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TELZIR - Laboratorio Glaxosmithkline

Laboratorio Glaxosmithkline Medicamento / Fármaco TELZIR

Composición.

Cada comprimido contiene 700 mg de fosamprenavir en forma de fosamprenavir de calcio. Lista de excipientes: Celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, polividona K30, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro rojo.

Estudios clínicos.

El APV30001 fue un estudio aleatorio abierto para comparar el tratamiento con TELZIR contra nelfinavir en 249 pacientes ≥ 17 años de edad. Ambas ramas de tratamiento también recibieron abacavir y lamivudina. El promedio plasmático del ARN del VIH-1 había disminuido en 3,13 y 3,37 log10 copias/mL al cabo de la semana 48 en las ramas de TELZIR y nelfinavir, respectivamente. Con base en el cambio promediado en el tiempo desde la línea base en el ARN plasmático del VIH-1 (área bajo la curva promedio menos línea base [AAUCMB por sus siglas en inglés]), el análisis con el que este estudio obtuvo poder para examinar la no inferioridad, el tratamiento con TELZIR demostró que no es inferior al tratamiento con nelfinavir. El número de sujetos que discontinuaron prematuramente por causa de fallo virológico fue significativamente mayor en la rama de nelfinavir (27%) del estudio comparado con el grupo tratado con TELZIR (14%). La eficacia y seguridad de la formulación de TELZIR también está respaldada por los datos de dos estudios en que se coadministró TELZIR con ritonavir. En pacientes sin experiencia con antirretrovirales, TELZIR administrado una vez al día en combinación con dosis bajas de ritonavir como parte de un régimen que incluyó abacavir y lamivudina (dos veces al día) demostró una eficacia comparable con el nelfinavir dos veces al día en combinación con abacavir/lamivudina al cabo de 48 semanas. En el análisis ITT (Rebote o Discontinuación = Fallo (RD=F)), 69% de los sujetos que recibieron TELZIR/ritonavir tuvieron ARN del VIH-1 plasmático por debajo de 400 copias/mL al cabo de la semana 48, (95% en el análisis según protocolo) comparado con 68% (91% en el análisis según protocolo) en la rama de nelfinavir. La gran mayoría de los sujetos que presentaron reducciones en la carga viral a < 400 copias/mL también mostraron reducciones a < 50 copias/mL, 55% en el grupo tratado con TELZIR/ritonavir frente a 53% en el grupo tratado con nelfinavir. En todos los análisis, es posible considerar al régimen de TELZIR/ritonavir como no inferior al nelfinavir, basado en el criterio de valoración a la semana 48 de ARN del VIJ-1 inferior a 400 copias/mL. El número de sujetos que interrumpieron el tratamiento en forma prematura debido al fracaso virológico, fue significativamente mayor en el grupo tratado con nelfinavir (15%) que en el grupo tratado con TELZIR/ritonavir (4%). En los pacientes que fallaron en el último grupo no hubo evidencia de selección de ninguna de las mutaciones primarias o secundarias de resistencia de la proteasas, incluyendo las asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o ritonavir. Esto contrastó con una alta incidencia (56 %) de desarrollo de mutaciones primarias o secundarias en la proteasas en la rama de nelfinavir. La frecuencia de adquisición de mutaciones asociadas con resistencia al INTR (abacavir, lamivudina) administrado concomitantemente fue raramente baja en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir y significativamente más frecuente en los sujetos tratados con nelfinavir (4/32 (13%) y 31/54 (57%) respectivamente (p < 0,001)). La ausencia de desarrollo de resistencia y cualquier resistencia cruzada a otros IPs indica que el fallo de los regímenes que contienen TELZIR/ritonavir no impacta la sensibilidad o respuesta a los regímenes posteriores que contengan inhibidores de la proteasa. En pacientes experimentados con inhibidores de proteasas al darles TELZIR en combinación con dosis bajas de ritonavir una vez al día (1400 mg/200 mg) o dos veces al día (700 mg/100 mg) mostró una eficacia equivalente durante las 24 semanas comparada con la dosis fija de la combinación de lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos veces al día). Cada grupo de tratamiento también recibió dos inhibidores activos de la transcriptasa reversa. Todos los pacientes en este estudio tenían un fracaso de tratamiento con un régimen previo de inhibidores de proteasas. Cada grupo de tratamiento demostró supresión viral medida por el área bajo la curva promedio menos la línea de base (AAUCMB) para la carga viral del ARN del VIH-1 en plasma durante el periodo de estudio de 24 semanas. Ambos regímenes de TELZIR /ritonavir no fueron inferiores al régimen con lopinavir/ritonavir con base en las respuestas del AAUCMB, los valores medios (log10copias/mL) fueron -1,48 para fosamprenavir/ritonavir una vez al día, -1,50 para TELZIR/ritonavir dos veces al día y -1,66 para lopinavir/ritonavir. Pacientes pediátricos y adolescentes: Se ha evaluado la seguridad, el perfil farmacocinético y la respuesta virológica de TELZIR en pacientes pediátricos de 4 semanas a 18 años de edad. El uso de TELZIR en este grupo poblacional está soportado por la evidencia de estudios bien controlados de TELZIR en adultos, con datos adicionales de dos estudios pivotales abiertos de TELZIR en pacientes pediátricos y soportados por datos de seguridad de un tercer estudio. No hay datos disponibles para pacientes pediátricos menores de 4 semanas de edad. Los dos estudios pivotales, APV29005 (TELZIR con o sin ritonavir) y APV20002 (TELZIR con ritonavir), evaluaron esquemas de administración de dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales. El tercer estudio, APV20003, evaluó dosis de TELZIR con ritonavir una vez al día y proveyó información de seguridad adicional. Se determinaron dosis y formulaciones (TELZIR comprimidos o suspensión oral, ritonavir cápsulas o solución oral) por peso y edad de los pacientes. De los 109 pacientes en el estudio APV29005, 20 que no habían recibido inhibidores de proteasa previamente (18 de los cuales no habían recibido tratamiento) recibieron fosamprenavir sin ritonavir, y 49 pacientes que no habían recibido inhibidores de proteasa previamente (23 de los cuales no habían recibido tratamiento) y 40 pacientes que ya habían recibido inhibidores de proteasa anteriormente recibieron fosamprenavir con ritonavir. En el estudio APV20002, 49 pacientes no habían recibido inhibidores de proteasa y 5 ya habían recibido inhibidores de proteasa. En el estudio APV29005, 65% y 60% de los niños de 2 a < 6 años recibiendo fosamprenavir sin ritonavir lograron < 400 copias/mL de ARN del VIH-1 a las semanas 24 y 48 respectivamente. En el estudio APV29005, 71% que no habían recibido inhibidores de proteasa antes y 55% que ya habían recibido inhibidores de proteasa de los niños de 2 a 18 años de edad, recibiendo fosamprenavir con ritonavir lograron < 400 copias/mL de ARN del VIH-1 a la semana 24 (global 64%). A la semana 48, estos valores fueron 73% y 48% (y 62% global) respectivamente. En el estudio APV20002, 72% y 65% de los niños < 2 años de edad, la mayoría de quienes no habían recibido inhibidores de proteasa antes, lograron < 400 copias/mL de ARN del VIH-1 a las semanas 24 y 48 respectivamente. A la semana 24, en el estudio APV29005, el aumento medio en el recuento de células CD4+ fue 350 células/mm3en niños de 2 a < 6 años, que no habían recibido inhibidores de proteasa anteriormente y que estaban recibiendo Fosamprenavir sin ritonavir. En niños de 2 a 18 años de edad recibiendo fosamprenavir con ritonavir, el aumento medio en el recuento de células CD4+ fue 184 células/mm3en el grupo que no había recibido inhibidores de proteasa antes y 150 células/mm3en el grupo que ya había recibido inhibidores de proteasa. A la semana 48, estos valores fueron 340, 217 y 180 células/mm3respectivamente. A la semana 24, en el estudio APV20002, el aumento medio en el recuento de células CD4+ fue 400 células/mm3en lactantes de 4 