro de sodio al 0.9% para administración de infusión intravenosa. Las soluciones reconstituidas no contienen preservantes y deben utilizarse dentro de las 8 horas de reconstitución almacenadas entre 18°C y 25°C.

Contraindicaciones.

Fludarabina está contraindicada en aquellos pacientes que son hipersensibles a esta droga o a cualquiera de los componentes del producto, en pacientes con insuficiencia renal con una clearance de creatinina < 30 ml/min y con anemia hemolítica descompensada. También está contraindicado en el periodo de lactancia. Monitoreo de pacientes: Hematocrito o hemoglobina y Recuento de leucocitos, total y, si fuera adecuado, diferencia y Recuento de plaquetas. (Determinaciones recomendadas antes de la iniciación de la terapia y a intervalos periódicos durante la terapia; la frecuencia varía de acuerdo al estado clínico, el agente, la dosis y otros agentes que sean utilizados en forma concurrente). Concentraciones de ácido úrico, séricos. (Recomendadas antes de la iniciación de la terapia y a intervalos periódicos durante la terapia en pacientes con grandes cargas tumorales, debido al riesgo de síndrome de lisis tumoral. La frecuencia varía de acuerdo al estado clínico, al agente, a la dosis y a los otros agentes que sean utilizados en forma concurrente). Un número de indicaciones clínicas pueden predisponer al incremento de la toxicidad a partir de fludarabina. Estas incluyen edad avanzada, insuficiencia renal, y daño en la médula ósea. Dichos pacientes deben ser monitoreados de cerca para verificar una toxicidad excesiva y la dosis debe ser modificada consecuentemente.

Reacciones adversas.

Muchos de los "efectos colaterales" de la terapia con antineoplásicos son inevitables y representan la acción farmacológica de la medicación. Algunos de estos (por ejemplo, la leucopenia y la trombocitopenia) se encuentran actualmente utilizados como parámetros para ayudar en valoraciones de dosis individuales. La depresión de la médula ósea relacionada con la dosis ocurre en la mayoría de los pacientes tratados con fludarabina y puede ser severa y acumulativa. Se presentó fibrosis de la médula ósea en un paciente. Dosis simples altas (por encima de los 75 mg por metro cuadrado de superficie corporal) han sido asociadas con toxicidad severa, demorada, irreversible y potencialmente fatal (ceguera cortical, incontinencia, convulsiones, deterioro continuo del estado mental, coma). Se encontró que la mayoría de los pacientes que experimentó neurotoxicidad presentaba desmielinización progresiva del SNC. También se encontró leucoencefalopatía que involucra la materia blanca sub-cortical, el nervio y el tracto óptico. Altas dosis también se encuentran asociadas con trombocitopenia y neutropenia severas. Aquellos que necesitan atención médica: Incidencia más frecuente: Anemia, angina, edema, sangrado gastrointestinal, hemóptisis, leucopenia o infección, neutropenia, dolor, neumonía, pneumonitis alérgica, trombocitopenia. Incidencia menos frecuente: Aneurisma, arritmia, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca congestiva, trombosis de venas profundas, hematuria, hemorragia, efectos neurológicos, incluyendo agitación o confusión, visión borrosa, pérdida de la audición, neuropatía periférica, o debilidad, taquicardia supraventricular, dificultad para orinar. Incidencia Rara: Anafilaxis, efectos neurológicos severos demorados, anemia hemolítica, cistitis hemorrágica, hipoxia, insuficiencia del hígado, síndrome de lisis tumoral, incluyendo hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica, hipercalemia, hematuria, cristaluria de urato, insuficiencia renal. Pancitopenia, toxicidad pulmonar, severa. Aquellos que necesitan de atención médica únicamente si continúan o si son molestas: Incidencia más frecuente:Anorexia, escalofríos, tos, diaforesis, diarrea, disnea, fatiga, fiebre, hiperglucemia, infección urinaria, malestar, mialgia, náuseas o vómitos, dolor; parestesia, faringitis, alergia, estomatitis, debilidad. Incidencia menos frecuente:Artralgia, colelitiasis, constipación, deshidratación, depresión, disfagia, disuria, epistaxis, esofagitis, dolor de cabeza, mucositis, osteoporosis, flebitis, proteinuria, prurito, seborrea, sinusitis, desórdenes del sueño. Incidencia rara:Bronquitis. Aquellos que no necesitan de atención médica:Pérdida de cabello.

