SYMFONA

Inhibidor de la lipasa pancreática. Producto contra la obesidad de acción periférica.

Composición.

Cada cápsula de gelatina dura contiene: orlistat 120mg. Excipientes cs.

Propiedades.

Acciones (farmacología y/o terapéutica a los modos de acción del medicamento en el hombre):orlistat es un inhibidor de las lipasas pancreáticas y gástricas potente, específico, irreversible. También conocido como tetrahidrolipstatin, es un derivado de la lipstatina sintetizado químicamente, naturalmente producido por el/la Streptomyces toxitricini. Ejerce su actividad farmacológica mediante la formación de un enlace covalente con el sitio de la serina activa de las lipasas gástricas y pancreáticas en el lumen del tracto gastrointestinal. Esta acción impide a estas enzimas la hidrolización de las grasas dietarias (en la forma de triglicéridos) en absorbibles ácidos grasos libres y monoglicéridos. Los triglicéridos no digeridos son eliminados por vía fecal. La inhibición de la lipasa producida por orlistat disminuye la absorción sistémica de las grasas dietarias, contribuyendo de tal modo al déficit calórico. El agente no parece inhibir la actividad de otras enzimas pancreáticas como la fosfolipasa A2, amilasa o tripsina. Eficacia clínica: ensayos a corto plazo:algunos ensayos a corto plazo evaluando la eficacia de la droga para promover la pérdida de peso en adultos obesos demostraron que es segura y más efectiva que la dieta sola. Estos ensayos fluctuaron en su duración entre 6 semanas a 6 meses, y todos los pacientes que recibieron orlistat también fueron instruidos para seguir una dieta hipocalórica con menos del 30% de calorías derivadas de las grasas. Como se esperaba, los efectos adversos más comunes asociados a orlistat fueron gastrointestinales.Ensayos a largo plazo:el análisis de los datos reunidos a partir de cinco estudios involucrando más de 3.000 sujetos demostró que los pacientes tratados con orlistat perdieron aproximadamente el 9% del peso corporal después de 1 año de tratamiento, comparado con el 5,8% en pacientes tratados con placebo. Se redujeron significativamente en los pacientes tratados con orlistat el colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y disminuyó la presión sanguínea diastólica y la insulina en ayunas y las concentraciones de glucosa disminuyeron en los pacientes tratados con orlistat. Los efectos del agente sobre las concentraciones de lipoproteínas parecieron ser mayores que las esperadas para el grado de la pérdida de peso. Dos ensayos importantes, multicéntricos, doble-ciego, randomizados, controlados con placebo administraron la droga por un período de hasta 2 años. Ambos estudios, uno dirigido en los Estados Unidos y el otro en Europa, fueron similares en cuanto a su diseño. El primero comparó orlistat con placebo para la pérdida de peso y mantenimiento en 892 pacientes obesos (peso promedio 100kg; IMC promedio 36kg/m2) quienes por otra parte eran saludables. Durante un período de introducción de 4 semanas, simple ciego con placebo, se distribuyó a los sujetos para que consumieran una dieta calórica deficitaria de 500kcal/diarias que proveyó el 30% de las calorías diarias totales en la forma de grasa. Los pacientes que cumplieron al menos el 70% (determinado por el recuento de cápsulas) fueron estratificados de acuerdo con la pérdida inicial de peso ( 0,001). Además, el 65,5% y el 38,9% de los pacientes tratados con orlistat experimentaron reducciones superiores al 5% y al 10% en el peso corporal base (antes de la introducción de placebo respectivamente), mientras que solamente el 43,6% y el 24,8% del grupo placebo alcanzó estos grados de pérdida de peso. Hacia el fin del segundo año, los pacientes de ambos grupos habían recuperado algo de peso, pero aquellos que habían recibido orlistat 120mg recuperaron significativamente menos (35,2% de recupero) que aquellos que habían recibido 60mg (51,3%) o placebo (63,4%). 34% de los pacientes tratados con una dosis más alta de orlistat durante dos años mantuvieron una pérdida de peso de más del 10% desde la base, comparado con el 17% de los pacientes que recibieron placebo (p=0,02). Comparado con el colesterol total medio de las cuatro semanas del período de inicio con placebo, los valores aumentaron en todos los grupos al fin del segundo año. Sin embargo, los pacientes que recibieron orlistat 120mg tuvieron aumentos significativos menores del colesterol total comparado con aquellos que recibieron placebo (191mg/dl aumentado a 195mg/dl versus 193mg/dl aumentado a 201mg/dl; p Tipo diabetes 2:el efecto del agente sobre la pérdida de peso y el control glucémico en 211 pacientes con el tipo de diabetes 2 fue evaluado en un estudio doble-ciego, randomizado controlado a placebo de 57 semanas. Los pacientes (promedio IMC 34kg/m2, peso 