semanas a < 6 meses de edad y 278 células/mm3en lactantes de 6 meses a < 2 años. A la semana 48, estos valores fueron 210 and 348 células/mm3respectivamente. Datos de seguridad preclínica: En estudios a largo plazo de carcinogenicidad, se administró fosamprenavir oral durante un período de hasta 104 semanas, a dosis de 250, 400 ó 600 mg/kg/día en ratones, y 300, 825 ó 2250 mg/kg/día en ratas. A estos regímenes posológicos, los grados de exposición representaron 0,3 a 0,7 veces (ratones), y 0,7 a 1,4 veces (ratas), de aquellos observados en seres humanos que reciben 1400 mg de TELZIR como monoterapia dos veces al día, así como 0,2 a 0,3 veces (ratones) y 0,3 a 0,7 veces (ratas) los grados de exposición observados en seres humanos que reciben 1400 mg de TELZIR, una vez al día, más 200 mg de ritonavir una vez al día. En los estudios de carcinogenicidad, los grados de exposición representaron 0,1 a 0,3 veces (ratones), y 0,3 a 0,6 veces (ratas), de los observados en seres humanos que reciben 700 mg de TELZIR más 100 mg de ritonavir, dos veces al día. En todos los regímenes posológicos, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones machos; asimismo, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas en ratas machos, a todos los regímenes posológicos, y en ratas hembras a 835 y 2250 mg/kg/día. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos hepatocelulares observados en los roedores; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos. Los estudios realizados con dosis repetidas de fosamprenavir en ratas produjeron efectos resultantes de la inducción enzimática, la cual predispone a que las ratas, pero no los humanos, desarrollen neoplasias tiroideas. Además, en las ratas sólo se observó un aumento en el riesgo para desarrollar hiperplasia de células intersticiales a dosis de 825 y 2250 mg/kg/día, y un aumento en el riesgo para desarrollar adenocarcinomas en el endometrio uterino a dosis de 2250 mg/kg/día. La incidencia de los hallazgos endometriales fue ligeramente superior a la de los controles concurrentes, pero estuvo en el rango basal en las ratas hembras. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos de adenocarcinomas en el endometrio uterino de ratas; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos. Fosamprenavir no resultó mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos estándar in vitro e in vivo. Entre estos ensayos se incluyeron análisis de mutación bacteriana reversa (Ames), linfoma de ratón, micronúcleo de rata y aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. Fosamprenavir produjo intolerancia gastrointestinal y toxicidad del órgano blanco en el hígado de animales en los estudios de toxicidad pre-clínica. En los perros, ocurrieron salivación, vómito, y alteraciones fecales (heces suaves a líquidas) consistentemente en todos los estudios de dosis repetidas con fosamprenavir, produciendo deshidratación y pérdida de electrolitos en varios animales. Se notó toxicidad hepática tanto en ratas como en perros, que consistió en aumentos en las enzimas séricas relacionadas con el hígado, el peso del hígado y hallazgos microscópicos incluyendo necrosis de los hepatocitos. Esta toxicidad hepática puede vigilarse y detectarse en pacientes con pruebas de química sérica para AST, ALT y actividad de la fosfatasa alcalina. Sin embargo, en los humanos la evidencia de efectos hepáticos generalmente se confinó a pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la proteasa. El fosamprenavir es la pro-droga del amprenavir. Es la sal monocálcica del éster de fosfato del amprenavir y es hidrolizada en fosfato inorgánico y en metabolito activo amprenavir a medida que se absorbe en el epitelio intestinal. Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasas del VIH no péptido. Interfiere con la capacidad de la proteasas viral para romper las poliproteínas precursoras necesarias para la replicación viral. Se ha demostrado que el fosamprenavir tiene poca o ninguna actividad antiviral o propiedades de inhibición enzimática in vitro. Cualquier inhibición observada con fosamprenavir en estos estudios se considera debida a cantidades residuales de amprenavir. Mecanismo de acción: El fosamprenavir requiere de metabolismo in vivo para generar la estructura activa, el amprenavir. En ausencia de metabolismo in vivo, fosamprenavir tiene una actividad despreciable en los ensayos enzimáticos y antivirales in vitro, por lo que tales ensayos se realizan usando amprenavir. El amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasas del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa viral para romper las poliproteínas precursoras necesarias para la replicación viral. El amprenavir es un inhibidor potente y selectivo de la replicación in vitro del VIH-1 y VIH-2. En ambientes experimentales aislados, se demostró sinergismo in vitro en combinación con los análogos de los nucleósidos incluyendo la didanosina, zidovudina, abacavir y el inhibidor de proteasas, saquinavir. Se ha demostrado su efecto aditivo in vitro en combinación con indinavir, ritonavir y nelfinavir. La coadministración de ritonavir con TELZIR (a dosis de 700/100 mg, administrados dos veces al día, ó 1400/200 mg, administrados una vez al día, de TELZIR/ritonavir) aumenta el ABC plasmático de amprenavir en aproximadamente el doble y la Ct,ss plasmática de 4 a 6 veces, comparada con los valores obtenidos al administrar TELZIR (a una dosis de 1400 mg administrados dos veces al día) como monofármaco. Resistencia in vitro: Los experimentos en serie han demostrado que la mutación de la proteasas I50V es la clave en el desarrollo de la resistencia al amprenavir in vitro, con la triple variante, I50V+M46I/L+I47V, siendo la que produce un aumento de más de 10 veces en la CI50del amprenavir. Este perfil de resistencia con triple mutación no se ha observado en otros inhibidores de proteasas ya sea en estudios in vitro o en el entorno clínico. Las variantes in vitro resistentes al amprenavir permanecen sensibles al saquinavir, indinavir y nelfinavir, pero mostraron una reducción en la sensibilidad de tres a cinco veces al ritonavir. La triple mutación, I50V+M46I/L+I47V, fue inestable durante el paso in vitro en presencia de saquinavir, con pérdida de la mutación I47V, y el desarrollo de resistencia al saquinavir produjo una re-sensibilización al amprenavir. El paso de la triple mutación en indinavir, nelfinavir o ritonavir, produjo la selección de mutaciones adicionales de las proteasas, conducente a resistencia dual. La mutación I84V, observada transitoriamente in vitro ha sido seleccionada raras veces durante la terapia con amprenavir. Datos adicionales recientes de experimentos con pasajes in vitro también identificaron la selección de las mutaciones de las proteasas I54M y V32I+I47V por el amprenavir. Resistencia in vivo: adultos sin experiencia con inhibidores de proteasas: El perfil de resistencia visto con amprenavir en la práctica clínica es diferente al observado con otros inhibidores de proteasas. Consistente con los primeros experimentos in vitro, el desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia, en muchos casos se asocia con la mutación I50V. Sin embargo, se ha observado que los tres mecanismos alternativos observados durante los experimentos de paso in vitro también producen el desarrollo de resistencia durante el uso de amprenavir en la clínica. El desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia puede incluir las mutaciones I50V ó I54L/M ó V32I+I47V ó, raras veces, I84V. Cada uno de los cuatro patrones genéticos puede ir acompañado de mutaciones secundarias adicionales, en particular M46I/L, y produce virus con reducción en la sensibilidad al amprenavir, se retiene alguna resistencia cruzada al ritonavir, y sensibilidad al indinavir, nelfinavir y saquinavir. La siguiente tabla resume las mutaciones asociadas con el desarrollo de sensibilidad fenotípica reducida al amprenavir en sujetos tratados con amprenavir.