Precauciones.

Anemia hemolítica autoinmune. (Efectos de amenaza de vida y a veces fatales han sido reportados con el uso de fludarabina con o sin esta condición subyacente). Depresión de médula ósea. (Puede ser necesaria una disminución de la dosis). Se debe ejercer precaución también en pacientes que anteriormente hayan presentado terapias de drogas citotóxicas o terapia de radiación. Varicela, existente o reciente (incluyendo exposición reciente) o Herpes Zóster (riesgo de enfermedad con daño generalizado). Gota, antecedentes o Cálculos renales en el riñón, antecedentes. (Riesgo de hiperuricemia como parte del síndrome de lisis de tumor en pacientes con grandes cargas tumorales). Inmunodeficiencia. Infección. Daño en la función renal. (Eliminación reducida; el ajuste de la dosis puede ser necesario). (Fludarabina no debe ser administrada a pacientes con función renal severamente dañada (clearance de creatinina menor a los 30 mililitros por minuto por 1.73 metros cuadrados). Injerto asociado con la transfusión versus la enfermedad del huésped. (Asociada con la transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con fludarabina; pacientes que requieren de transfusiones de sangre y que se encuentran recibiendo o han recibido un tratamiento con fludarabina, deben recibir sangre irradiada únicamente). Carcinogénesis: Las malignidades secundarias son efectos demorados potenciales de muchos agentes antineoplásicos, a pesar de que no es claro si el efecto se encuentra relacionado a su acción mutagénica o inmunosupresora. Se desconoce el efecto de la dosis y la duración de la terapia, a pesar de que los riesgos parecen incrementar con el uso a largo plazo. A pesar de que la información es limitada, los datos disponibles parecen indicar que el riesgo carcinogenético es mayor con los agentes alquilantes. Los antimetabolitos han demostrado ser carcinogenéticos en animales y pueden estar asociados con un incremento en el riesgo de desarrollo de carcinomas secundarios en humanos, a pesar de que el riesgo parece ser menor que con los agentes alquilantes. Los estudios con fludarabina en animales no han sido llevados a cabo. Mutagénesis: Se encontró que la fludarabina no es mutagénica en varias cepas de Salmonella typhimurium, incluyendo TA-98, TA-100, TA-1535, y TA-1537. También fue no-mutagénica en las células de ovario del Hámster Chino (OHC) en la hipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasa (HGPRT) locus, tanto en condiciones metabólicas activadas como no-activadas. Sin embargo, se observaron aberraciones cromosómicas en un ensayo in vitro utilizando células de OHC bajo condiciones activadas metabólicamente. También se determinó que causa un incremento de los intercambios cromátidos hermanos en un ensayo de intercambio cromátido hermano tanto en condiciones metabólicamente activadas como no activadas. La Fludarabina fue clastogénica in vivo (ensayo de micronúcleo en ratón) pero no fue mutagénica para las células germinales (prueba letal dominante en ratones machos). Embarazo / reproducción: Fertilidad:Los efectos de la fertilidad en machos y hembras no han sido evaluados adecuadamente. Puede presentarse supresión gonadal que provoca amenorrea o azoospermia en pacientes que se encuentren tomando terapia antineoplásica, especialmente con agentes alquilantes. En general, estos efectos parecen estar relacionados con la dosis y la duración de la terapia y pueden ser irreversibles. La predicción del grado de daño de la función ovárica o testicular es complicada por el uso común de combinaciones de varios antineoplásicos, lo que dificulta la evaluación de los efectos de los agentes individuales. Los