CIMZIA

Artritis reumatoidea.

Descripción.

Certolizumab pegol es un fragmento Fab' de un anticuerpo humanizado recombinante, contra el factor de necrosis tumoral'a(TNFa), expresado en un sistema de expresión bacteriana de Escherichia coli, subsecuentemente purificado y conjugado con polietilenglicol (PEG).

Composición.

Cada mL de solución inyectable contiene: Certolizumab pegol 200 mg. Excipientes: acetato de sodio, cloruro de sodio, agua para inyectables, c.s.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo Farmacoterapéutico: Inhibidor del factor tumoral necrótico (TNFa, por sus siglas en inglés), código ATC: L04AB05. Mecanismo de acción: Certolizumab pegol tiene una afinidad elevada por el TNFahumano y se enlaza con un KD de 90pM. El TNFaes una citocina pro-inflamatoria clave con un papel central en los procesos inflamatorios. El certolizumab pegol neutraliza de forma selectiva al TNF-a(IC90de 4 ng/ml para la inhibición del TNFaen el ensayo de citotoxicidad in vitro de fibrosarcoma murina L929) pero no neutraliza la linfotoxina a(TNFb). El certolizumab pegol tiene una reacción cruzada pobre con el TNF de roedores y conejos, por lo tanto la eficacia in vivose evaluó utilizando modelos animales en los cuales el TNFahumano fue la molécula fisiológicamente activa. Se demostró que el certolizumab pegol neutraliza el TNFaasociado a la membrana y soluble en una forma dependiente de la dosis. La incubación de monocitos con certolizumab pegol resultó en la inhibición dependiente de la dosis del TNFainducido por LPS y la producción IL-1ben monocitos humanos. El certolizumab pegol no contiene una región de fragmento cristalizable (Fc), la cual está normalmente presente en un anticuerpo completo, y por lo tanto no se fija al complemento o provoca citotoxicidad in vitrodependiente del anticuerpo mediada por las células. No induce la apoptosis en los monocitos periféricos derivados de sangre humana o en linfocitos, o degranulación de neutrófilos in vitro. Efectos Farmacodinámicos: Las actividades biológicas atribuidas al TNFaincluyen la regulación de las moléculas de adhesión celular y las quimiocinas, regulación de las moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (CHM) clase I y clase II, y la activación directa de los leucocitos. El TNFaestimula la producción de los mediadores de la cascada inflamatoria, incluyendo la interleucina-1, prostaglandinas, factor activador de las plaquetas y óxido nítrico. Los niveles elevados de TNFase han implicado en la patología de la enfermedad de Crohn. El TNFase expresa fuertemente en las paredes intestinales en las áreas afectadas por la enfermedad de Crohn. Las concentraciones fecales del TNFaen los pacientes con la enfermedad de Crohn han demostrado reflejar la severidad clínica de la enfermedad. Después del tratamiento con certolizumab pegol, los pacientes con la enfermedad de Crohn demostraron una disminución en los niveles del marcador de inflamación de la fase aguda, la proteína C-reactiva (PCR). Los niveles elevados de TNFahan estado implicados en la patología de la artritis reumatoide. Cimzia se enlaza al TNFa, inhibiendo su papel como mediador clave de la inflamación y de la destrucción de articulaciones asociado con la artritis reumatoide. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: Después de la administración sub-cutánea, se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas de certolizumab pegol entre 54 y 171 horas después de la inyección. El certolizumab pegol tiene una biodisponibilidad (F) de aproximadamente el 80% (rango del 76% al 88%) después de la administración sub-cutánea en comparación con la administración intravenosa. Distribución: El volumen de distribución en el estado estable (Vss) se estimó entre 6 a 8 L en el análisis poblacional farmacocinético de los pacientes con enfermedad de Crohn y los pacientes con artritis reumatoide. Biotransformación y Eliminación: La PEGilación, la unión covalente de polímeros PEG a los péptidos, retrasa la eliminación de dichas entidades de la circulación por medio de una variedad de mecanismos, incluyendo un aclaramiento renal disminuido, proteólisis disminuida e inmunogenicidad disminuida. De forma concordante, el certolizumab pegol es un fragmento de anticuerpo Fab' conjugado con PEG con el objeto de ampliar la vida-media de eliminación terminal en plasma del Fab' a un valor comparable con el de un producto de anticuerpo completo. La vida-media (t1/2) de la fase de eliminación terminal fue de aproximadamente 14 días para todas las dosis probadas. El clearance después de la administración intravenosa a sujetos sanos varió de 9,21 ml/h a 14,38 ml/h. El clearance después de la dosificación sub-cutánea es estimó en 17 ml/h en el análisis FC de la población de la enfermedad de Crohn con una variabilidad inter-sujeto del 38% (CV) y una variabilidad inter-ocasión de 16%. De manera similar, el clearance después de la dosificación sub-cutánea se estimó como 21,0 ml/h en el análisis FC de la población de artritis reumatoide, con una variabilidad inter-sujeto del 30,8% (%CV) y una variabilidad inter-ocasión del 22,0%. En comparación con una persona de 70 kg, el clearance es 29% menor y 38% mayor, respectivamente, en individuos que pesan 40 kg y 120 kg. El fragmento Fab' comprende compuestos de proteína y se espera que se degraden a péptidos y aminoácidos por medio de proteólisis. El componente PEG des-conjugado se elimina rápidamente del plasma y se excreta por vía renal en una magnitud desconocida. Linealidad de la Fármacocinética: Las concentraciones plasmáticas del certolizumab pegol fueron ampliamente proporcionales a la dosis. Características en los pacientes: La farmacocinética observada en pacientes con la enfermedad de Crohn y artritis reumatoide fueron consistentes con aquella observada en sujetos sanos. Insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del certolizumab pegol. Se espera que la farmacocinética de la fracción PEG del certolizumab pegol sea dependiente de la función renal pero no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del certolizumab pegol. Ancianos: No se han realizado estudios clínicos específicos en sujetos ancianos. Sin embargo, no se observó algún efecto por la edad en un análisis farmacocinético de la población en pacientes con artritis reumatoide en el cual 78 sujetos (13,2% de la población) tenían 65 años o más y el sujeto de mayor edad tenía 83 años. De manera similar, un análisis farmacocinético de la población de los pacientes registrados en los estudios clínicos de CIMZIA en la enfermedad de Crohn concluyó que aparentemente no hubo diferencia en la concentración del medicamento independientemente de la edad. Pediátricos: No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos. Género: No hubo efecto del género en la farmacocinética del certolizumab pegol. Conforme el clearance disminuye con la disminución del peso corporal, las mujeres generalmente pueden tener una exposición sistémica algo mayor al certolizumab pegol. Relación Farmacocinética/farmacodinamia: Un análisis farmacocinético/farmacodinámico de la población de los datos del estudio clínico Fase II y Fase III de los sujetos con enfermedad de Crohn mostró una relación exposición-respuesta entre la concentración a través del nivel plasmático del certolizumab pegol y su eficacia utilizando un modelo de efecto máximo (Emax) para la reducción de la calificación del CDAI. El EC50típico a través de la concentración (concentración del certolizumab pegol que produce el 50% del efecto máximo) fue de 7,36 mg/ml (IC 90%: 5-10 mg/ml). De manera similar, un análisis farmacocinético/farmacodinámico de los datos de estudios clínicos de Fase 2 y Fase 3 en sujetos con artritis reumatoide mostró una relación exposición-respuesta entre la concentración plasmática de CIMZIA y su eficacia utilizando un modelo de efecto máximo (Emax) para la respuesta ACR20. La concentración plasmática promedio típica durante el intervalo de dosis (Cprom) que produce la mitad de la probabilidad máxima de la respuesta ACR20 (EC50) fue de 17mg/ml (IC 95%: 10-23 mg/ml). Datos Pre-clínicos de Seguridad: Los estudios fundamentales de seguridad no-clínica se llevaron a cabo en monos cinomolgus. En ratas y monos, la histopatología reveló vacuolación celular, presente principalmente en los macrófagos, en un número de órganos (nodos linfáticos, sitios de la inyección, bazo, glándulas adrenales, útero, cérvix, plexo coroide del cerebro y en las células epiteliales del plexo coroide). Es probable que este hallazgo fue causado por la entrada a las células de la fracción PEG. Estos hallazgos fueron parcialmente reversibles después de períodos de recuperación de 13 y 26 semanas. Se observó la prolongación del TTPA y del TP en algunos estudios, sin embargo, este hallazgo no se tradujo en eventos de sangrado anormal en los animales. No se han llevado a cabo estudios de CIMZIA a largo plazo en animales para evaluar su potencial carcinogénico. El certolizumab pegol no fue genotóxico en la prueba de Ames, ni en el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos sanguíneos periféricos humanos, ni en el ensayo en el micronúcleo de médula ósea de ratón. Ya que el certolizumab pegol no presenta una reacción cruzada con el TNFade ratón o rata, los estudios de reproducción se realizaron en ratas utilizando un fragmento Fab anti-murina TNFapegilado (cTN3 PF), similar al certolizumab pegol. El cTN3 PF no tuvo efectos sobre la fertilidad y el desempeño reproductivo general de las ratas hembra y macho a dosis intravenosas de hasta 100 mg/kg, administrada dos veces a la semana.

