SUTENT

Antineoplásico.

Composición.

Cada cápsula contiene 12,5; 25; 37,5 ó 50 mg de sunitinib (como malato). Excipientes: Sutent cápsulas 12,5 mg: Contenido de la cápsula: Manitol, croscarmelosa sódica, povidona (K25), estearato de magnesio. Composición de la cápsula: gelatina, óxido de hierro rojo y dióxido de titanio. Composición de la tinta de impresión: Shellac, alcohol deshidratado, alcohol isopropílico, alcohol butílico, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona, dióxido de titanio. Sutent cápsulas 25 mg: Contenido de la cápsula: Manitol, croscarmelosa sódica, povidona (K25), estearato de magnesio. Composición de la cápsula: gelatina, óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo y dióxido de titanio. Composición de la tinta de impresión: Shellac, alcohol deshidratado, alcohol isopropílico, alcohol butílico, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona, dióxido de titanio. Sutent cápsulas 50 mg: Contenido de la cápsula: Manitol, croscarmelosa sódica, povidona (K25), estearato de magnesio. Composición de la cápsula: gelatina, óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo y dióxido de titanio. Composición de la tinta de impresión: Shellac, alcohol dehidratado, alcohol isopropílico, alcohol butílico, propilenglicol, hidróxido de sodio, povidona, dióxido de titanio.

Toxicología.

En los estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas y monos, de hasta 9 meses de duración, los efectos en los órganos blancos principales se identificaron en el tracto gastrointestinal (emesis y diarrea en monos), glándula suprarrenal (congestión cortical y/o hemorragia en ratas y monos, con necrosis seguida por fibrosis en las ratas), sistema hemolinfopoyético (hipocelularidad de la médula ósea y depleción linfoide del timo, bazo y ganglios linfáticos), páncreas exocrino (desgranulación de las células acinares con necrosis celular simple), glándula salival (hipertrofia acinar), articulación ósea (engrosamiento de la placa de crecimiento), útero (atrofia) y ovarios (desarrollo folicular disminuido). Todos los hallazgos ocurrieron en niveles de exposiciones plasmáticas de sunitinib clínicamente relevantes. Efectos adicionales, observados en otros estudios, incluyeron prolongación del intervalo QTc, disminución de la FEVI, hipertrofia pituitaria y atrofia testicular tubular, matriz mesangial aumentada en el riñón, hemorragia en el tracto GI y la mucosa oral e hipertrofia de las células pituitarias anteriores. Se piensa que los cambios en el útero (atrofia endometrial) y en la placa de crecimiento del hueso (engrosamiento epifisario o displasia del cartílago), estarían relacionados con la acción farmacológica del sunitinib. La mayoría de estos hallazgos fueron reversibles, después de 2 a 6 semanas sin tratamiento. Genotoxicidad:El potencial genotóxico del sunitinib fue evaluado in vitro e in vivo. Sunitinib no fue mutagénico en bacterias, usando la activación metabólica brindada por el hígado de rata. Sunitinib no indujo aberraciones cromosómicas estructurales en células linfocíticas de sangre periférica humana in vitro. En linfocitos de sangre periférica humana in vitro se observó poliploidia (aberraciones cromosómicas numéricas), tanto en presencia como en ausencia de activación metabólica. Sunitinib no fue clastogénico en la médula ósea de la rata in vivo. El metabolito activo principal no fue evaluado para determinar su potencial genotóxico. Carcinogenicidad:En un mes, el estudio de búsqueda de rango de dosis por alimentación por sonda oral (0, 10, 25, 75 o 200 mg/kg/día) con dosis diarias continua en ratones transgénicos rasH2, el carcinoma y la hiperplasia de Brunner en las glándulas del duodeno se han observados en pruebas en dosis más altas (200 mg/kg/día). A 6 meses, el estudio de carcinogenicidad por alimentación por sonda oral (0, 8, 25, 75 [reducido a 50] mg/kg/día), con una dosificación diaria se llevó a cabo en ratones transgenicos rasH2. Se observaron carcinomas gastroduodenales, un aumento en la incidencia de hemangiosarcomas de fondo, y/o hiperplasia de la mucosa gástrica a dosis de ≥ 25 mg/kg/día después de 1 o 6 meses de duración (≥ 7,3 veces el AUC en pacientes que recibieron la RDD). La relevancia de estos hallazgos de la carcinogenicidad observados en ratones trasgénicos rasH2 para humanos siguiendo un tratamiento con sunitinib de 1 a 6 meses no es clara. Toxicidad Reproductiva y del Desarrollo:No se observaron efectos sobre la fertilidad en machos o hembras en los estudios de toxicidad reproductiva. Sin embargo, en los estudios de toxicidad de dosis repetidas realizados en ratas y monos, se observaron efectos sobre la fertilidad femenina bajo la forma de atresia folicular, degeneración del cuerpo luteo, cambios endometriales en el útero y disminución del peso del útero y ovarios, con niveles de exposición sistémica clínicamente relevantes. Los efectos sobre la fertilidad masculina se vieron bajo la forma de atrofia tubular en los testículos, reducción de los espermatozoides en los epidídimos y depleción del coloide en la próstata y vesículas seminales, con niveles de exposición plasmática 18-veces más altos que los observados en la clínica. En las ratas, la mortalidad embriofetal relacionada con el tratamiento fue evidente en términos de reducciones significativas en el número de fetos vivos, el mayor número de resorciones (tempranas y totales), el incremento correspondiente en la pérdida post-implantación y la pérdida de la camada completa en 8 de 28 hembras preñadas, con niveles de exposición plasmática 5,5-veces más altos que los observados en la clínica. En los conejos, las disminuciones de los pesos de los úteros grávidos y del número de fetos vivos, se debieron al aumento del número de las resorciones, al incremento en la pérdida post-implantación y a la pérdida de la camada completa en 4 de 6 hembras preñadas, con niveles de exposición plasmática 3-veces más altos que los observados en la clínica. El tratamiento con sunitinib en ratas durante la organogénesis, resultó en efectos sobre el desarrollo a 5 mg/kg/día, consistente de incidencia aumentada de malformaciones esqueléticas fetales, caracterizadas predominantemente como osificación retardada de las vértebras torácicas/lumbares y ocurrieron con niveles de exposición plasmática 6-veces más altos que los observados en la clínica. En los conejos, los efectos sobre el desarrollo consistieron en una mayor incidencia de labio hendido, con niveles de exposición plasmática aproximadamente iguales a los observados en la clínica y labio hendido y paladar hendido, con niveles de exposición plasmática 2,7-veces más altos que los observados en la clínica. No se efectuó un estudio definitivo de toxicidad en el desarrollo embriofetal en conejos, ya que los efectos embriofetales quedaron demostrados claramente en la rata y se reportaron en el estudio preliminar efectuado en conejos.

