PROTELOS

Tratamiento de osteoporosis tanto en mujeres posmenopáusicas como en hombres.

Composición.

Cada sobre contiene 2g de ranelato de estroncio. Los excipientes son: aspartamo, maltodextrina y manitol. Forma farmacéutica: granulado para suspensión oral. Gránulos de color amarillo.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: grupo farmacoterapéutico:medicamentos para tratar las enfermedades óseas-otros fármacos que modifican la estructura y la mineralización ósea. Código ATC:M05BX03. En condiciones in vitro, el ranelato de estroncio: aumenta la formación de hueso en los cultivos de tejido óseo así como la replicación de los precursores de osteoblastos y la síntesis de colágeno en los cultivos de células óseas; reduce la resorción ósea al disminuir la diferenciación de los osteoclastos y la actividad de resorción. De esta manera, el balance del recambio óseo se inclina a favor de la formación de hueso. La actividad del ranelato de estroncio se investigó en diversos modelos preclínicos. En concreto, el ranelato de estroncio aumenta la masa ósea trabecular, así como el número y el grosor de las trabéculas de ratas intactas. Con ello, mejora la fuerza ósea. En el tejido óseo animal y humano tratados con estroncio, éste se adsorbe sobre todo en la superficie de los cristales y apenas reemplaza al calcio en los cristales de apatita del hueso recién formado. El ranelato de estroncio no modifica las características de los cristales óseos. Las biopsias de la cresta ilíaca, obtenidas hasta 60 meses después del tratamiento con 2g/día de ranelato de estroncio en los ensayos de fase III no revelaron ningún efecto nocivo para la calidad o mineralización de los huesos. Los efectos combinados de la distribución ósea del estroncio (ver Farmacología, Propiedades farmacocinéticas) y la mayor absorción de los rayos X por el estroncio, en comparación con el calcio, explica el incremento de la densidad mineral ósea (DMO) medida por absorciometría de rayos X de doble fotón (DXA). Los datos disponibles señalan que estos factores explican casi la mitad del cambio de la DMO durante los tres años de tratamiento con 2g/día de PROTELOS®. Este dato debe tomarse en consideración al interpretar las variaciones de la DMO durante el tratamiento con PROTELOS®. En los estudios de fase III, que pusieron de relieve la eficacia del tratamiento de PROTELOS®frente a las fracturas, la DMO media hallada con PROTELOS®aumentó (con respecto a la basal) casi en un 4% cada año en la columna lumbar y un 2% cada año en el cuello femoral, alcanzando entre el 13% y el 15% y entre el 5% y el 6%, respectivamente, a los 3 años, en función de los estudios respectivos. En los estudios de fase III, los marcadores bioquímicos de la formación de hueso (fosfatasa alcalina específica del hueso y propéptido carboxiterminal del procolágeno de tipo I) aumentaron en comparación con el placebo y los de la resorción (C-telopéptido sérico y entrecruzamientos del N-telopéptido urinario) disminuyeron a partir del tercer mes de tratamiento hasta los tres años. Las concentraciones séricas del calcio y de la hormona paratiroidea (PTH) disminuyen ligeramente mientras que las concentraciones sanguíneas de fósforo y la actividad de la fosfatasa alcalina total aumentan como consecuencia de los efectos farmacológicos del ranelato de estroncio, si bien no se observó ninguna secuela clínica. Eficacia clínica:la osteoporosis se define como un valor de la DMO de la columna o de la cadera situado 2,5 DE o más por debajo del valor medio de una población joven y sana. Hay una serie de factores de riesgo asociados con la osteoporosis posmenopáusica, como la masa ósea reducida, la densidad mineral ósea baja, la menopausia prematura, los antecedentes de tabaquismo y los antecedentes familiares de osteoporosis. La secuela clínica de la osteoporosis son las fracturas. El riesgo de fracturas aumenta con el número de factores de riesgo. Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica:el programa de estudios de prevención de fracturas con PROTELOS®se compone de dos ensayos de fase III controlados con placebo: los ensayos SOTI y TROPOS. En SOTI participaron 1.649 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis controlada (DMO lumbar baja y fracturas vertebrales prevalentes) y una media de edad de 70 años. En TROPOS intervinieron 5.091 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (DMO baja del cuello del fémur y fracturas prevalentes en más de la mitad de ellas) y una media de edad de 77 años. En conjunto, en SOTI y TROPOS se reclutó a 1.556 pacientes que tenían más de 80 años en el momento de la inclusión (23,1% de la población examinada). Además del tratamiento (2g/día de ranelato de estroncio o del placebo), las pacientes recibieron suplementos ajustados de calcio y vitamina D en ambos estudios. PROTELOS®redujo el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales en un 41% a lo largo de 3 años en el estudio SOTI (tabla 1). El efecto alcanzó significación a partir del primer año. Se observaron efectos beneficiosos parecidos entre las mujeres con varias fracturas iniciales. En cuanto a las fracturas vertebrales clínicas (definidas como las fracturas asociadas con dolor de espalda y/o una pérdida de talla de al menos 1cm), el riesgo relativo disminuyó en un 38%. PROTELOS®también redujo el número de pacientes con una pérdida de altura de 1cm, como mínimo, en comparación con el placebo. La evaluación de la calidad de vida con la escala específica QUALIOST y con el índice de percepción de salud general de la escala general SF-36 reveló el beneficio de PROTELOS®en comparación con placebo. La eficacia de PROTELOS®a la hora de reducir el riesgo de nuevas fracturas vertebrales se confirmó en el estudio TROPOS, incluso para las pacientes con osteoporosis que no presentaban ninguna fractura por fragilidad ósea en condiciones basales.