Indicaciones.

Artritis reumatoide: CIMZIA está indicado para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa. Enfermedad de Crohn: CIMZIA está indicado para reducir los signos y síntomas de la enfermedad de Crohn y mantener la respuesta clínica en pacientes adultos con la enfermedad activa de moderada a severa y que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Dosificación.

Posología: Artritis reumatoide: La dosis recomendada de CIMZIA para pacientes adultos con artritis reumatoide es de 400 mg (administrados en 2 inyecciones sub-cutáneas de 200 mg cada una) de forma inicial y en las semanas 2 y 4, seguidos de 200 mg cada 2 semanas. Para la dosis de mantenimiento, se puede considerar CIMZIA 400 mg cada 4 semanas. Enfermedad de Crohn: La dosis recomendada de CIMZIA para pacientes adultos con enfermedad de Crohn es de 400 mg (administrados en 2 inyecciones sub-cutáneas de 200 mg cada una) de forma inicial y en las semanas 2 y 4, seguidos de 400 mg cada 4 semanas. Medicamentos concomitantes: CIMZIA se puede utilizar como mono-terapia o de forma concomitante con medicamentos anti-reumáticos no-biológicos que modifican la enfermedad (DMARDs, por sus siglas en inglés). En los estudios clínicos para artritis reumatoide, los pacientes bajo terapia con CIMZIA también tomaron metotrexato (MTX) concomitante con la dosis recomendada de CIMZIA de 200 mg cada tercera semana. Población Pediátrica ( < 18 años de edad): No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos. Ancianos: No se requiere ajuste de dosis. Los análisis farmacocinéticos de la población no mostraron efecto por la edad. Se debe tener precaución cuando se traten ancianos debido a que existe una incidencia mayor de infecciones en la población de ancianos en general. Insuficiencia renal y hepática: No se ha estudiado Cimzia en dichas poblaciones de pacientes. Hay datos insuficientes para dar una recomendación para la dosis. Método de administración: CIMZIA se administra por medio de inyección sub-cutánea. Se debe variar el sitio de la inyección y las inyecciones no se deben aplicar en áreas en donde la piel sea sensible, esté golpeada, enrojecida o endurecida. Cuando se requiere una dosis de 400 mg (administrada en dos inyecciones sub-cutáneas de 200 mg cada una), las inyecciones deben aplicarse en sitios separados en el muslo o el abdomen. Solución inyectable: Un paciente se puede auto-inyectar CIMZIA si el médico determina que esto es apropiado, con el debido seguimiento médico, conforme sea necesario, después del entrenamiento adecuado sobre la técnica de inyección sub-cutánea. El contenido total (1 ml) de la jeringa pre-llenada se debe administrar como una inyección sub-cutánea. Cada dosis de 200 mg requiere 1 inyección sub-cutánea de 1 ml; cada dosis de 400 mg requiere 2 inyecciones sub-cutáneas de 1 ml. Para las instrucciones de administración detalladas, vea la sección de datos farmacéuticos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Tuberculosis activa u otras infecciones severas tales como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas.