99kg) con un promedio de hemoglobina A1c de 8,1% que fueron estabilizados tanto con gliburida o con glipizida fueron sometidos a un período introductorio de 5 semanas con placebo con una dieta hipocalórica, después de la cual 163 fueron randomizados para recibir orlistat 120mg y 159 fueron randomizados para recibir placebo 3 veces al día durante 57 semanas. La meta del resultado primario fue el peso, las medias de resultado secundario fueron el control de la glicemia, las concentraciones de lípidos y el contorno de la cintura. Al final del período de introducción de 5 semanas de placebo, ambos grupos experimentaron una reducción del peso de aproximadamente 2kg y una disminución de las concentraciones de glucosa en ayunas de 17-20mg/dl. Después de 57 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron orlistat tuvieron una pérdida de peso más sustancial que los de la base (6,19 versus 4,31kg p Mantenimiento del peso:la utilidad de orlistat en el mantenimiento del peso después de una dieta convencional fue examinada en un estudio de 1 año en sujetos obesos, quienes pudieron perder el 8% o más de su peso corporal inicial con una dieta hipocalórica de 6 meses de duración. Durante el período de reducción de peso de 6 meses, 1.313 sujetos saludables obesos (IMC-28-43kg/m2) fueron instruidos para realizar una dieta hipocalórica y recibieron asesoramiento intenso, terapia sobre modificación de conducta y aliento para realizar actividad física. De los 729 sujetos que alcanzaron la pérdida de peso objetivo, 181 fueron randomizados para recibir placebo tres veces al día con las comidas durante un año. Los requerimientos metabólicos fueron valorados para todos los pacientes y una dieta de mantenimiento armada para prevenir más pérdida de peso y minimizar la recuperación de peso fue desarrollada para el resto del estudio. Se continuó con el asesoramiento dietario y la terapia para las modificaciones en la conducta. La cifra promedio de pérdida de peso durante la fase de dieta de 6 meses fue de 10kg entre todos los grupos. Durante el año siguiente, todos los grupos experimentaron nuevamente una recuperación de peso. Los sujetos que recibieron orlistat 120mg recuperaron la menor cantidad (32,5%), lo cual fue estadísticamente significativo comparado con el grupo placebo (recuperación del 56%, p Destino en el organismo (farmacocinética):datos provenientes de estudios utilizando orlistat radiomarcado tanto en individuos obesos como en no obesos indican que la droga no se absorbe apreciablemente en la circulación sistémica. Después de una dosis simple de orlistat 50 a 360mg, se produjeron aproximadamente dentro de las 48 horas concentraciones máximas de plasma de total radioactividad. En el momento de alcanzar la máxima radioactividad, las concentraciones de plasma de orlistat estuvieron por debajo del límite detectable del ensayo de 5ng/ml. En estudios de dosis múltiple, utilizando un ensayo más sensitivo con un límite menor de detección equivalente a 0,20ng/ml, la detección de orlistat en el plasma humano fue frecuente, concentraciones mesurables menores fluctuando entre 0,20-8,8ng/ml. Tampoco hubo evidencia de acumulación de la droga en pacientes tratados con una dosis de 120mg tres veces al día por un período de hasta 2 años. Por todo ello, se opina que las acciones farmacológicas de orlistat son ejercidas en el tracto gastrointestinal. El metabolismo del agente parece producirse en la pared gastrointestinal. Basado en datos provenientes de estudios realizados en pacientes obesos con orlistat radiomarcado, fueron identificados dos metabolitos principales, el M1 con un anillo de lactona de cuatro miembros hidrolizados, y el M3. Estos metabolitos responden aproximadamente por el 24% del total de la radioactividad en el plasma, con las concentraciones medias de 26ng/ml y 108ng/ml para el M1 y el M3 respectivamente, después de pasadas 2-4 horas de la administración de la droga. El metabolito primario M1 tiene una vida media relativamente, corta de aproximadamente 3 horas; la vida del metabolito M3 es de aproximadamente 13 horas. Tanto el metabolito M1 como el M3 contienen en sus estructuras químicas de la lactona bde anillo abierto. Debido a sus muy bajas concentraciones de plasma y a los datos suministrados que indican que el anillo de lactona bes necesario para la inhibición de la lipasa, se los considera farmacológicamente inactivos. Orlistat se excreta casi completamente por la vía fecal. Después de una dosis oral de orlistat 360mg en individuos en peso normal y en sujetos obesos. Aproximadamente el 97% de la droga fue recuperada en heces, con un 83% como droga no modificada. Menos del 2% se recuperó en orina y la excreción completa de la radioactividad total se produjo a los 3-5 días posteriores a la administración.