Indicaciones.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST):Sutent está indicado en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), en adultos después del fracaso del tratamiento con mesilato de imatinib debido a resistencia o intolerancia. La experiencia con Sutent como tratamiento de primera línea es limitada. Carcinoma metastásico de células renales (CMCR):Sutent está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico avanzado de células renales (CMCR) en adultos. Tumor pancréatico neuroendrocrino (pNET):Sutent está indicado para el tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET) bien diferenciados, no extraíbles por cirugía o metastáticos, con progresión de la enfermedad en adultos.

Dosificación.

La terapia con sunitinib debería ser iniciada por un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerígenos. Para el tratamiento de Carcinoma metastásico de células renales (CMCR) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST); la dosis recomendada de SUTENT es de 50 mg tomada oralmente todos los días, durante 4 semanas consecutivas, seguidas por un período sin tratamiento de 2 semanas (Régimen 4/2), para abarcar un ciclo completo de 6 semanas. Para el tratamiento de tumores pancreaticos neuroendocrinos (pNET) la dosis recomendada de Sutent es de 37,5 mg por día de manera contínua. Ajustes de la Dosis: Seguridad y tolerabilidad: Para el tratamiento de Carcinoma metastasico de celulas renales (CMCR) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST); las dosis se pueden modificar, según la seguridad y tolerabilidad individual, en incrementos de 12,5 mg. La dosis diaria no debe superar los 75 mg ni reducirse a menos de 25 mg. Para el tratamiento de tumores pancreaticos neuroendocrinos (pNET); las dosis se pueden modificar, según la seguridad y tolerabilidad individual, en incrementos de 12,5 mg. La dosis máxima administrada en estudios fase 2 fue de 50 mg diarios. La interrupción de la dosis puede ser necesaria basada en la seguridad individual y la tolerabilidad. Inductores / Inhibidores de CYP3A4: La coadministración del sunitinib con inductores potentes de la CYP3A4, tales como la rifampicina, debería evitarse. Si esto no es posible, podría ser necesario aumentar la dosis del sunitinib, en incrementos de 12,5 mg, hasta un máximo de 87,5 mg diarios para GIST y CMCR o 62,5 mg por día para pNET, con base en un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad. La coadministración del sunitinib con inhibidores potentes de la CYP3A4, tales como ketoconazol, debe ser evitada. Si esto no es posible, podría ser necesario disminuir la dosis del sunitinib en 12,5 mg hasta llegar a un mínimo de 37,5 mg diarios para el tratamiento de Carcinoma metastasico de celulas renales (CMCR) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y un mínimo de 25 mg diarios en el caso de tratamiento de tumores pancreaticos neuroendocrinos (pNET), basado en un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad. Se recomienda seleccionar una medicación concomitante alternativa, con mínimo o ningún potencial para inducir o inhibir la CYP3A4. Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de sunitinib en pacientes pediátricos (