Entre las pacientes que tenían más de 80 años en el momento de la inclusión se efectuó un análisis global de los estudios SOTI y TROPOS; se comprobó que PROTELOS®reducía el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales en un 32% a lo largo de 3 años (incidencia del 19,1% con el ranelato de estroncio frente al 26,5% con el placebo). En un análisis a posteriori de las pacientes de los estudios SOTI y TROPOS agrupados, que presentaban una DMO basal en la columna lumbar, en el cuello del fémur o en ambos en el intervalo osteopénico y ninguna fractura prevalente, pero con un factor de riesgo adicional de fractura, por lo menos, (N=176), PROTELOS®redujo el riesgo de la primera fractura vertebral en un 72% a lo largo de 3 años (incidencia de fractura vertebral 3,6% con el ranelato de estroncio frente a 12% con el placebo). Se realizó un análisis a posteriori de un subgrupo de pacientes del estudio TROPOS con un interés clínico especial y un alto riesgo de fractura [definida por un índice T de la DMO del cuello del fémur ≤-3 DE (el intervalo del fabricante corresponde a -2,4 DE basado en NHANES III) y una edad ≥74 años (n=1.977, es decir, 40% de la población del estudio TROPOS)]. En este grupo, PROTELOS®redujo el riesgo de fractura de cadera en un 36%, con relación con el placebo, durante los 3 años de tratamiento (tabla 2).

