INHIBACE PLUS

Inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y diurético. Código ATC: C09BA08.

Composición.

Principio activo: cilazapril e hidroclorotiazida. Comprimidos recubiertos de 5 mg de cilazapril y 12.5 mg de hidroclorotiazida. Excipientes: Lactosa, almidón de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa, talco, fumarato estearílico de sodio, dióxido de titanio y óxido de hierro rojo. Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos. Vía de administración: Uso oral. Declaración de esterilidad / radiactividad: No procede.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Inhibace Plus es una combinación de cilazapril (un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA)), e hidroclorotiazida (un diurético tiazídico). Dado que el cilazapril y la hidroclorotiazida en combinación tienen un efecto hipotensor aditivo, es mayor el porcentaje de pacientes que responden satisfactoriamente a su administración conjunta que a cualquiera de ellos por separado. Inhibace Plus se caracteriza por una alta eficacia en el tratamiento de la hipertensión y un efecto mantenido durante 24 horas. El cilazapril se transforma en el metabolito activo cilazaprilato, un inhibidor de la ECA de acción específica y prolongado, que bloquea el sistema renina-angiotensina-aldosterona y por lo tanto la conversión de la angiotensina I inactiva en angiotensina II, que es un potente vasoconstrictor. La hidroclorotiazida es un diurético. Incrementa la actividad de la renina plasmática y la secreción de aldosterona, lo que resulta en un descenso del potasio sérico. Al bloquear el eje renina-angiotensina-aldosterona, el cilazapril atenúa la pérdida de potasio asociada al uso del diurético. Dada la complementariedad de los mecanismos de acción del cilazapril y la hidroclorotiazida, su uso concomitante se traduce en un mayor efecto hipotensor. Ensayos clínicos / Eficacia: Estudios realizados con Inhibace Plus han demostrado que la combinación del cilazapril e hidroclorotiazida administrada una vez al día a varias dosis, reducen la presión arterial sistólica y diastólica estadística y clínicamente en comparación con el placebo 24 horas después de la administración. La combinación en varias dosis produjo una mayor reducción estadística y clínicamente significativa de la presión sanguínea que cualquiera de ellos por separado. En los pacientes que no responden a cilazapril 5 mg administrado como monoterapia, la adición de hidroclorotiazida en una dosis baja de 12,5 mg una vez al día, mejora sustancialmente la respuesta al tratamiento. La combinación es eficaz independientemente de la edad, el sexo y la raza. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: El cilazapril se absorbe rápidamente tras la toma oral de Inhibace Plus, hidrolizándose a continuación a cilazaprilato, la forma activa. La biodisponibilidad del cilazapril tras la administración oral es del orden del 60%, según los datos de recuperación en la orina. La concentración plasmática máxima del cilazaprilato se alcanza dentro de las 2 horas que siguen a la administración. Tras la administración oral de Inhibace Plus, la hidroclorotiazida se absorbe con rapidez. La concentración plasmática máxima se alcanza dentro de las 2 horas que siguen a la administración. De acuerdo con los datos de recuperación en la orina, la biodisponibilidad es de aproximadamente el 65%. Con dosis crecientes de cilazapril y hidroclorotiazida en la forma farmacéutica combinada aumenta proporcionalmente el área bajo la curva (ABC) para el cilazaprilato y la hidroclorotiazida. Los parámetros farmacocinéticos del cilazaprilato no cambian en presencia de dosis crecientes de hidroclorotiazida. De igual modo, la administración concomitante de cilazapril e hidroclorotiazida no influye en la biodisponibilidad del cilazaprilato, del cilazapril ni de la hidroclorotiazida. La toma de cilazapril e hidroclorotiazida junto con alimentos conduce a un alargamiento de Tmáx de 1,5 y 1,4 horas, respectivamente, así como un descenso de Cmáx del 24% y el 14%, respectivamente, pero sin modificación alguna de la biodisponibilidad global de uno y otro fármaco (ABC de 24 horas), lo que denota una influencia en la velocidad de la absorción, pero no en su magnitud. Eliminación: El cilazaprilato se elimina sin metabolizar