Contraindicaciones.

El uso está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al sunitinib o a alguno de los excipientes.

Reacciones adversas.

Los eventos adversos graves más importantes relacionados con SUTENT en el tratamiento, de pacientes con tumores sólidos fueron, embolismo pulmonar (1%), trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0,9%), neutropenia febril (0,4%) e hipertensión (0,4%). Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento (experimentado al menos por el 20% de los pacientes), de cualquier grado, incluyeron: fatiga; trastornos gastrointestinales, tales como diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos; decoloración de la piel; disgeusia y anorexia. Fatiga, hipertensión y neutropenia, fueron los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento, con una severidad máxima de Grado 3, y lipasa aumentada fue el evento adverso más frecuente relacionado con el tratamiento con una gravedad máxima de Grado 4 en pacientes con tumores sólidos. La epistaxis relacionada con el tratamiento, fue la reacción adversa informada con mayor frecuencia, se presentó en el 8% de pacientes con tumores sólidos. En aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron reacciones hemorrágicas. En estudios clínicos de sunitinib, se observaron convulsiones en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebral. Además, ha habido informes muy poco frecuentes (

Se han informado las siguientes reacciones adversas adicionales en estudios clínicos con sunitinib. Trastornos cardíacos:Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia del ventrículo izquierdo. Raras: intervalo QT prolongado, torsade de pointes. Trastornos gastrointestinales:Poco frecuentes: pancreatitis. Raras: perforación gastrointestinal. Trastornos hepatobiliares:Poco frecuentes: insuficiencia hepática, colecistitis, especialmente colecistitis acalculosa. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:Raro: Síndrome de Stevens-Johnson. Investigaciones:Frecuentes: hormona estimulante de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) elevada, aumento del ácido úrico en sangre. Experiencia Postmarketing:Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso de postaprobación de sunitinib. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Infecciones:Casos de infecciones serias (con o sin neutropenia), incluyendo neumonia, han sido reportados. Algunos casos con desenlace fatal. Las infecciones más comúnmente observados con el tratamiento con sunitinib son las infecciones típicamente observadas en pacientes con cáncer, por ejemplo, las vías respiratorias, tracto urinario, infecciones de la piel y sepsis. Se han reportado casos raros de fascitis necrotizante, entre ellos del perineo, a veces mortal. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:Se han reportado raros casos de microangiopatía trombótica. La suspensión temporal de SUTENT es recomendada; después de su resolución, el tratamiento puede ser restaurado según el criterio del médico tratante. Trastornos del sistema inmune:Han sido reportadas reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema. Trastornos endocrinos:Raros casos de hipertiroidismo, algunos seguidos por hipotiroidismo, se han reportado en ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización. Poco frecuentes: tiroiditis. Desórdenes del sistema nervioso:Se ha reportado alteración del gusto, incluyendo ageusia. Desórdenes cardíacos:Se ha reportado cardiomiopatia, en algunos casos con desenlace fatal. Eventos hemorrágicos:Se han informado casos de hemorragia pulmonar, gastrointestinal, tumoral, del tracto urinario y cerebral, algunas de ellas fatales, en pacientes tratados con sunitinib. Trastornos hepatobiliares:Se ha reportado insuficiencia hepática y puede incluir anormalidades en las pruebas de función hepática, hepatitis o falla hepática. Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: esofagitis Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:Raros casos de miopatía y/o rabdomiolisis, algunos con insuficiencia renal aguda, han sido reportados. Pacientes con signos o síntomas de toxicidad muscular deberían ser manejados de acuerdo a las prácticas médicas estándares. Se han reportado casos de formación de fístula, veces asociadas con necrosis de tumor y regresión, en algunos casos con resultado fatal. Se han reportado problemas en la curación de heridas durante la terapia con SUTENT. Se ha reportado casos de osteonecrosis de mandíbula (ONM) en pacientes tratados con SUTENT, la mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo para ONM, en particular aquellos expuestos a bifosfonatos IV y/o con historia de enfermedad dental que requiere de procedimiento dental invasivo y/o estaban recibiendo medicación concomitante conocida de estar asociada con estas reacciones adversas. Trastornos renales y urinarios:Se han reportado casos de deterioro renal, falla renal y/o falla renal aguda, en algunos casos con resultado fatal. Se han reportado casos de proteinuria y raros casos de síndrome nefrótico. Trastornos respiratorios:Se han reportado casos de embolismo pulmonar, algunos de ellos con resultado fatal. Desórdenes vasculares:Se han reportado casos de eventos tromboembólicos arteriales, a veces fatales, en pacientes tratados con sunitinib. Los eventos más comúnes fueron accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e infarto cerebral. Los factores de riesgo asociados con ATE, además de la enfermedad subyacente maligna y 65 años de edad, incluidas hipertensión, diabetes mellitus y enfermedad tromboembólica previa. Desórdenes del metabolismo y la nutrición:Se han reportado casos de TLS (síndrome de la lisis del tumor), algunos fatales, en pacientes tratados con sunitinib.