Propiedades farmacocinéticas:el ranelato de estroncio se compone de dos átomos de estroncio estable y una molécula de ácido ranélico; el componente orgánico facilita una relación óptima entre el peso molecular, la farmacocinética y la aceptabilidad del fármaco. Las farmacocinéticas del estroncio y del ácido ranélico se han comprobado en varones jóvenes sanos y mujeres posmenopáusicas sanas y también durante la exposición prolongada de mujeres con osteoporosis posmenopáusica, incluidas mujeres de edad avanzada. Debido a su elevada polaridad la absorción, distribución y unión a las proteínas plasmáticas del ácido ranélico son bajas. El ácido ranélico no se acumula ni tampoco se metaboliza en los animales o en la especie humana. El ácido ranélico absorbido se elimina rápidamente e inalterado por los riñones. Absorción:la biodisponibilidad absoluta del estroncio se aproxima al 25% (intervalo: 19-27%) después de administrar una dosis oral de ranelato de estroncio de 2g. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 3 a 5 horas después de una dosis única de 2g. El estado estacionario se alcanza después de dos semanas de tratamiento. La ingestión de ranelato de estroncio con el calcio o los alimentos reduce la biodisponibilidad del estroncio aproximadamente en un 60-70%, en comparación con su administración 3 horas después de las comidas. Debido a la absorción relativamente lenta del estroncio, conviene evitar la ingestión de alimentos y de calcio tanto antes como después de administrar PROTELOS®. Los suplementos de vitamina D por vía oral no afectan la exposición al estroncio. Distribución:el estroncio posee un volumen de distribución aproximado de 1l/kg. La unión del estroncio a las proteínas plasmáticas humana es baja (25%); el estroncio muestra una gran afinidad por el tejido óseo. La medición de la concentración del estroncio en muestras de biopsia de la cresta ilíaca de pacientes tratadas hasta 60 meses con 2g/día de ranelato de estroncio indicó que la concentración ósea de estroncio puede alcanzar una meseta al cabo de unos 3 años de tratamiento. No hay datos que revelen la cinética de eliminación ósea del estroncio después del tratamiento. Biotransformación:el estroncio, como catión divalente, no se metaboliza. El ranelato de estroncio no inhibe las enzimas del citocromo P-450. Eliminación:la eliminación del estroncio no depende del tiempo ni de la dosis. La vida media eficaz del estroncio es de unas 60 horas. El estroncio se excreta por los riñones y el tracto gastrointestinal. Su depuración plasmática se acerca a 12ml/min (CV 22%) y su depuración renal, 7ml/min (CV 28%). (CV = coeficiente de variación). Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: ancianos:los datos farmacocinéticos de población no revelaron ninguna relación entre la edad y la depuración aparente del estroncio en la población destinataria. Pacientes con insuficiencia renal:en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (clearance de creatinina de 30-70ml/min), la depuración del estroncio disminuye según lo hace el clearance de creatinina (un descenso aproximado del 30% en un intervalo de clearance de creatinina de 30 a 70ml/min) y, en consecuencia, induce un aumento de los valores plasmáticos del estroncio. En los estudios de fase III, el 85% de las pacientes presentaba un clearance de creatinina entre 30 y 70ml/min y el 6%, inferior a 30ml/min, en el momento de la inclusión; la media del clearance de creatinina se aproximó a 50ml/min. Por consiguiente, no es necesario ajustar la posología de las pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No hay datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina inferior a 30ml/min).Pacientes con insuficiencia hepática:no hay ningún dato farmacocinético de las pacientes con insuficiencia hepática. En virtud de las propiedades farmacocinéticas del estroncio, no cabe esperar ningún efecto. Datos preclínicos sobre seguridad:los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico. La administración oral crónica de ranelato de estroncio en dosis altas indujo anomalías óseas y dentales en roedores, principalmente fracturas espontáneas y retraso de mineralización. Estos efectos aparecieron con valores óseos de estroncio dos a tres veces mayores que los descritos durante el tratamiento clínico prolongado y revirtieron al suspender el tratamiento. Los estudios sobre la toxicidad durante el desarrollo de ratas y conejos dieron como resultado anomalías óseas y dentales (p. ej., angulación de los huesos largos y costillas onduladas) en la descendencia. Los efectos en las ratas revirtieron a las 8 semanas de la interrupción del tratamiento.

Indicaciones.

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica a fin de reducir el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera. Tratamiento de la osteoporosis en hombres con riesgo elevado de fracturas.

Dosificación.