efectos adversos relacionados con al dosis sobre el sistema reproductivo del macho han sido demostrados en ratones, ratas y perros. Los efectos consisten de una disminución del peso testicular medio en ratones y ratas con una tendencia hacia la disminución del peso testicular en perros, y degeneración y necrosis del epitelio espermatogénico de los testículos en ratones, ratas y perros. Embarazo:No se han llevado a cabo estudios adecuados y controlados en mujeres. La fludarabina no debe ser utilizada durante el embarazo. Se les debe aconsejar a las mujeres con potencial de quedar embarazadas de evitar quedar embarazadas y de informar al médico tratante inmediatamente si se produjera el embarazo. Se recomienda que las mujeres con potencial de quedar embarazadas y también los hombres tomen medidas anticonceptivas durante la terapia con fludarabina, y durante por lo menos seis meses luego del cese de la terapia con fludarabina. Los estudios en ratas demuestran una transferencia de fludarabina y/o de los metabolitos a través de la barrera de la placenta. Primer trimestre:Se recomienda generalmente evitar el uso de antineoplásicos, especialmente la combinación de quimioterapia siempre que sea posible, especialmente durante el primer trimestre. A pesar de que la información es limitada debido a las escasas instancias de administración de antineoplásicos durante el embarazo, se debe considerar el potencial mutagénico, teratogénico y carcinogénico de este tipo de medicamentos. Otros peligros en el feto incluyen reacciones adversas vistas en adultos. Los estudios en ratas a dosis intravenosas de 0, 1, 10, ó 30 mg por kilo de peso corporal (mg/kg) por día los días 6 a 15 de la gestación encontraron una incidencia en el incremento de malformaciones esqueléticas. Los estudios en conejos a dosis de 5 y 8 mg/kg por día encontraron efectos teratogénicos relacionados con la dosis (deformidades externas y malformaciones del esqueleto). Categoría D de Embarazo de la FDA. Lactancia: No se sabe si la fludarabina se distribuye en la leche humana. Sin embargo, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento debido a los riesgos potenciales para el niño. Discontinúe la lactancia o discontinúe la droga teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Pediátricos: No existe información disponible sobre la relación de la edad con los efectos de la fludarabina en pacientes pediátricos. La seguridad y la eficacia no ha sido establecida. Pacientes geriátricos: A pesar de que no se han llevado a cabo estudios adecuados sobre la relación de la edad con los efectos de la fludarabina en la población geriátrica, los ensayos clínicos han incluido pacientes de edad avanzada y no se preveen problemas específicos en pacientes geriátricos que limitarían la utilidad de este medicamento en los mismos. Sin embargo, los pacientes geriátricos son más propensos a presentar daño en la función renal relacionada con la dosis, lo que puede requerir reducción de la dosis en pacientes que reciban fludarabina. Dental:Los efectos depresivos de la médula ósea de la fludarabina pueden provocar un incremento de la incidencia de la infección microbiana, demora en la sanación, y sangrado gingival. El trabajo dental, siempre que sea posible, debe terminarse antes de la iniciación de la terapia o debe diferirse hasta que los análisis de sangre recuperen la normalidad. Los pacientes deben ser instruidos con respecto a una adecuada higiene bucal durante el tratamiento, incluyendo precaución en el uso de cepillos de dientes, hilos dentales o escarbadientes. La fludarabina a veces también provoca estomatitis asociada con un malestar considerable.