Advertencias.

Trastornos de la piel y tejidos: La decoloración de la piel, posiblemente debido al color (amarillo) de la sustancia activa, es un evento adverso común, el cual ocurre en aproximadamente el 30% de los pacientes. Los pacientes deben ser advertidos de que podría ocurrir despigmentación del cabello o de la piel, durante el tratamiento con sunitinib. Otros efectos dermatológicos posibles, incluyen resequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupción ocasional en las palmas de las manos y plantas de los pies. Los eventos antes mencionados no fueron acumulativos, típicamente fueron reversibles y generalmente no resultaron en la descontinuación del tratamiento. Se han reportado reacciones cutáneas severas, incluyendo casos de eritema multiforme (EM) y casos sugerentes de Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), algunos de los cuales fueron mortales. Si se presentan signos o síntomas de SSJ o EM (ej. Rash progresivo en la piel a menudo con ampollas o lesiones de la mucosa), el tratamiento con SUTENT debe ser discontinuado. Si el diagnóstico de SSJ es confirmado, el tratamiento no debe reiniciarse. En algunos casos de EM sospechado, los pacientes toleran la reintroducción de la terapia de SUTENT a dosis más bajas luego de resuelta la reacción; algunos de estos pacientes también reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o antihistamínicos. Eventos Hemorrágicos y Sangrado de tumores: Eventos hemorrágicos, algunos de ellos fatales, reportados a través de la experiencia post-comercialización han incluido hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, del tracto urinario y cerebrales. En ensayos clínicos, aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST, presentaron hemorragia del tumor relacionada con el tratamiento. Estos eventos pueden ocurrir súbitamente y en el caso de los tumores de pulmón, pueden presentarse como hemoptisis o hemorragia pulmonar grave, con riesgo vital. Se han observado casos de hemorragia pulmonar, algunos con resultados fatales en estudios clínicos, también se han informado en el período de post-comercialización en pacientes tratados con sunitinib para CMCR, GIST y cáncer pulmonar metastásico de células pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés). Sunitinib no está aprobado para uso en pacientes con NSCLC. Eventos de sangrado ocurrieron en 18% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio Fase 3 de GIST, comparado con 17% de los pacientes que recibieron placebo. En los pacientes que recibían sunitinib para el tratamiento de CMCR (Carcinoma de Células Renales Metastásico) no tratado previamente (naïve), el 39% de los pacientes tuvieron eventos de sangrado, comparado con 11% de los pacientes que recibían interferón- a(IFN-a). Once (3,1%) de los pacientes con sunitinib versus 1 (0,3%) de los pacientes en IFN-aexperimentaron eventos hemorrágicos Grado 3 o mayores relacionados con el tratamiento. De los pacientes que recibían sunitinib para CMCR refractario a citocina, 26% experimentó sangrado. Eventos de sangrado, excluyendo epixtasis, ocurrieron en 19% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio para pNET en fase 3 comparado con 4% de los pacientes que recibieron placebo. Los exámenes de rutina para evaluar este evento, deben incluir recuento sanguíneo completo y examen físico. La epistaxis es la reacción adversa hemorrágica más común, siendo reportada por aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron eventos hemorrágicos. Algunos casos de epistaxis fueron severos, pero muy raramente fatales. Trastornos del Tracto Gastrointestinal Náuseas, diarrea, estomatitis, dispepsia y vómitos fueron los eventos adversos gastrointestinales más reportados. El tratamiento de soporte para eventos adversos gastrointestinales que requieren tratamiento puede incluir antieméticos o antidiarréicos. Complicaciones gastrointestinales graves, algunas veces fatales, incluyendo perforación gastrointestinal, han ocurrido raramente en pacientes con cánceres intrabdominales tratados con sunitinib. Hipertensión Hipertensión relacionada con el tratamiento fue reportada en aproximadamente el 16% de los pacientes con tumores sólidos. La