En sujetos sin experiencia con tratamiento, se observaron diferencias significativas con respecto al surgimiento de resistencia tanto al componente IP como al INTR de los regímenes en estudio entre los sujetos que recibieron la combinación TELZIR/ritonavir y aquellos que recibieron TELZIR sin ritonavir así como aquellos que recibieron nelfinavir. No hubo evidencia (0%) de selección por TELZIR/ritonavir de mutaciones primarias o secundarias de las proteasas asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o ritonavir en el estudio APV30002 con sujetos que no habían recibido tratamiento previo con antirretrovirales durante 48 semanas. En contraste, la proporción de sujetos tratados con nelfinavir de la población virológica en el APV30002 que adquirieron las mutaciones primarias de la proteasa D30N y / ó L90M, asociadas con la resistencia al nelfinavir, fue 31% (17/54). Hubo una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con relación a la selección de mutaciones primarias o secundarias de la proteasa (p < 0,001). La resistencia INTR emergente con el tratamiento fue significativamente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir (4/32, 13%) comparados con los sujetos tratados con nelfinavir (31/54, 57%) (p < 0,001). La incidencia de mutaciones en las proteasas (mutaciones PRO) que surgen con el tratamiento asociadas con la resistencia al amprenavir fue significativamente menor en sujetos que recibieron TELZIR/ritonavir una vez al día (0%) comparados con TELZIR dos veces al día sin ritonavir (17%). El surgimiento de resistencia a INTR con el tratamiento también fue marcadamente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir comparados con TELZIR solo (4/32 (13%) contra 16/29 (55%)). Aunque la selección de mutaciones en las proteasas no se ha observado en sujetos en el estudio APV30002 sin experiencia con TAR, que recibieron TELZIR reforzado con dosis bajas de ritonavir durante 48 semanas, en el caso que el fosamprenavir produzca la selección de mutaciones, sería de anticipar que las mutaciones seleccionadas sean consistentes con las seleccionadas con el amprenavir, principalmente I50V ó I54L/M ó V32I+/-I47V ó I84V. En el estudio APV30001 en sujetos que no habían recibido previamente terapia antirretroviral, se han observado las siguientes mutaciones con TELZIR administrado sin refuerzo con dosis bajas de ritonavir: I54L/M, V32I+I47V y M46I. Es poco probable que la resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa reversa ocurra porque los blancos enzimáticos son diferentes. No se recomienda TELZIR para uso como monoterapia, por la rápida aparición de virus resistentes. Pacientes pediátricos: Los estudios con pacientes pediátricos APV20002 y APV29005 enrolaron 163 sujetos. 34 sujetos habían confirmado falla virológica hasta la semana 48; se obtuvieron datos virales pareados para determinar la resistencia emergente al tratamiento en 22/34 sujetos. Se seleccionaron virus en 9/22 sujetos con falla virológica confirmada quienes habían sido pareados por información de reducción emergente de la susceptibilidad al tratamiento farmacológico. 6 de esos 9 recibieron TELZIR/ritonavir, y cinco ya habían recibido tratamiento, mientras que 3/9 no habían recibido previamente terapia antirretrovíral y recibieron TELZIR sin ritonavir. La susceptibilidad reducida al amprenavir se seleccionó en virus de 5/9 sujetos mientras que 6/9 adquirieron la susceptibilidad reducida por INTR (inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa - NRTIs por sus siglas en Inglés). Las mayores mutaciones asociadas a la resistencia a la proteasa emergieron en virus de cuatro sujetos en la falla virológica inicial. Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico antes de entrar a la circulación sistémica. La conversión de fosamprenavir a amprenavir pareciera ocurrir principalmente en el epitelio intestinal. El ritonavir inhibe el metabolismo del amprenavir, a través de la inhibición de la CYP3A4, produciendo un aumento en las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Después de coadministrar TELZIR y ritonavir, se evaluaron las propiedades farmacocinéticas del amprenavir en sujetos adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se observaron diferencias sustanciales entre estos dos grupos. Para mejorar el sabor y ayudar el cumplimiento del tratamiento, se recomienda que la administración TELZIR suspensión oral se haga con alimentos en niños y adolescentes. Las dosis recomendadas de este grupo se basó en estudios pediátricos donde se administró TELZIR suspensión oral con alimentos, y por lo tanto, se tomaron en cuenta las observaciones del efecto de los alimentos (ver Dosis y Administración). Absorción: Luego de la administración de múltiples dosis orales de 1400 mg de TELZIR dos veces al día, el amprenavir fue rápidamente absorbido con una media geométrica (IC 95%) de la concentración (Cmáx) plasmática máxima en estado estacionario de amprenavir de 4,82 (4,06-5,72) microgramos/mL ocurrió aproximadamente 1,3 (0,8-4,0) horas después de la dosis (tmáx). La media geométrica de la concentración plasmática en estado estacionario más baja (Cmín) de amprenavir fue 0,35 (0,27-0,46) microgramos/mL y el ABC sobre el intervalo posológico fue 16,6 (13,8-19,6) h * microgramos/mL). Las formulaciones TELZIR en comprimidos y en suspensión oral, administradas en ayunas, proporcionaron valores equivalentes de ABC plasmático de amprenavir y, asimismo, la formulación TELZIR en suspensión oral proporcionó una Cmáxplasmática de amprenavir 14% superior a la proporcionada por la formulación oral en comprimidos. La biodisponibilidad absoluta de fosamprenavir en humanos aún no ha sido establecida. La administración de la formulación oral de TELZIR en comprimidos (1400 mg) con una comida rica en grasas no alteró la farmacocinética plasmática de amprenavir comparada con la administración de esta formulación en estado de ayuno. Los comprimidos de TELZIR se pueden tomar con o sin alimentos. Distribución: El volumen de distribución aparente de amprenavir luego de la administración de TELZIR es aproximadamente 430 litros (6 L/kg asumiendo un peso corporal de 70 Kg), lo que sugiere un gran volumen de distribución, con la penetración de amprenavir libremente a los tejidos más allá de la circulación sistémica. El amprenavir tiene un grado de fijación a proteínas plasmáticas de un 90%, aproximadamente. Se fija a la glucoproteína ácida alfa1(GAA) y la albúmina, pero es más afín a la GAA. Metabolismo: Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico en la medida que se absorbe a través del epitelio intestinal. El amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado con menos de un 1% que se excreta inalterado en la orina. La ruta principal de metabolismo es a través de la enzima del citocromo P450 CYP3A4. Por lo tanto, los fármacos que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 deben usarse con precaución cuando se administran concomitantemente con TELZIR (vea Contraindicaciones y Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción). Eliminación: Luego de la administración de TELZIR, la vida media del amprenavir es 7,7 horas. La principal ruta de eliminación del amprenavir es a través del metabolismo hepático con menos de 3% que se excreta inalterado en la orina. Los metabolitos representan aproximadamente 14% de la dosis de amprenavir administrada presente en la orina, y aproximadamente 75% en las heces. Niños: La farmacocinética de amprenavir posterior a la administración de suspensión oral y comprimidos de fosamprenavir, con o sin ritonavir, fue caracterizada en un modelo farmacocinético de población incluyendo 212 sujetos pediátricos infectados con VIH enrolados en tres estudios. Se administró Fosamprenavir sin ritonavir a razón de 30 a 40 mg/kg dos veces al día a niños de 2 a 5 años. Se administró Fosamprenavir con ritonavir a razón de 30 mg/kg de fosamprenavir más 6 mg/kg de ritonavir una vez al día a niños de 2 a 18 años de edad, y como fosamprenavir de 18 a 60 mg/kg más ritonavir 3 a 10 mg/kg a niños de 2 meses a 18 años; el peso corporal basal fluctuó de 3,2 a 103 kg. La depuración aparente de amprenavir disminuyó con el aumento de peso y edad. La depuración aparente ajustada al peso, fue mayor en niños menores de 4 años, sugiriendo que los niños más jóvenes requieren dosis más altas mg/kg de fosamprenavir. Basados en el modelo, los regímenes de dosis recomendados para pacientes pediátricos se precide que mantendrpan una exposición plasmática de amprenavir similar a la de los estudios. El promedio geométrico (95% de intervalo de confianza) de los parámetros farmacocinéticos de amprenavir en estado de equilibrio por esquema de dosificación recomendada y grupo etario en esta población se presentan en las siguientes tablas:

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética del fosamprenavir no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad. Al tratar a los pacientes ancianos, se debe tomar en consideración el potencial de disfunción hepática, renal o cardiaca, enfermedades concomitantes u otras terapias farmacológicas. Insuficiencia renal: No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal. Menos de un 1% de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en la orina. El impacto de la insuficiencia renal en la eliminación del amprenavir debe ser mínimo, por lo tanto, no se consideran necesarios los ajustes a la dosis de TELZIR. Insuficiencia hepática: En el ser humano, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta metabólica y de excreción del amprenavir es la hepática. La farmacocinética plasmática de amprenavir se evaluó en un estudio de dosis repetidas en sujetos adultos infectados con VIH-1 con insuficiencia hepática recibiendo TELZIR con ritonavir comparando con sujetos control con función hepática normal. Para sujetos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh de 5-6), se recomienda un régimen de dosificación de 700 mg de TELZIR dos veces al día con dosificación reducida en frecuencia de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosificación), basados en valores plasmáticos de amprenavir ligeramente mayores Cmax (17%), valores plasmáticos ABC(0-t) de amprenavir ligeramente mayores (22 %), y valores Ctsimilares comparados con sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. Para sujetos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh de 7-9), se recomienda un régimen de dosificación de TELZIR 450 mg dos veces al día con una frecuencia reducida de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosificación). Aunque una dosis de TELZIR 450 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg una vez al día se prevé logre niveles plasmáticos totales Ctde amprenavir 35 % más bajos, se obtendrán valores plasmáticos C de amprenavir libre aproximadamente 67 % más altos, que aquellos observados en sujetos con función hepática normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR con ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. Para sujetos con insuficiencia hepática moderada, el régimen de TELZIR 700 mg una vez al día más ritonavir 100 mg una vez al día logra niveles plasmáticos Cpromediode amprenavir 24 % más bajos, 65 % Ct, más bajos y aproximadamente 42 % más bajos de la fracción no ligada Ct, comparado con sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. Así, un régimen de TELZIR comprimidos en sujetos con insuficiencia hepática moderada no podrían lograr una farmacocinética plasmática de amprenavir comparable al régimen de TELZIR/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día en sujetos con función hepática normal. Por lo que se debe usar TELZIR suspensión oral para el tratamiento de este grupo poblacional. En sujetos con insuficiencia hepática grave (puntuación de 10-13 en la escala de Child-Pugh), la administración de una dosis reducida de 300 mg de TELZIR dos veces al día con una frecuencia posológica reducida de 100 mg de ritonavir una vez al día, produjo un decremento de 19% en la Cmax plasmática de amprenavir, un decremento de 23% en el ABC(0-t) y un decremento de 38% en los valores Ct, pero se alcanzaron valores Ctde amprenavir libre en el plasma similares a los alcanzados en sujetos con una función hepática normal que recibían el régimen posológico estándar de 700 mg/100 mg de TELZIR con ritonavir administrados dos veces al día. A pesar de la reducción en la frecuencia posológica de ritonavir, los sujetos con insuficiencia hepática grave experimentaron un incremento de 64% en la Cmax de ritonavir, un incremento de 40% en la Cavg (por sus siglas en Inglés, average steady-state concentration) de ritonavir y un incremento de 38% en la C de ritonavir, en comparación con los valores alcanzados en sujetos con una función hepática normal que recibían el régimen posológico estándar de 700 mg / 100 mg de TELZIR con ritonavir administrados dos veces al día. Alternativamente, para sujetos adultos con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh de 10-15): debe usarse TELZIR con precaución y recibir una dosis reducida de 350 mg dos veces al día sin ritonavir. TELZIR suspensión oral debe usarse para alcanzar dosis reducidas en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Indicaciones.

TELZIR está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por el Virus de Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1).

Dosificación.