por los riñones. Tras la administración de Inhibace una vez al día, su tiempo de vida media efectiva es de 9 horas. La hidroclorotiazida se elimina en gran medida de forma inalterada por los riñones, su tiempo de vida media es de 7 a 11 horas. Farmacocinética en poblaciones especiales: Insuficiencia renal:En pacientes con insuficiencia renal se han observado concentraciones plasmáticas de cilazaprilato más elevadas que en los pacientes con función renal normal, dado que la eliminación del fármaco se reduce cuando el aclaramiento de creatinina es menor. No existe eliminación en los pacientes con insuficiencia renal completa, pero la hemodiálisis reduce en cierta medida la concentración de cilazapril y de cilazaprilato. Ancianos:En pacientes ancianos cuya función renal es normal para su edad, las concentraciones plasmáticas de cilazaprilato pueden ser hasta un 40% mayores, y el aclaramiento hasta un 20% menor, que en pacientes más jóvenes. Insuficiencia hepática:En pacientes que sufren cirrosis hepática se ha observado un aumento de las concentraciones plasmáticas y una reducción de la eliminación plasmática y renal, con mayor efecto sobre el cilazapril que sobre su metabolito activo, el cilazaprilato. Datos preclínicos sobre seguridad: La toxicidad aguda del cilazapril es baja. Las dosis letales medias en ratas, ratones y macacos de Java eran superiores a 2.000 mg/kg peso corporal. La toxicidad oral aguda del cilazapril en ratones no se incrementó por la combinación con hidroclorotiazida. Como con otros IECA, el riñón fue el órgano primario de la toxicidad sistémica en los estudios de toxicidad subcrónica y crónica. Los resultados incluían valores elevados de urea y creatinina en plasma, con engrosamiento de las arteriolas glomerulares, ocasionalmente en asociación con hiperplasia de las células yuxtaglomerulares. Se demostró que estos cambios eran reversibles y obedecían a una hiperactividad farmacodinámica del cilazapril, la cual se produce solamente con dosis muy superiores a las dosis terapéuticas para el ser humano (40 o más veces superiores a la dosis máxima recomendada en el ser humano, de 5 mg). Los estudios de toxicidad subcrónica y crónica con hidroclorotiazida en ratas y perros no mostró hallazgos notables, excepto por los cambios en el equilibrio de electrólitos (hipocalemia). Los estudios con la combinación de cilazapril e hidroclorotiazida mostró hallazgos similares a los observados con el cilazapril solo. Los efectos principales de la combinación de cilazapril e hidroclorotiazida fueron la atenuación de la pérdida de potasio inducida por tiazidas y disminución de la actividad motora a dosis altas en monos. Carcinogenicidad: No se observó ningún indicio de carcinogenicidad del cilazapril ni ningún hallazgo notable con la hidroclorotiazida en ratones y ratas. No se realizaron pruebas de carcinogenicidad con la combinación. Mutagenicidad: El cilazapril no tuvo ningún efecto mutágeno ni genotóxico en diversas pruebas de mutagenicidad in vitroe in vivo.La combinación de cilazapril con hidroclorotiazida no mostró hallazgos notables en el efecto mutagénico en el caso de tratamiento terapéutico. Trastornos de la fecundidad: El cilazapril no afectó a la fecundidad de las ratas macho ni de las ratas hembra. No se llevaron a cabo estudios preclínicos con la combinación de cilazapril con hidroclorotiazida en la etapa pre, postnatal ni en la fecundidad.Teratogenicidad: El cilazapril no fue teratógeno en ratas ni en macacos de Java. Como con otros IECA, en las ratas se observaron signos de fetotoxicidad. Los principales efectos consistieron en un aumento de la tasa de pérdida preimplantación y una disminución de los fetos viables. Estos efectos se produjeron solamente con una dosis de 50 mg/kg, muy superior a las dosis terapéuticas para el ser humano (500 o más veces superior a la dosis máxima recomendada en el ser humano, de 5 mg). En las ratas, con 7 mg/kg/día se observó una incidencia ligeramente elevada de dilatación pélvica. No hubo evidencia de teratogenicidad con la combinación de cilazapril e hidroclorotiazida en ratas y ratones.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión en pacientes estabilizados con los componentes de Inhibace Plus administrados por separado en la misma proporción.

Dosificación.