dosis de sunitinib se redujo o suspendió temporalmente en aproximadamente el 2,7% de esta población de pacientes. A ninguno de estos pacientes se le discontinuó permanentemente el tratamiento con sunitinib. Se observó hipertensión severa (sistólica >200 mmHg o diastólica >110 mmHg) en el 4,7% de los pacientes con tumores sólidos. Se reportó hipertensión relacionada con el tratamiento en aproximadamente el 30% de los pacientes recibiendo sunitinib para el tratamiento de CMCR no tratado previamente (naïve), comparado con el 6% de los pacientes recibiendo IFN-a. Ocurrió hipertensión severa en el 12% de los pacientes tratados con sunitinib y en el 6% de los pacientes tratados con IFN-a, no antes tratados (naïve). En el estudio fase 3 para pNET, se reportó hipertensión relacionada al tratamiento en un 23% de los pacientes que recibieron sunitinib, comparado con un 4% de los pacientes que recibían placebo. Ocurrió hipertensión severa en 10% de los pacientes con pNET que recibían sunitinib y 3% de los pacientes con placebo. Los pacientes deben ser sometidos a una evaluación para hipertensión y controlados de la forma más apropiada. Se recomienda la suspensión temporal en pacientes con hipertensión severa, que no estén siendo controlados con manejo médico. El tratamiento se puede reanudar cuando la hipertensión esté controlada. Trastornos Hematológicos:Recuentos absolutos de neutrófilos disminuidos, de gravedad Grado 3 y 4, fueron reportados en un 13,1% y 0,9% de los pacientes respectivamente. Recuentos de plaquetas disminuidos, de gravedad Grado 3 y 4, fueron reportados en un 4% y 0,5% de los pacientes respectivamente Los eventos anteriores no fueron acumulativos, típicamente fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuación del tratamiento. En algunos casos de post- comercialización se ha reportado hemorragia asociada a trombocitopenia. Se deben realizar recuentos sanguíneos completos al principio de cada ciclo de tratamiento en los pacientes que reciben tratamiento con SUTENT. Trastornos Cardíacos:Mediante la experiencia post- comercialización, eventos cardiovasculares han sido reportados, incluyendo falla cardíaca, cardiomiopatías y trastornos del miocardio, algunos de los cuales fueron fatales. En estudios clínicos, disminuciones de 20% y valores por debajo del límite normal de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), ocurrieron en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, en el 4% de los pacientes con CMCR refractario a citocina y en el 2% de los pacientes tratados con placebo. Estos descensos en la FEVI no parecieran ser progresivos y frecuentemente mejoraron a medida que continuaba el tratamiento. En el estudio de CMCR no tratado previamente (naïve), el 27% y 15% de los pacientes con sunitinib e IFN-a, respectivamente, tuvieron un valor de FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad (Lower Limit of Normal-LLN). Dos pacientes ( 20% por debajo de la basal. Prolongación del Intervalo QT Se ha evidenciado que en concentraciones aproximadamente el doble de las terapéuticas sunitinib prolonga (corrección de Fridericia) el intervalo QTcF. No hubo pacientes con prolongación del intervalo QT/QTc mayor al grado 2 de los Criterios de Terminologías Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) v3.0. La prolongación del intervalo QT puede llevar a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes. El torsade de pointes ha sido observado en Fasceítis Necrotizante:Se han informado casos raros de fasceitis necrotizante, entre ellos del periné, a veces mortal. Se debería interrumpir el tratamiento con sunitinib en pacientes que desarrollan fasceítis necrotizante, y se debería iniciar, con prontitud, el tratamiento adecuado. Proteinuria: Se han informado casos de proteinuria, así como casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda realizar análisis de orina basales y monitorizar a los pacientes a fin de detectar el desarrollo o el empeoramiento de la proteinuria. La seguridad del tratamiento continuado con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada a grave no se ha evaluado sistemáticamente. Se debe interrumpir sunitinib en pacientes con síndrome nefrótico.