Indicaciones.

Tratamiento a largo plazo de la obesidad en pacientes definidos clínicamente como obesos, incluidos los que presentan factores de riesgo asociados a la obesidad, junto con dieta hipocalórica moderada. Orlistat está indicado para el tratamiento a largo plazo, junto a una dieta hipocalórica moderada, de pacientes obesos (IMC mayor de 30) o con sobrepeso (IMC: 25-29,9), incluidos los que presentan factores de riesgo asociados con la obesidad. El tratamiento de orlistat conduce a una mejoría de los factores de riesgo y de los trastornos asociados con la obesidad, como hipercolesterolemia, diabetes mellitus no insulinodependiente, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia e hipertensión, así como a una reducción de las grasas viscerales.

Dosificación.

Adultos:la dosis recomendadas de orlistat es de una cápsula de 120mg que debe ser administrada inmediatamente antes, durante o hasta una hora después de cada comida principal. Si una comida no se toma o no contiene grasa, debe omitirse la dosis de orlistat. El paciente debe seguir una dieta nutricionalmente equilibrada, moderadamente hipocalórica, con aproximadamente el 30% de las calorias provenientes de las grasas. Se recomienda que la dieta sea rica en frutas y verduras. La ingesta diaria de grasa, carbohidratos y proteínas debe distribuirse entre las tres comidas principales. La dosis de orlistat superiores a 120mg tres veces al día no han demostrado un beneficio adicional. El efecto de orlistat se traduce en un aumento de la grasa fecal, que se aprecia ya a las 24-48 horas de la administración. Tras la descontinuación de la terapia, el contenido de grasa fecal retorna generalmente a los niveles anteriores en un intervalo de 48 a 72 horas. No hay datos de eficacia y seguridad de más de 2 años. Por ello, la duración del tratamiento no debe exceder de este tiempo. Pacientes especiales:no se ha estudiado el efecto de orlistat en pacientes con trastornos hepáticos y/o renales, niños ni ancianos. Orlistat no está destinado para su uso en niños.

Contraindicaciones.

Síndrome de malabsorción crónica. Colestasis. Lactancia. Hipersensibilidad conocida al orlistat o a algún otro de los componentes de la formulación. No se recomienda el uso de orlistat durante el embarazo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas al orlistat son principalmente de naturaleza gastrointestinal. Durante el primer año de tratamiento, las reacciones comúnmente observadas fueron manchas oleosas procedentes del recto (el 27% de los pacientes), flatulencia con descarga fecal (el 24% de los pacientes), urgencia fecal (el 22% de los pacientes), heces grasas/oleosas (el 20% de los pacientes), evacuación oleosa (el 12% de los pacientes), aumento de la defecación (el 11% de los pacientes) e incontinencia fecal (el 8% de los pacientes). La incidencia de efectos adversos se redujo con el uso prolongado de orlistat. Otras reacciones adversas observadas después del tratamiento con una frecuencia >2% de los pacientes y una incidencia >1% superior a la de los que recibieron placebo fueron: sistema gastrointestinal:dolor o molestias abdominales, flatulencia, heces líquidas, heces blandas, dolor o molestia rectal, alteraciones en los dientes y en las encías. Sistema respiratorio:infección de las vías respiratorias altas y bajas. Mecanismos de resistencia:gripe. Sistema nervioso central:cefalea. Trastornos reproductivos:irregularidad menstrual. Trastornos psiquiátricos:ansiedad. Generales:fatiga. Alteraciones del sistema urinario:infección de las vías urinarias.