La terapia la debe iniciar un médico con experiencia en el manejo de infecciones por VIH. TELZIR se administra oralmente, y el comprimido puede ser tomado con o sin alimentos. Dosis bajas de ritonavir pueden aumentar el perfil farmacocinético de amprenavir. No se recomienda usar dosis combinadas de TELZIR con ritonavir más altas que las recomendadas (Ver Advertencias). Las dosis orales recomendadas para TELZIR, solo, o en combinación con ritonavir, se dan más adelante. La administración de TELZIR, una vez al día, con o sin dosis bajas de ritonavir, no se recomienda en pacientes adultos que ya hayan recibido inhibidores de la proteasa. No se recomienda la administración de fosamprenavir sin el agregado de una dosis baja de ritonavir en pacientes pediátricos y adolescentes que hayan recibido previamente terapia antirretroviral. Adultos (18 años de edad o mayores): Pacientes que no habían recibido tratamiento previamente: TELZIR 1400 mg dos veces al día (sin ritonavir). TELZIR 1400 mg una vez al día más ritonavir 100 ó 200 mg una vez al día. TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día. Pacientes que han usado previamente inhibidor de proteasa: TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día. Lactantes, Niños y Adolescentes (de 4 semanas* a 17 años de edad): * La suspensión oral de TELZIR es la formulación recomendada para la dosificación más exacta basada en el peso corporal en niños. El régimen para adultos con TELZIR comprimidos, 1400 mg, administrados dos veces al día, puede prescribirse a pacientes pediátricos, que no hayan recibido tratamiento previamente, que pesen mínimo 47 kg y que puedan deglutir comprimidos enteros. El régimen para adultos con TELZIR comprimidos, 700 mg dos veces al día, más 100 mg de ritonavir dos veces al día, para pacientes que hayan o no recibido inhibidores de proteasa, puede prescribirse a niños y adolescentes que pesen mínimo 39 kg y puedan deglutir comprimidos enteros. Los comprimidos pueden ser administrados con o sin alimento. Niños (menores de 4 semanas de edad): La seguridad y eficacia de TELZIR no ha sido establecida en esta población de pacientes. Ancianos: Aún no se ha estudiado la farmacocinética del fosamprenavir en pacientes mayores de 65 años de edad (Vea Propiedades farmacológicas). Insuficiencia renal: No se considera necesario ajustar la dosis de fosamprenavir en pacientes con insuficiencia renal (Vea Propiedades farmacológicas). Insuficiencia hepática: En el hombre, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático. Para adultos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh: 5-6): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg dos veces al día sin ritonavir ó 700 mg de TELZIR dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día. Para adultos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh: 7-9): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg de TELZIR dos veces al día sin ritonavir ó 450 mg de TELZIR dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día. Debe utilizarse la suspensión oral de TELZIR para administrar la última dosis señalada Para adultos con insuficiencia hepática severa (calificación Child-Pugh: 10-15): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 350 mg dos veces al día, sin ritonavir ó 300 mg de TELZIR dos veces al día con 100 mg de ritonavir una vez al día. Debe utilizarse la suspensión oral de TELZIR para lograr estas dosis. Inclusive con estos ajustes posológicos en adultos con insuficiencia hepática, algunas personas podrían experimentar concentraciones plasmáticas de amprenavir y ritonavir superiores a las anticipadas, debido a la variabilidad interpacientes. Por lo tanto, se deben realizar pruebas adecuadas de laboratorio para conocer la función hepática antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos durante el tratamiento (Véase Advertencias). No hay dosis recomendada para niños (de 4 semanas a menores de 12 años de edad) y adolescentes (12 a 17 años de edad) con insuficiencia hepática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al fosamprenavir, amprenavir o cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación. La formulación TELZIR no debe administrarse concomitantemente con medicamentos cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, o ambos, como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensión (por ejemplo, el bloqueador alfa alfuzosina), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam, quetiapina) o vasoespasmo periférico e isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (Vea Interacciones). La combinación de TELZIR/Ritonavir no debe administrarse concomitantemente con sildenafil cuando se utilice en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (para el uso de sildenafil en pacientes con disfunción eréctil, véase Advertencias e Interacciones). Existe un mayor potencial de eventos adversos serios asociados con sildenafil. Si la formulación Telzir se coadministra con ritonavir también se contraindican los agentes antiarrítmicos flecainida y propafenona. Favor de consultar la información completa sobre prescripción del ritonavir para conocer otras interacciones medicamentosas potenciales. No se debe administrar la formulación de TELZIR concomitantemente con rifampicina por las grandes disminuciones esperadas en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (Vea Interacciones).

Reacciones adversas.

En estudios clínicos controlados (n = 166) realizados en adultos, se ha estudiado la seguridad de la formulación TELZIR en combinación con otros agentes antirretrovirales. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia (en más de un 5% de los sujetos adultos tratados) consistieron en efectos gastrointestinales (náuseas y diarrea) y exantema. La mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia con TELZIR fueron de intensidad leve a moderada, de iniciación temprana y, en raras ocasiones, limitantes del tratamiento. Para muchos de estos casos, no es claro si los efectos se relacionaron con TELZIR, con la terapia concomitante empleada para tratar la enfermedad ocasionada por el VIH, o si fueron el resultado del proceso patológico. La mayoría de los efectos adversos que se presentan a continuación proviene de dos estudios clínicos realizados a gran escala en pacientes adultos. Se incluyeron los efectos adversos clínicos más frecuentes, relacionados con los fármacos del estudio, de intensidad por lo menos moderada (Grado 2 o más) y que se presentaron en cuando menos 2% de los sujetos. Los efectos adversos se listan por sistema MedDRA y por clase de sistema/órgano. Trastornos metabólicos y nutricionales:Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia (Véase Advertencias). Trastornos del sistema nervioso:Cefalea, parestesia oral. Trastornos cardiacos:Infarto de miocardio. Trastornos gastrointestinales:Diarrea, náuseas y vómito. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Exantema, Síndrome de Stevens Johnson, angioedema. Durante la terapia, es posible que se presenten erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulares, con o sin prurito. Generalmente, el exantema se resolverá espontáneamente sin la necesidad de suspender el tratamiento con TELZIR. En caso de que se presente exantema severo, o en caso de exantema de intensidad leve o moderada que esté asociado con signos sistémicos o mucosos, se deberá suspender definitivamente la terapia con TELZIR (véase Advertencias). Trastornos renales y urinarios:Litiasis renal. Trastornos generales y en el sitio de administración:Fatiga. Se observó un perfil similar de efectos adversos en las pruebas clínicas de TELZIR administrado en combinación con dosis bajas de ritonavir (n = 534). En algunos pacientes se han comunicado casos de redistribución lipídica, incluyendo una disminución en la grasa periférica subcutánea, un aumento en la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria y una acumulación de grasa retrocervical (joroba de búfalo), al administrar un régimen antirretroviral que incluye algún inhibidor de la proteasa. También se han comunicado anormalidades metabólicas, incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, al administrar un régimen que incluye algún inhibidor de la proteasa. Se han comunicado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglicemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa (véase Advertencias). Han surgido comunicaciones de aumentos en las concentraciones de creatina-fosfocinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiolisis, al administrar inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósido. Se han producido comunicaciones de aumentos en el sangrado espontáneo en pacientes hemofílicos que recibieron terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa (véase Advertencias). En general, las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas que podrían esperarse que se relacionen potencialmente con el tratamiento con TELZIR consisten en aumentos en las concentraciones de aminotransferasas, lipasas, así como hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Pacientes pediátricos:el perfil de seguridad de TELZIR con ritonavir en pacientes pediátricos se basa en los datos de seguridad integrada de dos estudios (APV29005 y APV20003) en los que 158 sujetos infectados con VIH de entre 2 y 18 años que recibieron TELZIR con ritonavir e inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosidica como terapia de base, y datos de seguridad de un tercer estudio (APV 20002) en el cual 59 sujetos infectados por VIH-1 con edades entre 4 semanas a < 2 años, que recibieron TELZIR con ritonavir e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa como terapia de base (de ellos, 5 recibieron sólo dosis únicas de TELZIR con o sin ritonavir) (ver Estudios Clínicos). El perfil de seguridad de TELZIR sin dosis bajas de ritonavir en niños se basa en un estudio de cohortes de 20 pacientes de 2 a 6 años de edad del estudio APV29005. El perfil general de seguridad de TELZIR con o sin ritonavir en pacientes pediátricos fue comparable al observado en estudios clínicos con adultos. El vómito se presentó más frecuentemente entre los pacientes pediátricos, particularmente en aquellos que recibieron TELZIR sólo. En la mayor parte fue leve, aunque el vómito llevó a la descontinuación de TELZIR en un pequeño número de pacientes.