Inhibace Plus debe administrarse una vez al día. Dado que la ingesta de alimentos no influye de manera clínicamente significativa en la absorción, Inhibace Plus puede administrarse antes o después de las comidas. La dosis debe tomarse siempre aproximadamente a la misma hora del día. Los comprimidos recubiertos no deben masticarse o triturarse y deben ser ingeridos con un vaso de agua. Pautas posológicas especiales: Pacientes con insuficiencia renal:en los pacientes con insuficiencia renal grave que precisen tratamiento diurético concomitante, es preferible combinar con un diurético del asa que con una tiazida. Por consiguiente, Inhibace Plus no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min), (v. Advertencias). Cirrosis hepática:No se han realizado estudios farmacocinéticos con Inhibace Plus en pacientes con cirrosis hepática. El Inhibace Plus debe debe administrarse con gran precaución en el caso de que pacientes con cirrosis hepática requieran tratamiento con Inhibace Plus, ya que podría producirse una hipotensión significativa en pacientes con cirrosis hepática en tratamiento con dosis estándar de inhibidores de la ECA. Tratamiento diurético previo:En pacientes que estén siendo tratados con un diurético por una razón distinta a la hipertensión, les puede sobrevenir ocasionalmente hipotensión sintomática tras la dosis inicial de cilazapril. Para prevenir esta reacción, siempre que sea posible se retirará el diurético 2 a 3 días antes de la primera dosis de Inhibace Plus. Si no es posible interrumpir la toma del diurético, se vigilará a los pacientes durante las primeras horas que siguen a la administración, hasta que se estabilice la presión arterial. Ancianos:En los estudios clínicos, la eficacia y tolerabilidad de cilazapril e hidroclorotiazida, administrados concomitantemente, fueron similares en los pacientes hipertensos de edad avanzada y en los más jóvenes. Aunque los datos farmacocinéticos muestran que el aclaramiento de ambos componentes en pacientes de edad avanzada se redujeron, esto no tuvo consecuencias terapeúticas. (v. Farmacocinética en poblaciones especiales). Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis. Niños:No se ha determinado la seguridad ni la eficacia en niños; por consiguiente Inhibace Plus no es recomendado para administrar a niños.

Contraindicaciones.

Inhibace Plus está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al cilazapril u otros IECA, o bien a las tiazidas u otros derivados de las sulfonamidas. Inhibace Plus está contraindicado en pacientes con antecedentes de angioedema asociado a la terapia con IECA, así como en pacientes con angioedema hereditario o idiopático. Inhibace Plus está contraindicado en pacientes con anuria. Inhibace Plus está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (v. Embarazo y Lactancia).

Reacciones adversas.