Precauciones.

Infecciones Serias: Los pacientes tratados con Cimzia tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves relacionadas con diversos órganos y sitios, que puede llevar a la hospitalización o la muerte. Se han reportado infecciones serias y algunas veces fatales debidas a patógenos bacterianos, micobacterianos, fúngicos invasivos en pacientes que reciben antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA. Entre las infecciones oportunistas, la histoplasmosis, aspergilosis, candidiasis, coccidioidomicosis, nocardiosis, listeriosis y neumocistosis fueron las reportadas con mayor frecuencia. Los pacientes con dichas infecciones a menudo estaban tomando inmunosupresores concomitantes. No inicie el tratamiento con CIMZIA en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas. Vigile a los pacientes buscando signos y síntomas de infección durante o después del tratamiento con CIMZIA. Los pacientes que desarrollan una nueva infección durante o después del tratamiento con CIMZIA deben ser vigilados de forma estrecha. Discontinúe la administración de CIMZIA si un paciente desarrolla una infección seria. Tenga precaución cuando considere el uso de CIMZIA en pacientes con un historial de infecciones recurrentes, terapia inmunosupresora concomitante, o condiciones sub-yacentes que lo puedan predisponer a las infecciones, o en pacientes que hayan residido y/o viajado a regiones en donde la tuberculosis y la micosis (histoplasmosis, entre otras) sean endémicas. Los beneficios y riesgos del tratamiento con CIMZIA se deben considerar cuidadosamente antes de iniciar la terapia con CIMZIA. Puede suceder que los pacientes con artritis reumatoide no manifiesten los síntomas típicos relativos a la infección. Por lo tanto, la detección temprana de cualquier infección, incluyendo el reconocimiento de formas atípicas de infecciones serias, es crítica para minimizar los retrasos en el diagnóstico e inicio del tratamiento. Tuberculosis: Casos de reactivación de la tuberculosis o infecciones nuevas de tuberculosis han sido observados en pacientes que reciben CIMZIA, incluyendo pacientes que han recibido previamente tratamiento para la tuberculosis latente o activa. Se debe evaluar los factores de riesgo para analizar la infección latente antes de iniciar CIMZIA y periódicamente durante el tratamiento. Como se ha observado con otros antagonistas del TNF, se han reportado casos nuevos o de reactivación de tuberculosis (incluyendo tipo pulmonar, extra-pulmonar y diseminada) en pacientes que reciben CIMZIA, incluyendo fatalidades. Antes de iniciar la terapia con CIMZIA, evalúe en los pacientes el riesgo de los factores de tuberculosis y verifique la existencia de una infección latente de tuberculosis. Si se diagnostica tuberculosis activa, no se debe iniciar la terapia con CIMZIA. Inicie el tratamiento de la tuberculosis latente antes de iniciar la terapia con CIMZIA. Cuando la prueba de tuberculina en piel se lleva a cabo para la evaluación de una infección latente de tuberculosis, un endurecimiento con un tamaño de 5 mm o mayor se debe considerar como positivo, aún si está vacunado previamente con el Bacilo Calmette-Guerin (BCG). Si se diagnostica una infección latente, instituya el tratamiento apropiado de acuerdo a las recomendaciones locales. Considere la posibilidad de tuberculosis latente no detectada, en especial en pacientes que han inmigrado desde o viajado a países con una prevalencia elevada de tuberculosis o que han tenido contacto cercano con una persona con tuberculosis activa. Todos los pacientes tratados con CIMZIA deben tener un historial completo elaborado antes de iniciar la terapia. Algunos pacientes que han recibido un tratamiento previo para tuberculosis latente o activa han desarrollado tuberculosis activa mientras reciben el tratamiento con antagonistas del TNF. Considere la profilaxis anti-tuberculosa antes de iniciar el uso de CIMZIA en pacientes con un historial pasado de tuberculosis latente o activa, en quienes no se puede confirmar un curso de tratamiento adecuado. La profilaxis anti-tuberculosis antes de iniciar con CIMZIA también se debe considerar en pacientes que tienen factores de riesgos variados o altamente significativos para la infección tuberculosa y que han tenido una prueba negativa para tuberculosis latente. La decisión para iniciar la profilaxis anti-tuberculosis en dichos pacientes se debe tomar únicamente después de tomar en cuenta tanto el riesgo de una infección latente de tuberculosis y los riesgos de la profilaxis anti-tuberculosis. Si es necesario, consulte a un médico con experiencia en el tratamiento de tuberculosis. Vigile en los pacientes que reciben CIMZIA los signos y síntomas de la tuberculosis activa, en particular porque las pruebas para la infección latente de tuberculosis pueden ser falsamente negativas. Instruya a los pacientes para que busquen atención médica si ocurren signos/síntomas (p. ejem.: tos persistente, debilitamiento, pérdida de peso, fiebre de bajo grado) que pueden sugerir una infección de tuberculosis. Si se diagnostica una tuberculosis activa, se debe detener la terapia con CIMZIA, y se debe iniciar la terapia adecuada anti-tuberculosis de acuerdo a las recomendaciones locales. Infecciones fúngicas invasivas: Para los pacientes que residen o viajan a regiones donde las micosis son endémicas, se debe sospechar infección micótica invasiva si desarollan una enfermedad sistémica grave. Se debe considerar una terapia empírica antifúngica al mismo tiempo que se lleva a cabo un trabajo de diagnóstico. La prueba de antígenos y de anticuerpos para histoplasmosis pueden ser negativas en algunos pacientes con infección activa. Cuando sea posible, la decisión de administrar un tratamiento empírico antifúngico en estos pacientes debe hacerse en consulta con un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de infecciones fúngicas invasivas y deberían tener en cuenta tanto el riesgo de infección severa por hongos y los riesgos de la terapia antifúngica. Reactivación del Virus de la Hepatitis B: El uso de antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA, puede aumentar el riesgo de la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus. En algunos casos, la reactivación del VHB que ocurre de forma conjunta con la terapia con antagonista del TNF ha sido fatal. La mayoría de los reportes han ocurrido en pacientes que reciben de forma concomitante otros medicamentos que pueden suprimir el sistema inmune, los cuales también pueden contribuir a la reactivación del VHB. Evalúe en los pacientes en riesgo de infección por VHB la evidencia