La dosis diaria recomendada consiste en un sobre de 2g, una vez al día, por vía oral. Dada la naturaleza de la enfermedad tratada, el ranelato de estroncio está destinado al uso a largo plazo. La absorción del ranelato de estroncio disminuye con los alimentos, la leche y los productos lácteos, de modo que PROTELOS®debe administrarse entre las comidas. Como PROTELOS®se absorbe lentamente, debe tomarlo preferiblemente al acostarse, si es posible, dos horas después de cenar como mínimo (véanse Interacciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Los gránulos contenidos en los sobres se toman en forma de suspensión en un vaso de agua. Aunque los estudios sobre su uso han demostrado la estabilidad del ranelato de estroncio en suspensión durante las 24 horas siguientes a su preparación, en principio, la suspensión debe beberse de inmediato, una vez preparada. Las pacientes tratadas con ranelato de estroncio deben recibir suplementos de vitamina D y calcio, si la ingestión alimentaria resulta insuficiente. Uso en ancianas:se han constatado la eficacia y la seguridad del ranelato de estroncio para mujeres posmenopáusicas con osteoporosis de un amplio rango de edad (en los estudios se ha incluido incluso a mujeres de 100 años). No es necesario ajustar la posología en función de la edad. Uso en la insuficiencia renal:las pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (clearance de creatinina de 30-70ml/min) no precisan ningún ajuste posológico (ver Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). El ranelato de estroncio no se recomienda para las pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina menor de 30ml/min) (ver Advertencias y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Uso en la insuficiencia hepática:como el ranelato de estroncio no se metaboliza, las pacientes con insuficiencia hepática no precisan ningún ajuste posológico. Uso en niños y adolescentes:se desconoce la eficacia y la seguridad del ranelato de estroncio para los niños y adolescentes, y en consecuencia, se desaconseja su uso en estos grupos de edad. Instrucciones de uso y manipulación:ninguna especial.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Episodios de tromboembolismo venoso (TEV), incluyendo trombosis vanosa profunda y embolismo pulmonar. Inmovilización permanente o temporal debida a reposo prolongado en cama.

Reacciones adversas.

PROTELOS®se ha investigado en ensayos clínicos donde intervinieron casi 8.000 participantes. La seguridad a largo plazo se ha evaluado en estudios de fase III entre mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que recibieron tratamiento con 2g/día de ranelato de estroncio (n=3.352) o placebo (n=3.317) a lo largo de 56 meses, como máximo. La media de edad en el momento de la inclusión era de 75 años y el 23% de las pacientes reclutadas tenía entre 80 y 100 años. Las tasas de incidencia generales de los efectos adversos causados por el ranelato de estroncio no difirieron de las del placebo y los efectos adversos tuvieron, por lo común, un carácter leve y pasajero. Los acontecimientos adversos más frecuentes consistieron en náuseas y diarrea que, por regla general, aparecieron al comienzo del tratamiento sin que luego se apreciaran grandes diferencias entre los grupos. La retirada del tratamiento obedeció, sobre todo, a las náuseas (1,3% en el grupo del placebo y 2,2% en el del ranelato de estroncio). Las reacciones adversas, definidas como los acontecimientos adversos, por lo menos, posiblemente atribuibles al ranelato de estroncio, que sucedieron en los estudios de fase III se enumeran a continuación empleando la convención siguiente (frecuencia frente al placebo): muy frecuentes ( >1/10); frecuentes ( >1/100, < 1/10); poco frecuentes ( >1/1.000, < 1/100); raras ( >1/10.000, < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000). Trastornos del sistema nervioso:frecuentes: cefalea (3,3% frente a 2,7%). Trastornos gastrointestinales:frecuentes: náuseas (7,1% frente a 4,6%), diarrea (7,0% frente a 5,0%), heces blandas (1,0% frente a 0,2%). Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:frecuentes: dermatitis (2,3% frente a 2,0%), eczema (1,8% frente a 1,4%). No hubo ninguna diferencia en la naturaleza de los acontecimientos adversos de los diferentes grupos tratados, con independencia de que las pacientes tuvieran una edad inferior o superior a 80 años en el momento de la inclusión. En los estudios de fase III, la incidencia anual de tromboembolia venosa (TEV) observada a lo largo de 5 años se aproximó a 0,7%; el riesgo relativo para las pacientes tratadas con ranelato de estroncio resultó de 1,4 en comparación con el del placebo (95% IC = [1,0; 2,0]). En los estudios de fase III los trastornos neurológicos notificados a lo largo de 5 años afectaron más a las pacientes tratadas con ranelato de estroncio que con el placebo; trastornos de la conciencia (2,6% frente a 2,1%), pérdida de memoria (2,5% frente a 2,0%) y crisis convulsivas (0,4% frente a 0,1%). Datos de laboratorio. El 1,4% y el 0,6% de los miembros de los grupos de ranelato de estroncio y placebo respectivamente, experimentaron incrementos pasajeros ( < 3 veces al límite superior de la normalidad) en la actividad de la creatinkinasa (CK) (fracción musculoesquelética) durante el tratamiento. En la mayoría de los casos, estos valores revirtieron espontáneamente a la normalidad sin modificar el tratamiento. Los siguientes efectos han sido notificados durante la experiencia post-comercialización: trastornos gastrointestinales:muy raras ( >1/10.000): vómitos, dolor abdominal, irritación de la mucosa oral incluyendo estomatitis y/o úlceras bucales. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:frecuencia no conocida: reacciones de hipersensibilidad cutánea incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson. Casos de síndromes de hipersensibilidad graves incluyendo erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:muy raras ( >1/10.000): artromialgias incluyendo calambres musculares, mialgias, dolores óseos, artralgias y dolores en las extremidades.