Ensayos clínicos: En los estudios clínicos con Inhibace Plus no se han observado reacciones adversas particulares de esta combinación. Las reacciones adversas reportadas (incidencia ≥ 2%) comprenden cefalea, vértigo, fatiga y tos. Alteraciones analíticas: V. Experiencia tras la comercialización (Reacciones adversas). Experiencia tras la comercialización: En asociación con el cilazapril y/u otros IECA, hidroclorotiazida y/u otras tiazidas, y con la terapia combinada, se han observado las reacciones adversas señaladas a continuación. Categorías de frecuencia:Muy frecuente: ≥ 1/10, Frecuente: entre ≥ 1/100 y < 1/10. Poco frecuente: entre ≥ 1/1.000 y < 1/100. Raras veces: < 1/1.000. Reacciones adversas al cilazapril: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raras veces: neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia. Trastornos del sistema inmunitario: Poco frecuente: angioedema (puede afectar a cara, labios, lengua, laringe o tubo digestivo), anafilaxia, síndrome de tipo lupus (síntomas posibles: vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares, velocidad de sedimentación eritrocitaria elevada, eosinofilia y leucocitosis). Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: cefalea. Poco frecuente: disgeusia, accidente isquémico transitorio, ictus isquémico. Trastornos cardíacos: Poco frecuente: infarto al miocardio, taquicardia, palpitaciones, angina de pecho. Trastornos vasculares: Frecuente: mareos. Poco frecuente: hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuente: tos. Trastornos gastrointestinales: Frecuente: náuseas. Raras veces: pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Raras veces: alteración de las pruebas funcionales hepáticas (incluidas transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, gamma glutamiltransferasa) y hepatitis colestásica con o sin necrosis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuente: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, penfigoide bulloso, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, psoriasis (agudización), liquen plano, urticaria, vasculitis, reacciones de fotosensibilidad, erupción cutánea, alopecia, onicólisis. Trastornos del aparato urinario: Raras veces: alteración renal, insuficiencia renal aguda, creatinina sérica elevada, urea elevada en sangre, hipercalemia, hiponatremia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: Frecuente: fatiga. Reacciones adversas a la hidroclorotiazida: Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Poco frecuentes: trombocitopenia, anemia hemolítica, granulocitopenia. Trastornos cardíacos:Poco frecuentes: Arritmia. Trastornos oculares:Poco frecuentes: lagrimeo disminuido, alteración visual. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: náusea. Poco frecuentes: boca seca, sialoadenitis, disminución del apetito. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración:Frecuentes: fatiga. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: ictericia colestásica. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: hipersensibilidad (angioedema, anafilaxia). Trastornos metabólicos y nutricionales: Poco frecuentes: hipopotasemia, hiponatremia, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hipocalciuria, hipovolemia / deshidratación, alcalosis metabólica, hiperglucemia, hiperuricemia, gota, hipercolesterolemia (aumento total, colesterol LDL y VLDL), hipertrigliceridemia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Poco frecuentes: calambres musculares. Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: Mareo. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: alteraciones del sueño, depresión. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: nefritis intersticial, insuficiencia renal. Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Poco frecuentes: disfunción sexual. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: neumonía intersticial aguda, edema pulmonar agudo. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: fotosensibilidad, pseudoporfiria, vasculitis cutánea. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: hipotensión. Descripción de las reacciones adversas:Puede producirse hipotensión al comienzo del tratamiento o al elevar la dosis, especialmente en pacientes en riesgo (v. Advertencias). Los síntomas de hipotensión pueden ser síncope, astenia, mareo o alteración visual. Insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda son más probables en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, estenosis de la arteria renal, disfunción renal preexistente o hipovolemia. Los episodios de accidente isquémico transitorio e ictus isquémico reportados en raras ocasiones en asociación con IECA pueden estar relacionados con hipotensión en pacientes con enfermedad cerebrovascular subyacente. De igual modo, la isquemia miocárdica puede estar relacionada con hipotensión en pacientes con cardiopatía isquémica subyacente. Puede produirse hiperpotasemia en pacientes tratados con Inhibace Plus, aunque con menor frecuencia que en los pacientes en monoterapia con tiazidas. El riesgo de hiponatremia es mayor en las mujeres, pacientes con hipocalemia o ingesta baja en sodio y en los ancianos. Anormalidades de laboratorio: V. Experiencia tras la comercialización (Reacciones adversas).

Advertencias.