previa de infección por VHB antes de iniciar la terapia con CIMZIA. Tenga precaución al prescribir CIMZIA en pacientes identificados como portadores del VHB. No hay datos disponibles adecuados acerca de la seguridad y eficacia del tratamiento de pacientes que son portadores del VHB con terapia anti-viral conjunta con terapia antagonista del TNF para evitar la reactivación del VHB. Los pacientes que son portadores del VHB y que requieren tratamiento con CIMZIA deben ser vigilados de forma estrecha en relación a los signos clínicos y de laboratorio de una infección activa por VHB a lo largo de la terapia y por varios meses después de terminar la terapia. En los pacientes que desarrollen la reactivación del VHB, discontinúe CIMZIA e inicie una terapia anti-viral efectiva con el tratamiento de apoyo adecuado. Se desconoce la seguridad de reanudar la terapia con el antagonista del TNF después que se ha controlado la reactivación del VHB. Por lo tanto, tenga precaución cuando considere la reanudación de la terapia con CIMZIA en dicha situación y vigile a los pacientes de forma estrecha. Patologías Malignas: Se desconoce el papel potencial de los antagonistas del TNF en el desarrollo de patologías malignas. En los estudios clínicos con CIMZIA y otros antagonistas del TNF, se han reportado más casos de linfoma y otras patologías malignas entre los pacientes que reciben los antagonistas del TNF que en los pacientes controlados que reciben placebo. El tamaño del grupo de control y la duración limitada de las partes controladas de los estudios excluye la capacidad de establecer conclusiones firmes. No se han realizado estudios que incluyan pacientes con un historial de patologías malignas, o que continúen el tratamiento en pacientes que las hayan desarrollado mientras reciben CIMZIA. De esta forma, se debe tener particular precaución al considerar el tratamiento con CIMZIA en dichos pacientes. Los pacientes con AR, en particular aquellos con una enfermedad altamente activa, están en un riesgo mayor de desarrollar linfoma. De manera similar, los pacientes con enfermedad de Crohn u otras enfermedades que requieran exposición crónica a las terapias de inmunosupresión pueden encontrarse en un riesgo mayor a la población en general de desarrollar linfoma, aún en ausencia de una terapia con un antagonista del TNF. Se han reportado casos de leucemia aguda y crónica en asociación con el uso post-comercialización de los antagonistas del TNF en AR y en otras indicaciones. Aún en ausencia de una terapia con un antagonista del TNF, los pacientes con AR pueden encontrarse en un riesgo mayor (aproximadamente 2 veces) que la población en general de desarrollar leucemia. Con el conocimiento actual, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollar linfoma u otras patologías malignas en pacientes tratados con antagonistas del TNF. Se han reportado patologías malignas, algunas fatales, entre niños, adolescentes y adultos jóvenes que recibieron tratamiento con antagonistas del TNF (inicio de la terapia con ≤ 18 años de edad), de los cuales CIMZIA es un miembro. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas, incluyendo el linfoma de Hodgkin y de no-Hodgkin. Los otros casos presentaron una variedad de patologías malignas diferentes e incluyeron patologías raras, asociadas usualmente con la inmunosupresión y patologías que no se observan usualmente en niños y adolescentes. Las patologías ocurrieron después de una mediana de 30 meses de terapia (rango de 1 a 84 meses). La mayoría de los pacientes estaban recibiendo inmunosupresores concomitantes. Dichos casos se reportaron en la post-comercialización y se derivaron de una variedad de fuentes, incluyendo registros y reportes post-comercialización espontáneos. No está indicado el uso de Cimzia en pacientes pediátricos. En un estudio clínico exploratorio que evalúa el uso de otro antagonista del TNF en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a severa, se reportaron más patologías malignas, principalmente en los pulmones o en la cabeza y cuello, en pacientes con tratamiento activo en comparación con los pacientes de control. Todos los pacientes tenían un historial como fumadores en exceso. Por lo tanto, se debe tener precaución al utilizar un antagonista del TNF en pacientes de EPOC, así como en pacientes con un riesgo aumentado de patologías malignas debido a fumar en exceso. Insuficiencia Cardiaca Congestiva: Se han reportado casos de agravamiento de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) así como el inicio de nuevos casos de ICC con antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA. CIMZIA no se ha estudiado de manera formal en pacientes con ICC; sin embargo, en estudios clínicos en pacientes con ICC con otro antagonista del TNF, se observó el agravamiento de la ICC y una mortalidad aumentada debida a ICC. Tenga precaución al utilizar CIMZIA en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca y vigílelos cuidadosamente. Reacciones de Hipersensibilidad: Los siguientes síntomas que pueden ser compatibles con reacciones de hipersensibilidad se han reportado raramente después de la administración de CIMZIA a los pacientes: angioedema, disnea, hipotensión, enrojecimiento, enfermedad sérica y urticaria. Si tales reacciones ocurren, discontinúe la administración adicional de CIMZIA e instituya la terapia apropiada. No existen datos acerca de los riesgos de utilizar CIMZIA en pacientes que han experimentado una reacción severa de hipersensibilidad hacia otro antagonista del TNF; en dichos pacientes se requiere precaución. Reacciones Neurológicas: El uso de antagonistas del TNF se ha asociado con casos raros del nuevo inicio o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de la enfermedad desmielinizante, incluyendo esclerosis múltiple y con enfermedades desmielinizantes periféricas, incluido el síndrome de Guillain-Barré. En pacientes con desórdenes desmielinizantes del sistema nervioso central pre-existentes o de inicio reciente deben considerarse cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento antagonista-TNF antes de iniciar el tratamiento con Cimzia. Se han reportado casos raros de desórdenes neurológicos, incluyendo ataques, neuritis del nervio craneal, neuropatía periférica y mielitis transversa en pacientes tratados con CIMZIA; la relación causal con CIMZIA permanece sin aclarar. Reacciones Hematológicas: Se han registrado reportes raros de pancitopenia, incluyendo anemia aplástica con los bloqueadores TNF. Con CIMZIA se han reportado de forma poco frecuente reacciones adversas en el sistema hematológico, incluyendo citopenia