Advertencias.

Al no disponer de datos sobre la seguridad ósea en pacientes con insuficiencia renal grave tratadas con ranelato de estroncio, se desaconseja el uso de PROTELOS®si el clearance de creatinina es inferior a 30ml/min (ver Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). De conformidad con la buena práctica clínica, se aconseja una evaluación periódica de la función renal de las pacientes con insuficiencia renal crónica. La continuación del tratamiento con PROTELOS®por parte de las pacientes con insuficiencia renal grave se sopesará de manera individual. En los estudios de fase III, controlados con placebo, el tratamiento con ranelato de estroncio se asoció con una mayor incidencia anual de tromboembolia venosa (TEV), incluida la embolia pulmonar (ver Reacciones adversas). Se ignora la causa de este hallazgo, por lo que PROTELOS®debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo elevado de TEV, incluyendo las pacientes con antecedentes de TEV. Cuando se trate a pacientes con riesgo de TEV o en la que esté apareciendo ese riesgo, se prestará atención a los posibles signos y síntomas de la tromboembolia venosa y se adoptarán las medidas preventivas pertinentes. El estroncio interfiere los métodos colorimétricos para la determinación de las concentraciones sanguíneas y urinarias de calcio. Por eso, en la práctica clínica, para medir con exactitud las concentraciones sanguíneas y urinarias de calcio se requieren métodos de espectrometría de emisión atómica con plasma de acoplamiento inductivo o bien de espectrometría de absorción atómica. PROTELOS®contiene una fuente de fenilalanina que puede resultar nociva para las personas con fenilcetonuria. El tratamiento con PROTELOS®debe interrumpirse en caso de reacción alérgica grave. Se han descrito casos de síndromes de hipersensibilidad graves, incluyendo, en particular, erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), algunas veces mortales, con el uso de PROTELOS®. El síndrome DRESS se caracteriza por erupción cutánea, fiebre, eosinofilia y afectación orgánica (ej.: adenopatía, hepatitis, neuropatía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial). El tiempo de aparición fue normalmente alrededor de 3-6 semanas. La recuperación podría ser lenta y se han descrito recurrencias del síndrome en algunos casos tras suspender el tratamiento con corticosteroides. Se debe informar a las pacientes de que, en caso de aparición de erupción cutánea, interrumpan inmediatamente y de forma permanente el tratamiento con PROTELOS®y acudan al médico. Las pacientes que han interrumpido su tratamiento por reacciones de hipersensibilidad no deben reiniciar el tratamiento con PROTELOS®.