Interacciones.

Las combinaciones que contengan cualquiera de las siguientes medicaciones, dependiendo de la cantidad presente, también pueden interactuar con esta medicación. Allopurinol o, Colchicina o, Probenecid o, Sulfinipirazona. (La fludarabina puede elevar la concentración de ácido úrico como parte del síndrome de lisis del tumor. Se puede llegar a necesitar un ajuste de la dosis, o agentes antigota pueden llegar a ser necesarios para controlar la hiperuricemia y la gota. Se puede llegar a preferir el allopurinol para prevenir o revertir la hiperuricemia inducida por fludarabina debido al riesgo de neuropatía por ácido úrico con agentes antigotas uricosúricos). Medicaciones que provocan discrasia sanguínea: Los efectos leucopénicos y/o trombocitopénicos de la fludarabina pueden incrementar con la terapia reciente o concurrente si estas medicaciones provocan los mismos efectos: los ajustes de dosis de fludarabina, si fuera necesario, deben basarse en análisis de sangre. Depresores de la médula ósea, otros. Terapia de rayos: Se puede presentar depresión aditiva de la médula ósea. Se puede llegar a necesitar una reducción de la dosis cuando se apliquen en forma concurrente o consecutiva dos o más depresores de la médula ósea. Dipiridamol y Otros inhibidores de la ingesta de adenosina: La eficacia terapéutica de fludarabina puede reducirse. Pentostatin: El uso concurrente de fludarabina no está recomendado debido a un posible incremento del riesgo de toxicidad pulmonar fatal. Vacunas, virus muertos: Debido a que los mecanismos de defensa normales pueden suprimirse debido a la terapia con fludarabina, la respuesta de anticuerpos del paciente a la vacuna puede disminuir. El intervalo entre la discontinuación de las medicaciones que provocan inmunosupresión y la restauración de la capacidad del paciente para responder a la vacuna depende de la intensidad y del tipo de medicaciones utilizadas que provocan inmunosupresión, de la enfermedad subyacente y de otros factores. Los estimados varían de 3 meses a 1 año. Vacunas, virus vivos: Debido a que los mecanismos de defensa normales pueden suprimirse debido a la terapia con fludarabina, el uso concurrente con una vacuna de virus vivos puede potenciar la réplica del virus de la vacuna, puede incrementar los efectos colaterales/adversos del virus de la vacuna, y/o puede disminuir la respuesta de anticuerpos de los pacientes a la vacuna. Se debe inmunizar a los pacientos con precauciones extremas, luego de una revisión cuidadosa del estado hematológico del paciente y solamente con el conocimiento y el consentimiento del médico que administra la terapia con fludarabina. El intervalo entre la discontinuación de las medicaciones que provocan inmunosupresión y la restauración de la capacidad del paciente de responder a la vacuna depende de la intensidad y del tipo de medicación utilizada que provoca inmunosupresión, la enfermedad subyacente y otros factores: los estimativos varían de 1 mes a 1 año. Los pacientes con leucemia en remisión no deben recibir vacuna de virus vivo hasta por lo menos tres meses luego de su última quimioterapia. Además, la inmunización con vacunas poliovirus orales debe posponerse en aquellas personas que tengan contactos cercanos con el paciente, especialmente los familiares. Alteraciones de valores del laboratorio: Con valores de pruebas fisiológicas/de laboratorio: Fosfatasa alcalina y Aspartato aminotransferasa (AST[SGOT]) (los valores séricos pueden incrementar rara vez). Función del hígado, anormal: En estudios clínicos de 133 pacientes con LLC que recibieron fludarabina, el 3% presentó una prueba de función de hígado anormal. Función renal, anormal: En estudios clínicos de 133 pacientes con LLC que recibieron fludarabina, el 1% presentó pruebas de funciones renales anormales. Concentración de ácido úrico en la sangre y la orina: Puede incrementarse como parte del síndrome de lisis de tumor en pacientes con gran carga tumoral.

Sobredosificación.