clínicamente significativa (p. ejem.: leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia). La relación causal de dichos eventos con CIMZIA permanece sin aclarar. Aunque no se ha identificado algún grupo de alto riesgo, tenga precaución en pacientes en tratamiento con CIMZIA que estén cursando o tenga un historial de anomalías hematológicas significativas. Aconseje a todos los pacientes para que busquen atención médica inmediata si desarrollan los signos y síntomas que sugieran discrasias sanguíneas o infección (p. ejem.: fiebre persistente, hematomas, sangrado, palidez) mientras usan CIMZIA. Considere discontinuar la terapia con CIMZIA en pacientes con anomalías hematológicas confirmadas significativas. Uso con Medicamentos Anti-reumáticos que modifican la Enfermedad (DMARDs biológicos, por sus siglas en inglés): Se han observado infecciones serias en estudios clínicos con el uso concurrente de anakinra (un antagonista de la interleucina-1) y otro antagonista del TNF, etanercept, sin beneficio adicional en comparación con el etanercept solo. También se observó un riesgo mayor de infecciones serias en el uso combinado de antagonistas del TNF con abatacept y rituximab. Debido a la naturaleza de los efectos adversos observados con dicha terapia en combinación, toxicidades similares pueden resultar con el uso de CIMZIA en dichas combinaciones. Por lo tanto, no se recomienda el uso de CIMZIA en combinación con otros DMARDs biológicos. Autoinmunidad: El tratamiento con CIMZIA puede dar lugar a la formación de auto-anticuerpos y, de forma poco común, al desarrollo de un síndrome tipo lupus. Si un paciente desarrolla síntomas que sugieran un síndrome tipo lupus al estar en tratamiento con CIMZIA, discontinúe el tratamiento. Inmunizaciones: No hay datos disponibles acerca de la respuesta a vacunación o la transmisión secundaria de infecciones por medio de vacunas vivas en pacientes que reciben CIMZIA. No administre vacunas vivas o atenuadas de forma concurrente con CIMZIA. Inmunosupresión: Dado que el TNF sirve de mediador de la inflamación y modula las respuestas inmunes celulares, existe la posibilidad de que los antagonistas del TNF, incluyendo a CIMZIA, afecten las defensas del huésped en contra de infecciones y patologías malignas. El impacto del tratamiento con CIMZIA sobre el desarrollo y curso de las patologías malignas, así como de infecciones activas y/o crónicas, no está entendido por completo. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Interacción con otros medicamentos: El tratamiento con medicamentos concomitantes con metotrexato, corticoesteroides, medicamentos anti-inflamatorios no esteroidales, analgésicos, análogos del ácido 5-aminosalicílico o anti-infecciosos no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de CIMZIA. La farmacocinética del certolizumab pegol se evaluó en un estudio de interacción farmacocinética en 16 pacientes con artritis reumatoide que recibían dosis estables de metotrexato (en un rango de 5 a 17,5 mg por semana). La coadministración de certolizumab pegol con metotrexato no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del metotrexato en tanto que la farmacocinética del certolizumab pegol fue similar a la observada previamente en sujetos sanos. La farmacocinética del metotrexato y su metabolito 7-hidroxi metotrexato también se evaluó en un estudio clínico de eficacia y seguridad en pacientes con artritis reumatoide. Aunque el número de pacientes que proporcionaron muestras para la evaluación farmacocinética fue pequeño (rango de 8 - 22 en cada punto temporal), no hubo evidencia de un efecto sobre CIMZIA en las concentraciones plasmáticas de metotrexato o el 7-hidroxi metotrexato. Pruebas de laboratorio: Se ha detectado interferencia con ciertas pruebas de coagulación en pacientes tratados con CIMZIA. El certolizumab pegol puede ocasionar resultados erróneamente elevados de la prueba de TTPa en pacientes sin anomalías de la coagulación. Este efecto se ha observado con el Anticoagulante TTP-Lupus (LA) y las pruebas de tiempo de Tromboplastina Parcial Activada Standard Target (TTPa-ST) de Diagnóstica Stago, y con las pruebas de TTPA líquida HemosIL y en sílica liofilizada HemosIL de Instrumentation Laboratories. Otros ensayos de TTP también se pueden ver afectados. No se ha observado interferencia con los ensayos del tiempo trombina (TT) y del tiempo de protrombina (TP). No existe evidencia de que la terapia con CIMZIA tenga un efecto sobre la coagulación in vivo. Después de que los pacientes reciben CIMZIA, se debe tener especial atención a la interpretación de resultados de coagulación anómalos. Embarazo y lactancia: Embarazo: No existen datos adecuados del uso de certolizumab pegol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no revelan evidencia de perjuicio en la fertilidad o daño al feto, sin embargo, estos son insuficientes con respecto a la toxicidad en la reproducción humana. El certolizumab pegol no se debe utilizar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Debido a su inhibición del TNFa, el certolizumab pegol administrado durante el embarazo podría afectar las respuestas inmunes normales en el recién nacido. Se recomienda enfáticamente a las mujeres con potencial de quedar embarazadas que utilizan los anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo y continúen utilizándolo por al menos 10 semanas después del último tratamiento con CIMZIA. Madres en lactancia: Existe información insuficiente/limitada de la excreción de certolizumab pegol en la leche materna de humanos o en animales. No se puede excluir un riesgo para el infante lactante. Se debe tomar la decisión sobre continuar/discontinuar la lactancia o continuar/discontinuar la terapia con CIMZIA, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia con certolizumab pegol para la mujer. Fertilidad: Se han observado efectos sobre los parámetros de movilidad espermática y una tendencia hacia un conteo espermático reducido en roedores machos sin efecto aparente sobre la fertilidad. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Efectos sobre la habilidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinaria. Efectos indeseables: Las reacciones adversas más serias observadas en los estudios clínicos con CIMZIA en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide fueron infecciones serias, patologías malignas e insuficiencia cardiaca. En los estudios controlados pre-comercialización de todas las poblaciones de pacientes combinadas, las reacciones adversas más comunes (≥ 8%) fueron infecciones de las vías respiratorias superiores (18%), enrojecimiento (9%) e infecciones de las vías urinarias (8%). Enfermedad de Crohn: En estudios controlados y no-controlados de la enfermedad de Crohn, 1.564 sujetos recibieron CIMZIA al mismo nivel de dosificación, de los cuales 1.350 sujetos recibieron 400 mg de CIMZIA. Durante los estudios clínicos controlados, la proporción de pacientes con eventos adversos serios fue del 10,8% para CIMZIA y 8,6% para el placebo. Las reacciones adversas más comunes (ocurriendo en >5% de los pacientes tratados con CIMZIA, y con una incidencia mayor en comparación a la del placebo) en estudios clínicos controlados con CIMZIA fueron infecciones del tracto superior (nasofaringitas, laringitis, infección viral) (11,1% CIMZIA, 6,7% placebo), náusea (8,0% CIMZIA, 6,7% placebo), infección de vías urinarias (5,1% CIMZIA, 4,4% placebo), dolor abdominal (9,3% CIMZIA, 8,8% placebo), artralgia (6,7% CIMZIA, 3,9% placebo) y dolor de cabeza (14,8% CIMZIA, 13,8% placebo). La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas en los estudios clínicos controlados fue del 11,3% para CIMZIA y 12,6% para el placebo. En los estudios clínicos controlados, las reacciones adversas más comunes provocaron que se discontinuara CIMZIA (para al menos 2 pacientes y con una incidencia mayor que para el placebo) fueron diarrea (0,5% CIMZIA, 0,2% placebo), dolor abdominal (0,9% CIMZIA, 0,4% placebo), y náusea (0,4% CIMZIA, 0,2% placebo). Otras reacciones adversas graves o importantes reportadas en estudios controlados y no controlados de la enfermedad de Crohn y otras enfermedades, que se producen en pacientes que reciben CIMZIA a dosis de 400 mg o de otras dosis son: Sangre y sistema linfático: Anemia, leucopenia, linfadenopatía, pancitopenia y trombofilia. Trastornos cardíacos: Angina de pecho, arritmias, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, cardiopatía hipertensiva, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, derrame pericárdico, pericarditis, derrame cerebral y ataque isquémico transitorio. Trastornos oculares: neuritis óptica, hemorragia retiniana y uveítis. Trastornos generales y en el lugar de la administración: el sangrado y reacciones en el lugar de inyección. Trastornos hepatobiliares: niveles elevados de enzimas hepáticas y hepatitis. Trastornos del sistema inmunológico: Alopecia totalis. Trastornos psiquiátricos: ansiedad, trastorno bipolar e intento de suicidio. Trastornos renales y urinarios: El síndrome nefrótico e insuficiencia renal. Sistema reproductor y mama: trastornos menstruales. La piel y del tejido subcutáneo: dermatitis, eritema nudoso y urticaria. Trastornos vasculares: tromboflebitis, vasculitis. Artritis reumatoide: Se estudió CIMZIA en 2.367 pacientes con artritis reumatoide en estudios controlados y de etiqueta abierta. En los estudios controlados por placebo, los pacientes que recibieron CIMZIA han tenido una exposición con una duración aproximadamente 4 veces mayor que los del grupo del placebo. Dicha diferencia en exposición se debe en forma primaria a que los pacientes del placebo son más proclives a retirarse de forma temprana. Además, los estudios RA-I y RA-II tienen un retiro obligatorio para los que no tienen respuesta en la semana 16, la mayoría de los cuales estaba con el placebo. Durante los estudios clínicos controlados, la proporción de pacientes con eventos adversos serios fue del 10,7% para CIMZIA y 6,6% para el placebo. Las reacciones adversas más comunes reportadas en los estudios clínicos controlados pertenecían a las Infecciones e Infestaciones de clases sistémicas y orgánicas, reportadas en el 15,5% de los pacientes con CIMZIA y en el 7,6% de los pacientes con placebo, y a los Desórdenes Generales y a las condiciones del sitio de administración, reportados en el 10,0% de los pacientes con CIMZIA y el 9,7% de los pacientes con placebo. La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a las reacciones adversas en los estudios clínicos controlados fue del 5% para los pacientes tratados con CIMZIA y del 2,5% para los pacientes tratados con el placebo. Las reacciones adversas más comunes que dieron lugar a la discontinuación de CIMZIA fueron tuberculosis (0,5%), pirexia, urticaria, neumonía y enrojecimiento (0,3%). La tabla 1 enlista las Reacciones Adversas reportadas en los estudios clínicos de la enfermedad de Crohn, involucrando a 1.564 pacientes que recibieron CIMZIA, y en los estudios clínicos de artritis reumatoide, involucrando a 2.367 pacientes que recibieron CIMZIA, y en la experiencia post-comercialización. Dentro de las categorías de sistemas y órganos, las reacciones adversas en las que al menos una causalidad "posible" relacionada con el certolizumab pegol se enlista bajo los encabezados de frecuencia (número de pacientes que se esperaba padecieran la reacción), utilizando las siguientes categorías: (muy común ≥ 1/10; común ≥ 1/100 a < 1/10; no común ≥ 1/1000 a < 1/100; raras ≥ 1/10,000 a < 1/1000; muy raras < 1/10,000), desconocidas (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones: La incidencia de infecciones en estudios clínicos controlados en la enfermedad de Crohn fue del 38,6% para los pacientes tratados con CIMZIA y del 30,6% para los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron principalmente en infecciones de las vías respiratorias superiores (18,9% CIMZIA, 12,4% placebo). La incidencia de infecciones serias durante los estudios controlados fue del 2,6% para los pacientes tratados con CIMZIA y del 1,3% para los pacientes tratados con placebo. Las infecciones serias observadas incluyeron infecciones bacterianas y virales, neumonía y pielonefritis. La incidencia de nuevos casos de infecciones en los estudios clínicos controlados en artritis reumatoide fue de 0,91 por paciente-año para todos los pacientes tratados con CIMZIA y de 0,72 por paciente-año para los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron principalmente en infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones por herpes, infecciones de las vías urinarias e infecciones de las vías respiratorias inferiores. En los estudios clínicos controlados de artritis reumatoide, hubo más casos nuevos de infecciones serias en el grupo de tratamiento con CIMZIA (0,06 por paciente-año, todas las dosis) en comparación con el grupo del placebo (0,02 por paciente-año). Las infecciones serias incluyeron tuberculosis, neumonía, celulitis y pielonefritis. No existe evidencia de un aumento en el riesgo de infecciones con la exposición continua a lo largo del tiempo. En estudios clínicos terminados y en proceso en todas las indicaciones, incluyendo 5.118 pacientes tratados con CIMZIA, la proporción