Estenosis aórtica / miocardiopatía hipertrófica: Los IECA deben utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardíacos obstructivos (p. ej. estenosis mitral, estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica), dado que el gasto cardíaco no puede elevarse para compensar la vasodilatación sistémica y existe el riesgo de hipotensión grave. Hipotensión: Se debe iniciar el tratamiento con Inhibace Plus sólo después de que los pacientes han sido estabilizados con los componentes del producto combinado administrados por separado en la misma proporción. Los IECA pueden causar hipotensión severa, especialmente al inicio del tratamiento. La hipotensión de la primera dosis es más probable en pacientes con el sistema renina-angiotensina-aldosterona activado, como en la hipertensión vasculorrenal u otras causas de hipoperfusión renal, hiponatremia u hipovolemia o con tratamiento previo con otros vasodilatadores. Estos trastornos pueden coexistir, particularmente en la insuficiencia cardíaca grave. La hipotensión debe tratarse colocando al paciente en decúbito supino y con expansión de la volemia. La administración de Inhibace Plus puede proseguirse una vez restaurada la volemia, pero en una dosis menor, y si la hipotensión persiste, debe suspenderse. En los pacientes en riesgo de hipotensión, el tratamiento con Inhibace Plus debe iniciarse con una dosis baja cuidadosamente ajustada y bajo la supervisión de un médico. Debe tomarse similar precaución en los pacientes con angina de pecho o enfermedad cerebrovascular, en los que la hipotensión puede causar isquemia miocárdica o cerebral. Trastornos hepáticos: Se han descrito casos de disfunción hepática, como valores elevados en pruebas funcionales hepáticas (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, gamma glutamiltransferasa) y hepatitis colestásica. En los pacientes que se presente ictericia o elevación importante de las enzimas hepáticas, debe suspenderse la administración de Inhibace Plus y procederse a un seguimiento médico adecuado. Véase Insuficiencia hepática para su uso en pacientes con insuficiencia hepática. Trastornos sanguíneos: Trombocitopenia, neutropenia y agranulocitosis han sido asociadas con los IECA y tiazidas. La agranulocitosis ha sido asociada especialmente en pacientes con insuficiencia renal o enfermedad del colágeno vascular y en los tratados con inmunodepresores. En tales pacientes se recomienda la vigilancia periódica del recuento leucocitario. Se ha reportado anemia hemolítica autoinmune con las tiazidas. Electrólitos séricos: Los IECA pueden causar hipercalemia debido a la supresión de la aldosterona. El efecto no es normalmente significativo en pacientes con función renal normal. Sin embargo, se puede presentar hipercalemia en pacientes con insuficiencia renal y/o en pacientes que toman suplementos de potasio (incluye sustitutos de la sal). Las tiazidas aumentan la excreción de potasio y pueden causar hipocalemia. La hipocalemia también se puede presentar en pacientes tratados con Inhibace Plus, aunque en menor grado que el observado en pacientes en monoterapia con tiazidas. En pacientes tratados con Inhibace Plus el efecto hipocalémico de la hidroclorotiazida es generalmente atenuado por el efecto del cilazapril. En los ensayos clínicos realizados raramente se observó hipercalemia en los pacientes tratados con Inhibace Plus. Los factores de riesgo para el desarrollo de hipercalemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, y/o sustitutos de la sal que contengan potasio, los cuales deben ser usados con precaución, en todo caso, con Inhibace Plus. Se aconseja monitorización frecuente del potasio sérico si estos factores de riesgo están presentes. Las tiazidas también pueden producir hiponatremia y deshidratación. El riesgo de hiponatremia es mayor en mujeres, pacientes con hipocalemia o en pacientes con ingesta de solutos bajos en sodio y en los ancianos. Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria del calcio y elevar ligera e intermitentemente los niveles de calcemia en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Valores marcados de hipercalemia pueden ser evidencia de hiperparatiroidismo oculto. Se debe suspender la administración de tiazidas antes de efectuar pruebas de la función paratiroidea. Se debe monitorear los electrólitos y la función renal en pacientes tratados con Inhibace Plus. Véase Insuficiencia renal para el uso en pacientes con insuficiencia renal. Diabetes: La administración de IECA puede potenciar en los diabéticos el efecto de los hipoglucemiantes orales o la insulina, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes diabéticos tratados con diuréticos tiazídicos pueden desarrollar hiperglucemia, por lo que es posible que se requiera ajustar la dosis de insulina o de los antidiabéticos orales. Una diabetes mellitus latente puede manifestarse durante la terapia con tiazidas. En tales pacientes deben realizarse controles frecuentes de la glucemia al comienzo del tratamiento con Inhibace Plus. Otros desórdenes metabólicos: La hidroclorotiazida se ha asociado a ataques agudos de porfiria. Inhibace Plus se debe utilizar con precaución en pacientes con porfiria. Durante el tratamiento con tiazidas puede presentarse hiperuricemia o descencadenarse un proceso de gota aguda en ciertos pacientes. Inhibace Plus debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de gota. Hipersensibilidad / angioedema: Angioedema ha sido asociado con IECA (incluyendo Inhibace Plus), con una incidencia del 0,1 - 0,5%. Angioedema debido a IECA puede presentarse en forma de episodios recurrentes de tumefacción facial, que desaparecen tras la retirada de la medicación, o como edema orofaríngeo agudo y obstrucción de las vías respiratorias potencialmente mortal, que requieren tratamiento de urgencia. Otra variante es el angioedema intestinal, que suele producirse dentro de las 24 - 48 horas de iniciado el tratamiento. El riesgo de angioedema parece ser mayor en pacientes de piel negra que en los pacientes de piel no negra. Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con IECA pueden correr un riesgo mayor. Las reacciones de hipersensibilidad pueden darse en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial asociadas al uso de las tiazidas. Anafilaxia: Hemodiálisis:Se ha observado anafilaxia en pacientes dializados con membranas de alta permeabilidad (p. ej. AN 69) en tratamiento con IECA. Se considerará la posibilidad de utilizar en tales pacientes un tipo diferente de membrana de diálisis o un antihipertensor de un grupo distinto. Aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL):Pacientes en tratamiento con IECA durante la aféresis de LDL con sulfato de dextrano han sufrido anafilaxia potencialmente mortal. Esto puede evitarse retirando temporalmente el tratamiento con IECA antes de cada aféresis. Desensibilización:Pueden presentarse reacciones anafilácticas en pacientes sometidos a desensibilización con veneno de avispa o abeja mientras están en tratamiento con un IECA. Inhibace Plus debe retirarse antes de comenzar la desensibilización y no debe sustituirse por un betabloqueante. Intervenciones quirúrgicas / anestesia: Los anestésicos con efecto hipotensor pueden causar hipotensión en los pacientes tratados con IECA. En estos casos, la hipotensión puede corregirse con expansión de la volemia. Etnia: Los IECA son menos eficaces que los antihipertensivos en los pacientes de piel negra de origen africano. En los pacientes de piel negra también es mayor el riesgo de angioedema. Intolerancia a la lactosa: La formulación de Inhibace Plus contiene lactosa monohidrato. Por tanto, pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (deficiencia Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Mareo y fatiga pueden producirse ocasionalmente, sobre todo al comienzo del tratamiento (v. Advertencias y Reacciones Adversas). Pruebas analíticas: V. Advertencias.