Interacciones.

Los alimentos, la leche y los productos lácteos y los medicamentos que contienen calcio pueden reducir la biodisponibilidad del ranelato de estroncio en un 60-70%. Por eso, hay que separar la administración de PROTELOS®y de dichos productos, como mínimo, dos horas (ver Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). En un estudio de interacción clínica in vivose comprobó que la administración de los hidróxidos de aluminio y magnesio, bien dos horas antes o junto con el ranelato de estroncio, reducía ligeramente la absorción del ranelato de estroncio (descenso de AU del 20-25%), mientras que la absorción apenas se modificaba cuando el antiácido se administraba dos horas después del ranelato de estroncio. Por consiguiente, es preferible tomar los antiácidos, como mínimo, dos horas después de PROTELOS®. No obstante, si esta pauta posológica no es factible, dada la recomendación de administrar PROTELOS®al acostarse, se puede aceptar la ingestión concomitante. Como los cationes divalentes pueden formar complejos en el tracto gastrointestinal con la tetraciclina y las quinolonas administradas por vía oral y, en consecuencia, podrían reducir su absorción, se desaconseja la administración simultánea del ranelato de estroncio con estos medicamentos. Como medida de cautela, el tratamiento con PROTELOS®debiera suspenderse mientras se administren la tetraciclina o las quinolonas por vía oral. No se ha encontrado ninguna interacción con los suplementos de vitamina D por vía oral. En los ensayos clínicos no se apreció ningún indicio de interacción clínica o de aumento relevante de los valores sanguíneos de estroncio con los fármacos que es de esperar que se prescriban habitualmente junto con PROTELOS®a la población destinataria. Estos medicamentos comprendían: antiinflamatorios no esteroidales (incluido el ácido acetilsalicílico), anilidas (como el paracetamol), antagonistas H2, inhibidores de la bomba de protones, diuréticos, digoxina y glucósidos digitálicos, nitratos orgánicos y otros vasodilatadores para las enfermedades cardíacas, antagonistas del calcio, betabloquentes, IECA, antagonistas de la angiotensina II, agonistas selectivos de los receptores adrenérgicos beta-2, anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios, estatinas, fibratos y benzodiazepinas. Embarazo y lactancia:PROTELOS®sólo debe administrarse a mujeres posmenopáusicas. No existen datos clínicos sobre la utilización del ranelato de estroncio en mujeres embarazadas. En los estudios con animales, las dosis altas mostraron efectos óseos reversibles en la descendencia de las ratas y conejas tratadas durante la gestación (ver Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Si se administrara PROTELOS®involuntariamente durante el embarazo, se suspenderá el tratamiento. El estroncio se excreta con la leche, por lo que el ranelato de estroncio no debe administrarse a madres lactantes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:la influencia de PROTELOS®sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.

Incompatibilidades.

No aplicable.

Conservación.

Este fármaco no requiere condiciones especiales de conservación. Período de eficacia:3 años.

Sobredosificación.

En un estudio clínico donde se investigó la administración repetida de 4g de ranelato de estroncio al día durante 25 días, las mujeres posmenopáusicas sanas toleraron bien la medicación. La administración aislada de dosis de hasta 11g a varones voluntarios y sanos no causó ningún síntoma especial. Tras los episodios de sobredosificación durante los ensayos clínicos (hasta 4g/día durante un máximo de 147 días) no observó ninguna complicación clínica. La administración de leche o antiácidos podría reducir la absorción del principio activo. En el caso de una sobredosificación considerable, cabe plantear la inducción del vómito para eliminar el principio activo no absorbido.

Presentación.

Sobres de papel/polietileno/aluminio/polietileno con ranelato de estroncio 2g. Envase con 28 sobres.