en general de tuberculosis es de aproximadamente 0,61 por 100 paciente-años para todas las indicaciones. La mayoría de los casos ocurrieron en países con tasas endémicas elevadas de tuberculosis. Los reportes incluyen casos de tuberculosis pulmonar y diseminada. También se han reportado casos de infecciones oportunistas en dichos estudios clínicos. Algunos casos de tuberculosis e infecciones oportunistas han sido fatales. Patologías malignas y desórdenes proliferativos: En las etapas controladas de los estudios clínicos de algunos antagonistas del TNF, se han observado más casos de patologías malignas entre los pacientes que reciben antagonistas del TNF en comparación con los pacientes de control. Durante las etapas controladas y de etiqueta abierta de los estudios con CIMZIA de la enfermedad de Crohn y otras enfermedades, las patologías (excluyendo el cáncer de piel no-melanoma) se observaron en una proporción de (intervalo de confianza del 95%) de 0,5 (0,4; 0,7) por 100 paciente-años entre los 4.650 pacientes tratados con CIMZIA versus una proporción de 0,6 (0,1; 1,7) por 100 paciente-años entre los pacientes tratados con placebo. El tamaño del grupo de control y la duración limitada de las etapas controladas de los estudios excluye la capacidad para establecer conclusiones firmes. En las etapas controladas de los estudios clínicos de todos los antagonistas del TNF, se han observado más casos de linfoma entre los pacientes que reciben los antagonistas del TNF en comparación con los pacientes de control. En los estudios controlados de la enfermedad de Crohn con CIMZIA y otros usos para investigación, hubo un caso de linfoma entre los 2.657 pacientes tratados con CIMZIA y un caso de linfoma entre los 1.319 pacientes tratados con placebo. En los estudios clínicos con CIMZIA para la ART (controlados por placebo y de etiqueta abierta), se observaron un total de tres casos de linfoma entre 2.367 pacientes. Esto es aproximadamente 2 veces mayor que lo esperado en la población general. Los pacientes con AR, en particular aquellos con la enfermedad altamente activa, se encuentran en un riesgo mayor de desarrollar el linfoma. Las proporciones en los estudios clínicos para CIMZIA no se pueden comparar a las proporciones de los estudios clínicos de otros antagonistas del TNF y no pueden predecir las proporciones observadas cuando CIMZIA se utiliza en una población más amplia de pacientes. Los pacientes con la enfermedad de Crohn que requieren exposición crónica a terapias inmunosupresoras pueden encontrarse en un riesgo mayor que la población en general para desarrollar linfoma, aún en ausencia de la terapia de antagonistas del TNF. Insuficiencia cardiaca: En los estudios clínicos controlados por placebo y de etiqueta abierta para artritis reumatoide, se han reportado casos nuevos o agravamiento de insuficiencia cardiaca para los pacientes tratados con CIMZIA. La mayoría de dichos casos fueron de leve a moderados y ocurrieron durante el primer año de exposición. Inmunogenicidad: Enfermedad de Crohn: El porcentaje en general de pacientes positivos con anticuerpos fue del 8% en pacientes con exposición continua a CIMZIA, y de aproximadamente el 6% fueron neutralizantes in vitro. No se observó una correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con la eficacia cuando CIMZIA se administró de acuerdo al régimen recomendado de dosificación. Los pacientes tratados con inmunosupresores concomitantes tuvieron una proporción menor de desarrollo de anticuerpos que la de los pacientes que no estaban tomando inmunosupresores en la línea basal (3% y 11%, respectivamente). Artritis Reumatoide: El porcentaje general de los pacientes con anticuerpos contra CIMZIA detectables en al menos una ocasión fue del 7,7% en la fase III de los estudios clínicos RA controlados con placebo. Aproximadamente un tercio de los pacientes anticuerpo-positivos (2,6% de la población total) tuvieron anticuerpos con actividad neutralizante in vitro. Los pacientes tratados con los inmunosupresores concomitantes (MTX) tuvieron una proporción menor de desarrollo de anticuerpos que los pacientes que no estaban tomando inmunosupresores en la línea basal. La formación de anticuerpos se asoció con una concentración plasmática del medicamento disminuida y en algunos pacientes, con eficacia reducida. Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de la prueba se consideraron positivos para los anticuerpos contra el certolizumab pegol en una ELISA, y que son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad de la prueba. La incidencia de positividad observada de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en la prueba es altamente dependiente de varios factores, incluyendo la sensibilidad y especificidad del ensayo, metodología del ensayo, manejo de las muestras, tiempo de la toma de muestras, medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra certolizumab pegol con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa. Auto-anticuerpos: En los estudios clínicos de la enfermedad de Crohn, el 4% de los pacientes tratados con CIMZIA y el 2% de los pacientes tratados con placebo que habían tenido títulos negativos de ANA en la línea basal, desarrollaron títulos positivos durante los estudios. En los estudios clínicos de los antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA, en pacientes con AR, algunos pacientes han desarrollado ANA. En ambos estudios clínicos, controlados por placebo y de seguimiento con etiqueta abierta para artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, se reportaron de forma poco común síndromes tipo lupus. El impacto del tratamiento a largo plazo con CIMZIA sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes no es conocido. Reacciones de Hipersensibilidad: Se han reportado los siguientes síntomas que pudieran ser compatibles con reacciones de hipersensibilidad, después de la administración de CIMZIA a los pacientes: angioedema, dermatitis alérgica, urticaria, disnea, bochornos, hipotensión, reacciones en el sitio de inyección, ataque general, pirexia, enrojecimiento, enfermedad sérica y síncope (vasovagal). Experiencia posterior a la comercialización: Dado a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos vasculares: vasculitis sistémica se ha identificado durante el uso posterior a la aprobación de los bloqueadores del TNF. Piel: Casos de reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, y la aparición o empeoramiento de la psoriasis (todos los tipos -incluyendo pustulosa y palmoplantar) han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de los bloqueadores del TNF.