Advertencias.

Se debe advertir a los pacientes que la formulación TELZIR, o cualquier otra terapia antirretroviral vigente, no cura el VIH, aún pueden desarrollar infecciones oportunistas, y otras complicaciones de la infección por el VIH. No se ha demostrado que las terapias antirretrovíricas actuales, incluyendo TELZIR, prevengan el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando las precauciones adecuadas. TELZIR contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce el potencial de sensibilidad cruzada entre fármacos de la clase sulfonamida y TELZIR. En estudios pivotales realizados con TELZIR, no se encontró evidencia de un aumento en el riesgo de ocurrencia de exantemas en pacientes con antecedentes de alergia a las sulfonamidas que recibieron TELZIR, frente a aquellos que recibieron TELZIR y no presentaron alergias a las sulfonamidas. Sin embargo, la formulación TELZIR debe emplearse con precaución en aquellos pacientes con alergias conocidas a las sulfonamidas. No se han establecido la farmacocinética, seguridad y eficacia de TELZIR en niños menores de 4 semanas. El uso de TELZIR con ritonavir, a dosis superiores a las aprobadas, ha producido elevaciones en las concentraciones de aminotransferasas en algunas personas, por lo cual no se recomienda su uso. Insuficiencia hepática/renal:La ruta principal para el metabolismo y excreción del amprenavir es a través del hígado, por lo que se debe tener precaución y usar dosis reducidas al administrar TELZIR, con o sin ritonavir a pacientes adultos con insuficiencia hepática leve o moderada o grave, (Vea Dosificación). Existe la posibilidad de que los pacientes con hepatitis B o C subyacente, o que presenten elevaciones muy marcadas en las concentraciones de aminotransferasas antes del tratamiento, se encuentren en mayor riesgo de desarrollar aumentos en las concentraciones de aminotransferasas. Antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos de tiempo durante el tratamiento, deberán realizarse pruebas de laboratorio adecuadas. Debido a la insignificante depuración renal del amprenavir, no se esperan concentraciones plasmáticas aumentadas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que el amprenavir exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, es poco probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal lo remuevan significativamente. Medicamentos - interacciones potenciales: Amprenavir, al igual que otros inhibidores de las proteasas del VIH es un inhibidor de la enzima citocromo P450 3A4. No se debe administrar TELZIR concomitantemente con medicamentos que tengan una ventana terapéutica estrecha y sean sustratos del CYP3A4. También existen otros agentes que pueden dar como resultado interacciones farmacológicas serias y/o potencialmente fatales, por lo que se aconseja tener cuidado cuando se coadministra fosamprenavir con productos medicinales que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 (Vea Contraindicaciones e Interacciones). No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y halofantrina, ya que podrían producirse aumentos en las concentraciones de halofantrina, lo cual elevaría potencialmente el riesgo de incidencia de efectos adversos graves, como por ejemplo arritmias cardiacas (Véase interacciones). No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y delavirdina, debido a que se han observado reducciones significativas en las concentraciones de este último fármaco (Véase interacciones). No se recomienda la administración concomitante de TELZIR (sin ritonavir) y raltegravir debido a que se ha observado una significativa reducción en las concentraciones de ambos amprenavir y raltegravir (véase Interacciones). Inhibidores de la proteasa del virus de la Hepatitis C (HCV por sus siglas en inglés):Inhibidores de la proteasa del HCV tienen similitud estructural con inhibidores de la proteasa del VIH, y hay evidencia que sugiere que comparten rutas metabólicas comunes. La coadministración de TELZIR con ritonavir y telaprevir resulta en una reducida exposición en estado de equilibrio a amprenavir y telaprevir, con la posibilidad de que haya concentraciones sub-terapéuticas. No se recomienda la coadministración de TELZIR con ritonavir y telaprevir (véase Interacciones). Se ha reportado interacción farmacocinética entre boceprevir y algunos inhibidores de la proteasa del VIH en combinación con ritonavir, derivando en concentraciones disminuidas de los inhibidores de la proteasa del VIH, y, en algunos casos, disminución en las concentraciones de boceprevir. Aunque no se ha estudiado la co-administración de TELZIR con ritonavir y boceprevir, es posible una interacción similar, por lo tanto, no se recomienda la coadministración. Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de TELZIR con simvastatina o lovastatina debido al aumento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Se debe tener precaución al emplear TELZIR en forma concomitante con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor grado a través de la CYP3A4. En esta situación, se debe considerar hacer una reducción en la dosis de atorvastatina. Si se indica un tratamiento con algún inhibidor de la reductasa HMG-CoA, se recomienda pravastatina o fluvastatina (Véase Interacciones). No se recomienda el uso concomitante de TELZIR con ritonavir y propionato de fluticasona, u otros glucocorticoesteroides metabolizados por la isoenzima CYP3A4, a menos que el beneficio potencial del tratamiento exceda el riesgo de experimentar efectos sistémicos debidos a corticoesteroides, incluyendo Síndrome de Cushing y supresión adrenal (Véase interacciones). Aunque la(s) isoenzima(s) responsables del metabolismo del bepridil no ha(n) sido elucidada(s), las rutas metabólicas primariamente responsables del metabolismo del bepridil están mediadas por el sistema enzimático CYP450. Debido a que el amprenavir es un inhibidor de la isoenzima CYP 3A4, la isoenzima CYP450 más comúnmente responsable del metabolismo del fármaco, y debido al aumento en la exposición plasmática al bepridil el riesgo de arritmia potencialmente fatal puede aumentar, por lo que se requiere cuidado cuando se coadministran fosamprenavir y bepridil. Pueden ocurrir interacciones farmacológicas serias y/o potencialmente fatales entre amprenavir y amiodarona, lidocaína (sistémica), antidepresivos tricíclícos, quinidina y warfarina. Se recomienda vigilar las concentraciones (warfarina - vigilar el Coeficiente Internacional Normalizado) de estos agentes, ya que esto minimiza el riesgo de que se presenten problemas potenciales de seguridad con el uso concomitante. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, Sildenafil) para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben tratamiento con TELZIR. Se esperaría que el uso concomitante de TELZIR con inhibidores de PDE5 aumentara sustancialmente las concentraciones de este inhibidor, lo cual podría dar lugar a efectos adversos asociados con el inhibidor de PDE5, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y priapismo. (Véase Interacciones). La coadministración de amprenavir con rifabutina produce un aumento del 200% en las concentraciones plasmáticas de rifabutina (área bajo la curva - ABC). Se recomienda una reducción en la dosis de rifabutina de al menos 50% de la dosis recomendada y que se vigile clínicamente a los pacientes cuando se administra con TELZIR. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con TELZIR y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Se debe instituir una vigilancia clínica de los pacientes (Véase Interacciones). No se recomienda el uso concomitante de TELZIR y productos que contengan Hypericum perforatum (también conocido como Hierba de San Juan). Un estudio farmacocinético con indinavir indica que el Hypericum perforatum puede reducir las concentraciones séricas de amprenavir cuando se administran concomitantemente (Véase Interacciones). Debido a que puede haber un riesgo incrementado de elevación de las aminotransferasas hepáticas, así como alteraciones en las concentraciones hormonales por la coadministración de TELZIR, ritonavir y anticonceptivos orales, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos en mujeres con potencial de procreación (Véase Interacciones). No se dispone de información relacionada con la administración concomitante de TELZIR y ritonavir con estrógenos y/o progestágenos, cuando se utilizan en terapias de reemplazo hormonal. Aún no se establecen los perfiles de eficacia y seguridad de estas terapias con TELZIR y ritonavir. Exantema/reacciones cutáneas:La mayoría de los pacientes con exantema leve a moderado pueden continuar la terapia con TELZIR. La administración de antihistamínicos adecuados (por ejemplo, diclorhidrato de cetirizina) pueden reducir el prurito y acelerar la resolución del exantema. Se han comunicado reacciones cutáneas severas y potencialmente mortales, con inclusión del síndrome Stevens-Johnson, en menos del 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo clínico. Se debe discontinuar permanentemente el tratamiento con TELZIR en caso de exantema severo, o en caso de exantema de moderada intensidad con síntomas sistémico o de mucosas. (Véase Reacciones Adversas). Pacientes hemofílicos:Se ha informado de aumentos en el sangrado, incluyendo hematomas y hemartrosis espontáneos en la piel de pacientes hemofílicos tipo A y B, tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró adicionalmente el factor VIII. En más de la mitad de los casos comunicados, el tratamiento con inhibidores de las proteasas continuó o se reinició si hubiera sido discontinuado. Se ha propuesto una relación causal, aunque no se han dilucidado los mecanismos de acción. Por tanto, se debe advertir a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de un aumento del sangrado. Hiperglicemia:Se ha informado la aparición de casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglicemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes tratados con terapia antirretroviral, incluyendo inhibidores de las proteasas. Algunos pacientes debieron iniciar o ajustar la dosis de insulina o agentes hipoglicémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, ocurrió cetoacidosis diabética. No se ha establecido aún una relación causal entre la terapia con inhibidores de proteasas y estos eventos. Redistribución de grasa corporal:La terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes con un inhibidor de proteasas, se asocia con una redistribución/acumulación de grasa corporal en algunos pacientes. Aún no se ha establecido una relación causal. Elevaciones de lípidos:El tratamiento con TELZIR ha provocado un incremento en la concentración de triglicéridos y colesterol. Deben realizarse pruebas de triglicéridos y colesterol previamente al inicio de la terapia con TELZIR y a intervalos periódicos durante la terapia. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado. Síndrome de Reconstitución Inmunitaria: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune severa al momento de iniciar la Terapia Antirretroviral (TAR), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumococystis jirovecii (P. carinii). Se debe evaluar, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Se ha reportado la ocurrencia de enfermedades autoimmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barre) en el contexto de la reconstitución inmunitaria, sin embargo, el tiempo de aparición es más variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces pueden ser de presentación atípica.