Interacciones.

Interacciones relacionadas principalmente con cilazapril: Litio: Se han reportado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio durante la administración concomitante de litio e IECA. El uso concomitante de tiazidas puede incrementar el riesgo de toxicidad por litio, así como el riesgo ya elevado de toxicidad por litio con IECA. No se recomienda el uso del cilazapril con litio, pero si es necesaria esta combinación, han de vigilarse estrechamente las cifras séricas de litio. Otros antihipertensivos: Puede observarse un efecto aditivo cuando se administra Inhibace Plus en combinación con otros fármacos hipotensores. Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio: Aunque la concentración sérica de potasio suele permanecer dentro de los límites normales, es posible la hipercalemia en algunos pacientes tratados con Inhibace. Los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej. espironolactona, triamtereno, amilorida), los suplementos de potasio y los sustitutos de la sal que contengan potasio pueden alterar en grado significativo la concentración sérica de potasio (v. Mecanismo de Acción y Advertencias). Por consiguiente, no se recomienda la combinación de cilazapril con los medicamentos antedichos (v. Advertencias). Si estuviera indicado el uso concomitante a causa de una hipocalemia demostrada, su uso exige precaución y controles frecuentes de la concentración sérica de potasio. Diuréticos (tiazidas o diuréticos del asa): Un tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede dar lugar a hipovolemia y riesgo de hipotensión al comienzo del tratamiento con cilazapril (v. Advertencias). El efecto hipotensor puede reducirse retirando los diuréticos, elevando la volemia o la ingesta de sal o iniciando el tratamiento con una dosis baja de cilazapril. Antidepresivos tricíclicos / antipsicóticos / anestésicos / opioides: El uso concomitante de anestésicos en el curso de una anestesia general, así como de antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con IECA, puede traducirse en un descenso tensional mayor (v. Advertencias). Antiinflamatorios no esteroides (AINEs), incluida Aspirina ≥ 3 g/día: Cuando se administran simultáneamente IECA y AINEs (es decir, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos), puede atenuarse el efecto antihipertensivo. El uso concomitante de IECA y AINEs puede elevar el riesgo de empeoramiento de la función renal, incluida posiblemente una insuficiencia renal aguda, y dar lugar a un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con una función renal preexistente deteriorada. Esta combinación exige precaución, sobre todo en los ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se considerará la realización de controles de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante, así como periódicamente después. Simpaticomiméticos: Los simpaticomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los IECA. Antidiabéticos: Los resultados de estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de IECA y antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) puede incrementar el efecto hipoglucemiante, con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno parecía más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado en los pacientes con disfunción renal. Oro: En raras ocasiones se han descrito reacciones nitritoides (síntomas: rubefacción facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes tratados concomitantemente con oro inyectable (aurotiomalato sódico) e IECA. Otros medicamentos: Cuando se administró cilazapril junto con digoxina, no se produjo aumento alguno de las concentraciones plasmáticas de digoxina. No se observaron interacciones farmacológicas clínicamente significativas al administrar cilazapril junto con nitratos, anticoagulantes cumarínicos y bloqueantes de los receptores H2. No se han detectado interacciones farmacocinéticas significativas entre cilazapril y la furosemida o las tiazidas. Interacciones relacionadas principalmente con la hidroclorotiazida: Digoxina: Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de potasio, ya que se puede presentar hipocalemia inducida por tiazidas durante el tratamiento con Inhibace Plus, el cual incrementa el riesgo de arritmia asociada a la terapia con digoxina. Medicamentos que pueden inducir torsades de pointes: Debido al riesgo de hipocalemia, la hidroclorotiazida debe ser administrada con precaución cuando un paciente está siendo simultáneamente tratado con medicamentos que puedan inducir taquicardia, tales como: Antiarrítmicos de clase Ia (p.ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida). Antiarrítmicos de clase III (p.ej. Amiodarona, sotalol, dofetilide, ibutilida). Algunos antipsicóticos (p.ej. tioridazina, clorpromazina, trifluoperazina, sulpirida, tiaprida, haloperidol, droperidol). Otros medicamentos (p.ej. bepridil, cisaprida, difemanilo, halofantrina, ketanserina, pentamidina, terfenadina). Relajantes musculares no despolarizantes: No se debe administrar relajantes musculares no despolarizantes simultáneamente, debido a la posible intensificación y prolongación del efecto músculo-relajante. Sales de calcio y vitamina D: La administración simultánea de la hidroclorotiazida junto a la vitamina D o con sales de calcio puede potenciar e incrementar el calcio sérico. Colestiramina/colestipol: La colestiramia y el colestipol reducen la absorción de la hidroclorotiazida. Anticolinérgicos: El uso concomitante de anticolinérgicos (p.ej. atropina, biperideno) pueden incrementar la biodisponibilidad de la hidroclorotiazida debido a la reducción de la motilidad gastrointestinal y vaciamiento gástrico. Amantadina: La administración simultánea de amantadina e hidroclorotiazida puede incrementar los posibles efectos adversos de la amantadina. Citotóxicos (p.ej. metotrexato,ciclofosfamida): La administración simultánea de hidroclorotiazida y citotóxicos puede disminuir la eliminación del citotóxico y en consecuencia aumentar el riesgo de desarrollar mielosupresión. Medios de contraste que contienen yodo: Existe un mayor riesgo de que se desarrolle insuficiencia renal aguda en caso de deshidratación inducida