Para mayor información sobre la administración de la sobredosis o sobre la ingestión accidental, contáctese con un centro toxicológico. Efectos clínicos de la sobredosis: Las altas dosis de fludarabina han sido asociadas con la toxicidad del sistema nervioso central irreversible caracterizada por una ceguera tardía, coma y fallecimiento. Las altas dosis también están asociadas con una trombocitopenia y neutropenia, debido a la supresión de la médula ósea. Tratamiento de la sobredosis: No existe antídoto específico para la fludarabina. El tratamiento consiste en la suspensión de fludarabina y de la terapia de apoyo. Información general de dosificación: Los pacientes que reciban fludarabina deben hacerlo bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia para el cáncer. Una variedad de diagramas de dosificación y de regímenes de fludarabina, solos o en combinación con otros agentes antitumorales. La persona que prescriba puede consultar la literatura médica así como también la literatura del elaborador al elegir una dosificación especial. La dosis debe ser ajustada para cumplir con los requisitos individuales de cada uno de los pacientes, basándose en la respuesta clínica y en el grado de depresión de médula ósea. Si se presentara neurotoxicidad, se debe considerar la demora o la discontinuidad de fludarabina. El desarrollo de la nefropatía de ácido úrico en pacientes con leucemia o linfoma puede prevenirse con una hidratación oral adecuada, y en algunos casos con la administración de allopurinol. La alcalinización de la orina puede ser necesaria si las concentraciones de ácido úrico son elevadas. Se recomiendan precauciones especiales en pacientes que desarrollas trombocitopenia como resultado de la administración de fludarabina. Estas pueden llegar a incluir cuidados extremos al llevar a cabo procedimientos invasivos; inspección regular de sitios intravenosos, piel (incluyendo el área perirectal), y las superficies de membranas mucosas en busca de síntomas de sangrado o de amoratamiento, limitar la frecuencia de venipuntura y evitar las inyecciones intramusculares; realizar análisis de orina, de émesis y de heces y de secreciones para buscar sangre oculta. Se debe tener precaución en el uso de cepillos de dientes regulares, de hilo dental, de escarbadientes, de hojas de afeitar y de alicates para uñas de pies y manos; se debe evitar la constipación y prevenir caídas y otras heridas. Tales pacientes deben evitar la ingesta de alcohol y de aspirinas debido al riesgo de sangrado gastrointestinal. Se puede llegar a necesitar transfusión de plaquetas. Los pacientes que desarrollen leucopenia deben ser cuidadosamente observados para verificar la aparición de signos de infección. Se puede llegar a necesitar el soporte de antibióticos. En pacientes con neutropenia que desarrollen fiebre, se debe iniciar un tratamiento con antibióticos de amplio espectro empírico, dependiendo de los cultivos bacterianos y de pruebas de diagnóstico adecuadas. En pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), se recomienda administrar tres ciclos adicionales de fludarabina luego de lograr la máxima respuesta, y luego la droga debe ser discontinuada. Consideraciones de seguridad para el manejo de este medicamento. Existe una evidencia y una preocupación limitados pero en ascenso que el personal involucrado en la preparación y administración de antineoplásicos parenterales pueden tener cierto riesgo debido a la mutageneticidad, teratogenecidad y/o carcinogenicidad potencial de estos agentes, a pesar de que el riesgo actual es desconocido. Las mujeres pertenecientes al staff embarazadas no deben estar en contacto con envases de medicación antineoplásica o con material de mezclado. Los grupos de asesores de la USP recomiendan una manejo cuidadoso tanto en la preparación como en la disposición de los agentes antineoplásicos. Las precauciones que han sido sugeridas incluyen: El uso de gabinete de contención biológica durante la reconstitución y la dilución de las medicaciones parenterales y el uso de guantes y máscaras estériles descartables. El uso de una técnica adecuada para prevenir la contaminación de la medicación, el área de trabajo, y el trabajo de un buen operador durante la transferencia entre envases (incluyendo el entrenamiento adecuado del staff en esta técnica). La eliminación cuidadosa y adecuada de agujas, jeringas, viales, ampollas, y medicación sin usar. Cualquier porción derramada o sobrante de medicamento puede eliminarse por incineración. Varios centros médicos han desarrollado lineamientos detallados para manejar agentes antineoplásicos. El elaborador recomienda el uso de guantes de látex y de anteojos de seguridad durante la manipulación y la preparación de fludarabina para evitar la exposición en caso de rotura del vial u otro derrame accidental. Si la solución entra en contacto con la piel o con las membranas mucosas, deben enjuagarse bien agua y jabón; se deben enjuagar bien los ojos con abundante agua. Se debe evitar la exposición por inhalación o por contacto directo de la piel o de las membranas mucosas.

Presentación.

Envases conteniendo 1 frasco ampolla.

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