Interacciones.

Se han realizado estudios sobre la farmacocinética de interacciones farmacológicas específicas entre fosamprenavir y otros medicamentos. Además, estudios extensos sobre interacciones han sido realizados entre amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir, y otros medicamentos. Dado que el fosamprenavir se convierte rápido y extensamente a amprenavir en el epitelio intestinal, y debido a que el fosamprenavir brinda exposiciones plasmáticas de amprenavir comparables a las formulaciones de amprenavir, los estudios de las interacciones farmacológicas realizados con éste se pueden extrapolar al fosamprenavir. Sólo se han llevado a cabo estudios de interacciones en adultos. Interacciones que involucran la CYP3A4: Amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir se metaboliza principalmente en el hígado por la CYP3A4. Por tanto, los fármacos que comparten esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la farmacocinética del amprenavir. De manera similar, la administración del fosamprenavir puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica (Vea Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones). El ritonavir es un potente inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450. El ritonavir también inhibe la CYP2D6 e induce las CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, y la glucuronosil transferasa. El amprenavir es un inhibidor menos potente de la CYP3A4 que el ritonavir. Se debe consultar la información completa de prescripción para ritonavir en caso de usar dosis bajas de ritonavir para mejorar el perfil farmacocinético del amprenavir. Asociaciones contraindicadas (Véase Contraindicaciones): No se debe administrar TELZIR concomitantemente con medicamentos, cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos, y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves y/o potencialmente fatales como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensión (por ejemplo, el bloqueador alfa alfuzosina), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam, quetiapina) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (Vea Contraindicaciones). Otros medicamentos que, debido al papel de la CYP3A4 en el metabolismo de amprenavir, podrían interactuar potencialmente de la forma en que se discute al final de esta sección, bajo el subtítulo "Otros medicamentos". La combinación de TELZIR/ritonavir no debe administrarse concomitantemente con sildenafil cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Existe un mayor potencial de eventos adversos serios asociados con sildenafil (véase Contraindicaciones). La rifampicina reduce el área bajo la curva (ABC) plasmático de amprenavir en aproximadamente un 82%. TELZIR no se debe administrar concurrentemente con rifampicina debido a que se esperan grandes disminuciones de las concentraciones plasmáticas de amprenavir (Véase Contraindicaciones). Asociaciones adicionales, precauciones para su uso: Agentes antirretrovirales: Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: Efavirenz:se ha visto que el efavirenz disminuye la Cmáx, ABC, y Cmin,ssdel amprenavir en aproximadamente 40% en adultos. No se pueden dar recomendaciones posológicas para la coadministración de TELZIR y efavirenz. La administración concurrente de efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZIR y ritonavir una vez al día (fosamprenavir 1400 mg una vez al día y ritonavir 200 mg una vez al día) disminuyó el ABC plasmática de amprenavir en 13% y la Cminen 36%. Un aumento en la dosis de ritonavir a 300 mg una vez al día mantuvo las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Cuando se coadministró el efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZIR y ritonavir dos veces al día (fosamprenavir 700 mg dos veces al día y ritonavir 100 mg dos veces al día) las concentraciones plasmáticas de amprenavir no cambiaron significativamente. Nevirapina:Al administrar concomitantemente TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día), se produjo una disminución en el ABC, la Cmáxy la Cminde amprenavir del 33%, 25% y 35% respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cminde nevirapina sufrieron un aumento del 29%, 25% y 34%, respectivamente. No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de TELZIR y nevirapina. Se recomienda tener precaución al emplear estos medicamentos de manera concomitante, ya que TELZIR podría perder eficacia debido a las concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas. Cuando TELZIR se combina con ritonavir, el efecto de la nevirapina se compensa parcialmente por el efecto farmacocinético de refuerzo del ritonavir. El ABC y la Cminde amprenavir sufrieron un decremento del 11% y 19%, respectivamente, mientras que la Cmáxpermaneció inalterada al administrar concomitantemente TELZIR (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día). El ABC, la Cmáx y la Cminde nevirapina sufrieron un aumento del 14%, 13% y 22%, respectivamente. Por tanto, si se administra nevirapina en combinación con TELZIR (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día), no es necesario realizar ajustes en la dosificación. Aún no se estudia el régimen de dosificación de TELZIR con ritonavir administrados una vez al día. Delavirdina:al administrarse concomitantemente con amprenavir, el ABC, la Cmáx y la Cmin de delavirdina disminuyeron en 61%, 47% y 88% respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmin de amprenavir aumentaron en 130%, 40% y 125% respectivamente. Debido a las considerables reducciones en las concentraciones de delavirdina, no se recomienda la administración concomitante de TELZIR con delavirdina. (Véase Advertencias). No se pueden hacer recomendaciones posológicas para la coadministración de TELZIR y delavirdina. Se aconseja tener cuidado, de utilizarse estos productos medicinales concomitantemente, ya que la delavirdina puede ser menos efectiva por causa de concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas. Inhibidores nucleósidos / nucleótidos de la transcriptasa: No se considera necesario realizar ajustes en la dosis cuando se coadministran los siguientes agentes antirretroviral con TELZIR: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir y tenofovir. Inhibidores de las proteasas: No se puede dar recomendación posológica para el uso de TELZIR en combinación con inhibidores de proteasas, aparte del ritonavir. Los datos disponibles sobre interacciones aparecen en las siguientes secciones. Ritonavir:Se debe reducir la dosis de TELZIR cuando se usa en combinación con ritonavir (Véase Dosificación). Por favor refiérase también a la información para prescribir completa del ritonavir para información sobre interacciones farmacológicas adicionales. Lopinavir/ritonavir:la Cmáx, el ABC y la Cmín de lopinavir no mostraron cambio alguno (en comparación con los valores observados cuando se administraron 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas) cuando se administró la combinación de lopinavir/ritonavir (533 mg/133 mg administrados dos veces al día por dos semanas) con TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día por dos semanas). La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir disminuyeron en un 13%, 26% y 42%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos al administrar una dosis de 700 mg/100 mg de TELZIR/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas. Aún no se establecen las dosis adecuadas de la combinación, respecto a la seguridad y eficacia. Indinavir:Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con indinavir (800 mg tres veces al día, en ayunas), aumentaron la Cmáx, ABC, y Cmínen estado estable de amprenavir en 18%, 33%, y 25%, respectivamente. Comparadas con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmínen estado estable de indinavir disminuyeron en 22%, 38%, y 27%, respectivamente. Saquinavir:Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con saquinavir (800 mg tres veces al día, alimentados), la Cmáx, ABC y Cmínen estado estable de amprenavir disminuyeron en 37%, 32% y 14% respectivamente. Comparados con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmínen estado estacionario de saquinavir aumentó en un 21%, disminuyó 19% y disminuyó 48% respectivamente. Nelfinavir:se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados con nelfinavir concomitante (750 mg tres veces al día, alimentados), la Cmáx, y Cmínde amprenavir en estado estacionario disminuyó en un 14% y aumentó 189% respectivamente. Comparados con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmínen estado estable de nelfinavir aumentaron 12%, 15%, y 14%, respectivamente. Atazanavir:La coadministración de TELZIR (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con atazanavir (300 mg una vez al día) durante 10 días no produjo efecto alguno en el perfil farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario. El ABC (0-t) plasmático del atazanavir sufrió un decremento de 22%, la Cmáxdisminuyó 24% y la Ctpermaneció inalterada en lo que respecta a los valores obtenidos a partir de la administración de atazanavir (300 mg una vez al día) más ritonavir (100 mg una vez al día). Inhibidores de la Integrasa: Raltegravir:La coadministración de 1400 mg de TELZIR dos veces al día y 400 mg de raltegravir dos veces al día en voluntarios sanos resultó en la disminución de las concentraciones en plasma (valores en ayunas) de amprenavir (Cmín disminuida al 33%) y raltegravir (Cmín disminuida al 68%). No es recomendable la coadministración de TELZIR (sin ritonavir) y raltegravir debido a que puede resultar en una potencial concentración sub-terapéutica en plasma de amprenavir (Véase Advertencias). Se observaron reducciones en amprenavir Cmín de 19-33% y raltegravir Cmín de 36-54% seguido de la coadministración de 700 mg /100mg de TELZIR /ritonavir dos veces al día y 400 mg de raltegravir dos veces al día. Se observaron reducciones en amprenavir Cmín de 17-50% y raltegravir Cmín de 25-41% seguido de la coadministración de 1400 mg /100 mg TELZIR /ritonavir una vez al día y 400mg de raltegravir dos veces al día. El significado clínico de estas reducciones es desconocido. Antagonistas de los receptores CCR5: Maraviroc:Se observó disminución del 36% de amprenavir C12hcuando se co-administró fosamprenavir 700 mg y ritonavir 100 mg dos veces al día con maraviroc 300 mg dos veces al día, y una disminución de 15% en amprenavir C24hcuando se co-administró fosamprenavir 1400 mg y ritonavir 100 mg una vez al día con maraviroc 300 mg una vez al día. Los estudios clínicos mostraron eficacia comparable entre fosamprenavir/ritonavir más maraviroc 150 mg dos veces al día, y otros IP combinados con maraviroc 150 mg dos veces al día. Aumenta la exposición aproximadamente al doble de Maraviroc cuando se administra con fosamprenavir/ritonavir. Si se coadministra maraviroc con fosampren

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con TELZIR .

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