Interacciones.

Estudios de interacción se han realizado sólo en adultos. Drogas que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del sunitinib: La administración concomitante de sunitinib con el potente inhibidor de la CYP3A4 ketoconazol, resultó en un incremento de 49% y de 51% de los valores de Cmax y AUC0-infdel complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente, después de la administración de una dosis única de sunitinib a voluntarios sanos. La administración de sunitinib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (por ej. ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de pomelo) puede aumentar las concentraciones de sunitinib. Por lo tanto, se debería evitar la administración concomitante con estos inhibidores o se debe considerar la selección de una medicación concomitante alterna que no inhiba, o tenga un potencial mínimo para inhibir, a la CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesaria la reducción de la dosis de SUTENT al mínimo de 37,5 mg diarios para GIST y CMCR o 25 mg diarios para pNET, basados en el cuidadoso monitoreo de la tolerabilidad. Drogas que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de sunitinib: La administración concomitante de sunitinib con el inductor de la CYP3A4 rifampicina, resultó en una disminución de 23% y 46% de los valores de Cmax y AUC0-infdel complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente, después de la administración de una dosis única de sunitinib a voluntarios sanos. La administración del sunitinib con inductores potentes de la familia CYP3A4 (por ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como Hierba de San Juan), puede disminuir las concentraciones de sunitinib. Por consiguiente, se debe evitar la administración concomitante con inductores, o se debe considerar la selección de una medicación concomitante alterna que no induzca, otenga un potencial mínimo para inducir a la CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesario un aumento de la dosis de SUTENT en 12,5 mg (hasta 87,5 mg al día para GIST y CMCR o 62,5 mg al día para pNet), basado en un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad. Fertilidad, Embarazo y Lactancia: Embarazo:No se han realizado estudios en mujeres embarazadas usando SUTENT. Los estudios en animales han evidenciado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales. SUTENT no debería usarse en el embarazo, ni en ninguna mujer que no esté empleando contracepción adecuada, a menos que el posible beneficio justifique el riesgo potencial para el feto. Si se usa SUTENT durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está recibiendo SUTENT, la paciente debe ser informada de los posibles riesgos para el feto. A las mujeres en capacidad de procrear (en edad fértil), se les debe aconsejar un método anticonceptivo efectivo y evitar quedar embarazadas, mientras estén recibiendo tratamiento con SUTENT. SUTENT (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/día) se evaluó en un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas embarazadas. Se redujo la ganancia de peso en el cuerpo materno durante la gestación y lactancia en >1 mg/kg/día, pero no se observó toxicidad reproductiva materna en hasta 3 mg/kg/día (exposición estimada >2,3 veces la AUC en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada (DDR). Se observaron reducciones en los pesos corporales de las crías durante los períodos de pre y postdestete a 3 mg/kg/día. No se observó toxicidad en el desarrollo a 1 mg/kg/día (exposición aproximada ≥0,9 veces el AUC en pacientes que recibieron la DDR). Lactancia:Sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se sabe si sunitinib o su metabolito activo principal se excretan en la leche humana. Como las drogas se excretan comúnmente en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas serias en los infantes lactantes, las mujeres no deben amamantar mientras estén tomando SUTENT. Fertilidad:De acuerdo con hallazgos no-clínicos, la fertilidad masculina y femenina podría verse comprometida por el tratamiento con SUTENT.

Sobredosificación.

No existe ningún antídoto específico para la sobredosificación con sunitinib y el tratamiento de las sobredosis debería consistir en las medidas de soporte generales. Si está indicado, se puede intentar la eliminación de la droga no-absorbida por emesis o lavado gástrico. Se han reportado algunos casos de sobredosis; éstos fueron asociados con o sin reacciones adversas consistentes con el perfil de seguridad de sunitinib. Peso, calidad de vida:Análisis de datos demográficos farmacocinéticos de la población indicaron que son necesarios ajustes de la dosis inicial para el peso o para la calidad de vida mediante Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Género:Información disponible indicaron que las mujeres podrían tener cerca de un 30% menos de depuración aparente (CL/F) de sunitinib que los hombres: esta diferencia, sin embargo, no necesita ajuste inicial de dosis.

Presentación.

SUTENT 12,5 mg x 28 cápsulas, SUTENT 25 mg x 28 cápsulas, SUTENT 50 mg x 28 cápsulas.