por hidroclorotiazida, en particular cuando se administran altas dosis de medios de contraste que contienen yodo. Ciclosporina: La administración simultánea de ciclosporina e hidroclorotiazida puede incrementar el riesgo de desarrollar hiperuricemia y complicaciones relacionadas a la gota. Otros fármacos para los cuales se ha reportado toxicidad incrementada cuando se administran con tiazidas incluyen el alopurinol y las tetraciclinas. Uso en poblaciones especiales: Embarazo: El uso de Inhibace Plus está contraindicado durante el embarazo. Mujeres embarazadas no deben tomar Inhibace Plus durante el embarazo, y se les debe informar de los posibles riesgos para el feto (v. Contraindicaciones). A las pacientes que tengan previsto quedar embarazas se les debe cambiar el tratamiento por otras terapias antihipertensivas alternativas con un perfil de seguridad conocido durante el embarazo. Si se diagnostica el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con Inhibace Plus y, si resulta apropiado, iniciar una terapia alternativa. Se ha descrito una asociación entre la exposición fetal a IECA durante el primer trimestre de la gestación y un aumento del riesgo de sufrir malformaciones del sistema cardiovascular (defectos del tabique interauricular o interventricular, estenosis pulmonar, persistencia del conducto arterial) y del sistema nervioso central (microcefalia, espina bífida), así como un aumento del riesgo de malformaciones renales. Se sabe que la exposición a IECA durante el segundo y el tercer trimestre de embarazo induce en el ser humano fetotoxicidad (hipofunción renal, oligohidramnios, retardo de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hipercalemia) (v. Teratogenicidad). En el caso de exposición a IECA desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía renal y otra cerebral. En los lactantes cuyas madres hayan tomado IECA debe vigilarse estrechamente el desarrollo de hipotensión. Hay poca experiencia con hidroclorotiazida durante el embarazo. Las tiazidas atraviesan la placenta y pueden estar asociadas a la ictericia neonatal, trombocitopenia y desequilibrios electrolíticos después del uso materno. La hipovolemia materna puede afectar negativamente la perfusión placentaria. Lactancia: Los datos de los estudios en animales revelan la presencia de cilazaprilato en la leche de las ratas. Sin embargo, no hay información disponible sobre la seguridad del cilazapril en el ser humano durante la lactancia materna. Inhibace Plus no debe administrarse a madres lactantes y son preferibles tratamientos alternativos con un perfil de seguridad mejor conocido durante la lactancia materna (v. Contraindicaciones). Uso en geriatría: V. Pautas Posológicas Especiales. Insuficiencia renal: La inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona con IECA puede inducir cambios de la función renal en pacientes predispuestos y producir un incremento del nitrógeno ureico en sangre y/o de la creatinina sérica en pacientes cuya función renal dependa principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Si bien estas alteraciones suelen revertir al retirar el tratamiento con el IECA y/o con el diurético, se han descrito algunos casos de insuficiencia renal grave y, menos veces, de insuficiencia renal aguda (v. Reacciones Adversas). Algunos pacientes hipertensos sin aparente vasculopatía renal previa han presentado aumentos del nitrógeno ureico en sangre y de creatinina sérica, usualmente leves y transitorios, tras la administración de Inhibace Plus. En tal caso, se debe considerar la suspensión del tratamiento con Inhibace Plus. La evaluación de un paciente hipertenso debe comprender siempre la función renal. Los pacientes con estenosis de la arteria renal tratados con cilazapril tienen un riesgo mayor de insuficiencia renal, incluida una insuficiencia renal aguda. Por consiguiente, ha de procederse con especial precaución en estos pacientes. Se debe vigilar su función renal durante las primeras semanas de tratamiento. Si se produce una insuficiencia renal, se suspenderá el tratamiento. Insuficiencia hepática: La administración de Inhibace Plus a pacientes con disfunción hepática o hepatopatía progresiva exige precaución, puesto que alteraciones menores del equilibrio hídrico y electrolítico pueden precipitar una encefalopatía hepática. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con la función hepática. En pacientes con cirrosis hepática (pero sin ascitis) que requieran tratamiento antihipertensivo, la administración de Inhibace Plus debe iniciarse con gran precaución, ya que podría producirse una hipotensión importante. En pacientes con ascitis no está recomendado el Inhibace Plus.

Conservación.

Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad (VEN) indicada en el envase. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación:La eliminación de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura doméstica. Utilice los sistemas de recogida disponibles localmente.

Sobredosificación.

Son limitados los datos disponibles acerca de una sobredosis en el ser humano. Los síntomas asociados con una sobredosis de IECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, trastornos electrolíticos, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos. En pacientes predispuestos (p.ej. hiperplasia prostática) la sobredosis de hidroclorotiazida puede producir retención urinaria. El tratamiento recomendado para una sobredosis consiste en la infusión intravenosa de una solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). En caso de hipotensión, debe colocarse al paciente en decúbito. También puede considerarse el tratamiento con infusión intravenosa de angiotensina II y/o catecolaminas i.v. si están disponibles. En caso de bradicardia resistente al tratamiento, está indicada la utilización de un marcapasos. Deben controlarse continuamente los signos vitales y la concentración sérica de electrólitos y creatinina. Si está indicado, el cilazaprilato, la forma activa del cilazapril, puede eliminarse de la circulación general mediante hemodiálisis.

Presentación.

Comprimidos recubiertos con 5 mg de cilazapril y 12.5 mg de hidroclorotiazida: envase con 28.