Incompatibilidades.

En ausencia de estudios de incompatibilidad, este producto medicinal no debe mezclarse con otros medicamentos.

Conservación.

Almacenar a 2°C - 8°C (en refrigerador). No congelar. Mantener la jeringa pre-llenada en el envase exterior para protegerla de la luz. Instrucciones de uso y manejo:Solución para inyección: Los productos medicinales parenterales deben ser inspeccionados de manera visual en busca de partículas y decoloración antes de su administración, cuando la solución y el contenedor lo permitan. CIMZIA con partículas obvias o decoloración deberá desecharse. En el caso de que el paciente o el personal de cuidado de la salud estén administrando la inyección de CIMZIA, necesitan ser guiados por un profesional del cuidado de la salud en relación con la técnica correcta de inyección y su capacidad para administrar inyección subcutánea de CIMZIA deberá ser supervisada para asegurar la correcta administración. Los lugares apropiados para inyectar incluyen el muslo y el abdomen. Cuando se requiera una dosis de 400 mg (dadas como 2 inyecciones subcutáneas de 200 mg cada una), las inyecciones deberán ocurrir en dos lugares separados en el muslo o el abdomen. No inyectar en el área donde la piel esté sensible, con hematomas, enrojecida o endurecida. Inyección usando la jeringa pre-llenada: CIMZIA debe ser inyectada cuando el líquido esté a temperatura ambiente. Una vez que se retire del refrigerador, llevar CIMZIA a una temperatura ambiente requerirá de hasta 30 minutos. Limpie el sitio de la inyección con el hisopo con alcohol, usando movimientos circulares de adentro hacia afuera. Retire la tapa de la aguja. Cuide de no tocar la aguja y no permitir que la misma entre en contacto con alguna otra superficie. Sostenga la jeringa de tal manera que apunte hacia arriba. Golpee con suavidad la jeringa para empujar las burbujas de aire a la punta. Empuje el émbolo con suavidad para retirar las burbujas. Sostenga la jeringa con la aguja hacia abajo. No toque la aguja con los dedos ni deje que ésta toque alguna superficie. Con cuidado sujete el área de piel limpia con una mano y sosténgala con firmeza. Con la otra mano, sostenga la jeringa en un ángulo de 45 grados con relación a la piel. Con un movimiento corto y rápido, empuje la aguja hasta el tope de la piel. Empuje el émbolo para inyectar la solución. Cuando la jeringa esté vacía, con cuidado remueva la aguja de la piel manteniendo el mismo ángulo en el que fue insertada. Suelte la piel de la primera mano. Usando el pulgar o una gasa, aplique presión sobre el sitio de la inyección durante unos segundos. No frote el área de la inyección. Para evitar que la aguja lastime la piel, los pacientes y los profesionales de la salud no deberán intentar colocar la cubierta de la aguja en la jeringa o taparla de alguna manera. Asegúrese de deshacerse de las agujas y las jeringas de acuerdo con los requerimientos locales.

Sobredosificación.

No se ha establecido la dosis máxima tolerada de certolizumab pegol. Se han administrado dosis de hasta 800 mg por vía sub-cutánea y de 20 mg/kg por vía intravenosa sin reacciones adversas serias. En los casos de sobredosis, se recomienda que los pacientes sean vigilados de forma estrecha por cualquier reacción o efecto adverso, y se establezca el tratamiento sintomático apropiado de forma inmediata.

Presentación.

Solución inyectable en una jeringa pre-llenada. El pH de la solución es de aproximadamente 4.7. La solución es un líquido claro a opalescente que es de incoloro a amarillo, esencialmente libre de partículas visibles.