Precauciones.

En ensayos clínicos, la disminución de peso producida por el tratamiento con orlistat fue menor en pacientes con diabetes tipo II que en pacientes no diabéticos. El tratamiento antidiabético debe estar estrechamente monitorizado cuando se administre orlistat. El tratamiento con orlistat puede alterar potencialmente la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K). En la inmensa mayoría de los pacientes que recibieron hasta dos años de tratamiento con orlistat en ensayos clínicos, los niveles de las vitaminas A, D, E y K y betacaroteno permanecieron dentro de los valores normales. Con el fin de garantizar una nutrición adecuada, se debe aconsejar a los pacientes sometidos a un control de peso que tomen una dieta rica en frutas y verduras, y se considerará la conveniencia de administrar un suplemento polivitamínico. Si se recomienda dicho suplemento, deberá tomarse por lo menos dos horas después de la administración de orlistat o a la hora de acostarse. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan las recomendaciones dietéticas que les sean dadas. Si orlistat se toma con una dieta rica en grasas (por ej.: en una dieta de 2.000kcal/día, >30% de las calorías provenientes de grasas equivalente a >67g de grasa) puede aumentar la posibilidad de reacciones gastrointestinales. La ingesta diaria de grasa debe distribuirse entre las tres comidas principales.

Interacciones.

Ante la ausencia de estudios sobre interacciones farmacocinéticas, no se recomienda la administración concomitante de orlistat con fibratos, acarbosa, biguanidas o anoréxicos. Cuando se administre warfarina u otros anticoagulantes con orlistat (dosis altas y tratamientos a largo plazo), deberán monitorizarse los valores del INR. No se han observado interacciones con digoxina, fenitoína, anticonceptivos orales, nifedipino GITS, nifedipino de lenta liberación ni alcohol. Pravastatina:si se administra Orlistat a pacientes que toman pravastatina, existe un riesgo aumentado (dosis - dependiente) de que se manifiesten efectos adversos de la pravastatina, incluida la rabdomiólisis debido a un aumento de la concentración plasmática de pravastatina que puede llegar al 30%. Por ello, puede ser necesario ajustar la dosis de pravastatina. Vitaminas y betacaroteno:debe tenerse en cuenta la disminución de la absorción de la vitamina D, E y del betacaroteno. Embarazo y lactancia: en los estudios de reproducción animal no se observan efectos teratógenos con orlistat. En ausencia de efectos teratógenos en los animales, no se preveen malformaciones en el ser humano. Hasta ahora, los fármacos causantes de teratogenia en el hombre han demostrado ser teratógenos en animales cuando se han realizado estudios bien dirigidos en dos especies. Por el momento, hay datos insuficientes con orlistat en mujeres embarazadas que permitan una evaluación del potencial del fármaco para provocar malformaciones fetales o toxicidad fetal. Por tanto, no se recomienda el uso de orlistat durante el embarazo. Orlistat está contraindicado durante la lactancia ya que se desconoce si pasa a la leche materna.

Sobredosificación.

No se han presentado sobredosis con orlistat. Se han estudiado en individuos con peso normal y obesos dosis únicas de 800mg y múltiples de hasta 400mg tres veces al día durante 15 días, sin que hubiera hallazgos adversos significativos. Además se han administrado dosis de 240mg tres veces al día durante 6 meses a pacientes durante 6 meses a pacientes obesos. En caso de sobredosis importantes de orlistat, se recomienda observar al paciente durante 24 horas. Según los estudios realizados con humanos y animales, cualquier efecto sistémico atribuible a la capacidad del orlistat de inhibir las lipasas debe ser rápidamente reversible.

Presentación.

Envase conteniendo: SYMFONA 120mg de orlistat x 21 cápsulas; SYMFONA 120mg de orlistat x 42 cápsulas; SYMFONA 120mg de orlistat x 84 cápsulas.